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BENEMRITA UNIVERSIDAD AUTNOMA

DE PUEBLA
|
FACULTAD DE CIENCIAS
QUMICAS

LICENCIATURA EN FARMACIA

MATERIA:
TECNOLOGA FARMACEUTICA III
CASO CLNICO:
SINDROME NEFROTICO

PRESENTADO
POR
GMEZ ORTIZ JESS ADRIN

NOMBRE DEL PROFESOR:


Dr. SAUL ALEJANDRO MERINO CONTRERAS

O TOO 2015

E NT RE GA DE TRAB AJO :
24/ NO V/ 2015

DEFINICIN
La diabetes es una enfermedad crnica que aparece cuando el pncreas no
produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente la
insulina que produce. La insulina es una hormona que regula el azcar en la
sangre (5). El efecto de la diabetes no controlada es la hiperglucemia (aumento
del azcar en la sangre), que con el tiempo daa gravemente muchos rganos
y sistemas, especialmente los nervios y los vasos sanguneos.
En 2014, el 9% de los adultos (18 aos o mayores) tena diabetes. En 2012
fallecieron 1,5 millones de personas como consecuencia directa de la diabetes.
Ms del 80% de las muertes por diabetes se registra en pases de ingresos
bajos y medios.

CLASIFICACIN

Diabetes de tipo 1

La diabetes de tipo 1 (tambin llamada insulinodependiente, juvenil o de inicio


en la infancia) se caracteriza por una produccin deficiente de insulina y
requiere la administracin diaria de esta hormona. Se desconoce an la causa
de la diabetes de tipo 1 y no se puede prevenir con el conocimiento actual.
Sus sntomas consisten, entre otros, en excrecin excesiva de orina (poliuria),
sed (polidipsia), hambre constante (polifagia), prdida de peso, trastornos
visuales y cansancio. Estos sntomas pueden aparecer de forma sbita.

Diabetes de tipo 2

La diabetes de tipo 2 (tambin llamada no insulinodependiente o de inicio en la


edad adulta) se debe a una utilizacin ineficaz de la insulina. Este tipo
representa el 90% de los casos mundiales (5) y se debe en gran medida a un
peso corporal excesivo y a la inactividad fsica.
Los sntomas pueden ser similares a los de la diabetes de tipo 1, pero a
menudo menos intensos. En consecuencia, la enfermedad puede
diagnosticarse solo cuando ya tiene varios aos de evolucin y han aparecido
complicaciones.
Hasta hace poco, este tipo de diabetes solo se observaba en adultos, pero en
la actualidad tambin se est manifestando en nios.
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Diabetes gestacional

La diabetes gestacional se caracteriza por hiperglucemia (aumento del azcar


en la sangre) que aparece durante el embarazo y alcanza valores que, pese a
ser superiores a los normales, son inferiores a los establecidos para
diagnosticar una diabetes. Las mujeres con diabetes gestacional corren mayor
riesgo de sufrir complicaciones durante el embarazo y el parto, y de padecer
diabetes de tipo 2 en el futuro.
Suele diagnosticarse mediante las pruebas prenatales, ms que porque el
paciente refiera sntomas.

Deterioro de la tolerancia a la glucosa y alteracin de la glicemia en ayunas


El deterioro de la tolerancia a la glucosa y la alteracin de la glicemia en ayunas
son estados de transicin entre la normalidad y la diabetes, y quienes los sufren
corren mayor riesgo de progresar hacia la diabetes de tipo 2, aunque esto no es
inevitable.
EPIDEMIOLOGA
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Caractersticas demogrficas generales

Los casos registrados durante el ao 2014 fueron de 25,114. Para este ao todos
los estados notificaron en la plataforma. El estado con mayor notificacin fue el
estado de Tabasco con 3,148 casos lo que representa el 12.53% del total de los
casos notificados, el estado que presento menor notificacin fue el Distrito Federal
con 51 casos notificados lo que representa el 0.20% del total de casos notificados
(Grfico 1). La figura 1 resume la notificacin de casos notificados a la plataforma
de SVEDT2 en el 2014.

La distribucin por sexo, se tiene que el 55.2 % (n=13,867) correspondes al sexo


femenino y el 44.8% (n=11,247) al sexo masculino, con una razn de masculinidad
de 0.81, lo que nos indica que notifico 0.8 hombres por cada mujer (Grfico 2). Se
puede observar este mismo patrn en el 78 % (n=25) de las entidades del pas,
excepto en los siguientes estados: Aguascalientes, Baja California Sur, Colima,
Distrito Federal, Morelos, Quertaro, y Sonora (Grfico 3), donde predomina el
sexo masculino, y por la tanto la razn de masculinidad es mayor a 1.
La mediana de edad fue de 58.6 aos con un rango intercuartilico de 20.5 aos.
La mediana de edad del sexo masculino fue de 57.7 aos con un rango
intercuartilico 19.3 aos; en lo que respecta al sexo femenino la media de edad fue
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de 59.5 aos con un rango intercuartilico de 21.5 aos (Tabla 1). El grupo etario
ms afectado de forma general fue el de 55 a 59 aos con el 13.36% (n=3,354), el
grupo menos afectado fue el de 20 a 24 aos con el 1.01 % (n=254). Los mayores
de 50 aos agrupan el 72.2% (n=18,135), del total de los casos notificados a la
plataforma de SVEDT2.

ASPECTOS ANATOMICOS Y FISIOLOGICOS


La diabetes mellitus tipo 2 est relacionada casi que necesariamente a la
condicin de obesidad y, por lo tanto, con la resistencia a la insulina (RI), pero se
requiere adicionalmente de un deterioro de la funcin de la clula betapancretica.
Para vencer la RI, la clula b inicia un proceso que termina en el aumento de la
masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina (hiperinsulinismo), que
inicialmente logra compensar la RI, y mantener los niveles de glucemia normales;
sin embargo, con el tiempo, la clula b pierde su capacidad para mantener la
hiperinsulinemia compensatoria, producindose un dficit relativo de insulina con
respecto a la RI. Aparece finalmente la hiperglucemia, inicialmente en los estados
post-prandiales y luego en ayunas, a partir de lo cual se establece el diagnstico
de DM2.
FISIOPATOLOGIA
-

Resistencia a la insulina

La RI es un fenmeno fisiopatolgico en el cual, para una concentracin dada de


insulina, no se logra una reduccin adecuada de los niveles de glucemia. Debido a
su relacin con la obesidad, por definicin todo obeso debera tener RI, salvo que
sea metablicamente sano, como puede suceder en aquellos pacientes que
realizan ejercicio con frecuencia.
El ndice HOMA-IR (Homeostatic model assesment, por sus iniciales en ingls)
nos permite calcular de una manera simplificada la RI:
HOMA-IR= [Insulina UI/mL * Glucemia mg/dL]/405

Aun cuando no existe un valor normal para el HOMA-IR, en un estudio chileno se


estableci como punto de corte 3,5, por encima del cual identificaban los pacientes
con factores de riesgo asociados a RI, bsicamente aquellos con sndrome
metablico. El adipocito parece orquestar todo el proceso; sta es una clula que
bsicamente acumula cidos grasos (AG) en forma de triglicridos (TG) pero que,
adems, a travs de mltiples seales, conocidas como adipocinas, puede
influenciar otros rganos. Su capacidad de almacenamiento se ve limitada por su
tamao; al alcanzar ocho veces el mismo, no puede seguir almacenando AG,
generando migracin de stos a rganos que en condiciones normales no lo
hacen, como son el msculo esqueltico (ME) y el hgado. El ME es el principal
rgano blanco de la insulina, ya que all se deposita por efecto de la insulina el
80% de la glucosa circulante; la llegada de los AG bloquea las seales de la
insulina, lo que lleva a RI en el tejido muscular esqueltico.
-

Dao de la clula beta

Este proceso se asocia con una predisposicin gentica, de tal manera que no
todos los individuos desarrollarn DM2, a pesar de presentar RI. El proceso del
dao de la clula b tiene relacin con la produccin de estrs oxidativo, derivado
de la oxidacin de la glucosa (glicogenlisis) y de la oxidacin de los AGL (beta
oxidacin).
-

Otros factores importantes en la fisiopatologa de la DM2

Adems del pncreas, el hgado y el ME, hay otros rganos involucrados en la


fisiopatologa de la DM2(39), a los cuales slo recientemente se les est dando la
importancia debida. Dentro de estos nuevos jugadores encontramos el intestino.
El leon y colon, por medio de las clulas L, producen el GLP-1 (Glucagn Like
Peptide 1), una de las incretinas de importancia en el origen de la DM2, de la
cual sabemos que incrementa la produccin pancretica de insulina luego de la
ingestin de comidas, por un mecanismo que involucra receptores en la clula b a
travs de la va del AMP cclico, y que es glucosadependiente; es decir, slo acta
en condiciones de hiperglucemia.
Recientemente se ha establecido que el dao de la clula b condiciona el deterioro
del efecto incretina, pero que puede ser compensado por efecto de
medicamentos que aumentan las concentraciones de GLP-1, como los inhibidores
de la enzima DPP-IV (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina) y por los anlogos de
incretina (exenatida, liraglutida).
El rin tambin juega un papel fundamental, no slo porque es un rgano
gluconeognico, sino porque regula la prdida de glucosa en estado de
hiperglucemia. A travs de un transportador llamado SGLPT2, absorbe casi la
totalidad de la glucosa filtrada; la inhibicin de esta protena augura un nuevo
mecanismo para la regulacin de la hiperglucemia, con la ventaja de que no
aumenta de peso.
FACTORES DE RIESGO
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Factores genticos

Tanto en la DM1 como en la DM2 se han encontrado indicios de que se trata de


enfermedades con un componente gentico importante. En la primera hay un claro
incremento en el riesgo en gemelos idnticos y se han identificado genes y
polimorfismos tanto predisponentes como protectores, de modo que se puede ms
o menos cuantificar el riesgo segn la frmula gentica o el genoma. En el caso
de la DM2 hay una tendencia familiar muy clara, se han identificado varios genes
vinculados con ella, pero no se puede identificar un patrn mendeliano especfico,
por lo que se dice que se trata de una herencia polignica. Las personas nacen
con predisposicin a la enfermedad (esto es en ambos tipos de diabetes) y
depende de que se expongan o no (y de la magnitud de tal exposicin) a ciertos
factores ambientales para que la enfermedad se desarrolle. Hay un vnculo muy
claro entre la DM2 y la obesidad, la que tambin muestra una tendencia
hereditaria.
-

Factores ambientales

El anecdotario incluye muchas condiciones que se asocian con la aparicin clnica


de diabetes, particularmente las situaciones emocionales (sustos y corajes). En
efecto, muchos pacientes diabticos inician sus manifestaciones despus de
exponerse a un estrs intenso y sbito como un asalto, un robo, un accidente de
automvil y otros. Probablemente la descarga hormonal que acompaa a estos

acontecimientos (adrenalina, glucocorticoides y otros) sea la causa de que una


persona predispuesta genticamente manifieste su incapacidad para manejar una
sobrecarga metablica. Hay muchos otros factores que tambin se asocian con la
aparicin de diabetes clnica, entre ellos infecciones y frmacos (glucocorticoides,
diurticos). El microambiente en el que se desarrolla el feto tambin parece influir,
a juzgar por el hecho de que los individuos que sufren desnutricin intrauterina,
identificada por bajo peso al nacer, baja talla o bajo peso de la placenta, tienen un
mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en la edad adulta. Los dos factores
ms conspicuamente relacionados con el desarrollo de la diabetes tipo 2 son la
obesidad y la edad, y sta ltima parece ser el factor individual que ms riesgo
significa, aunque en las edades muy avanzadas ya no se observa esta correlacin.
En el cuadro No. 1 se pueden ver los factores de riesgo que se han identificado
para desarrollar DM2.

SIGNOS Y SINTOMAS

Las personas pueden experimentar diferentes signos y sntomas de la diabetes,


y en ocasiones puede que no haya signos. Algunos de los signos ms comunes
son:

Miccin frecuente
Sed excesiva
Aumento del hambre
Prdida de peso
Cansancio
Falta de inters y concentracin
Una sensacin de hormigueo o entumecimiento en las manos o los pies
Visin borrosa
Infecciones frecuentes
Heridas de curacin lenta
Vmitos y dolor de estmago (a menudo confundido con la gripe)

DIAGNOSTICO
Se establece por la presencia de los signos clsicos de hiperglucemia y una
prueba sangunea anormal: una concentracin plasmtica de glucosa 7
mmol/L (o 126 mg/dL) o bien 11,1 mmol/L (o 200 mg/dL) 2 horas despus de
haber bebido una solucin con 75 g de glucosa.
Si no aparecen las manifestaciones clnicas clsicas, el diagnstico se puede
efectuar cuando hay sendas pruebas sanguneas anormales en dos das
distintos.
Aunque no siempre se puede efectuar en los pases de pocos recursos, la
prueba de la hemoglobina glucosilada (HbA1C) se practica para conocer
aproximadamente el control metablico del azcar sanguneo en los 2 o 3
meses precedentes, a fin de orientar las decisiones de tratamiento.

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TRATAMIENTO
La hiperglucemia persistente es el fenmeno central en todas las formas de
DM. El tratamiento debe estar encaminado a descender los niveles de glucemia
a valores prximos a la normalidad siempre que sea posible. Con ello
perseguimos:
1. Evitar descompensaciones agudas, cetoacidosis o sndrome hiperosmolar.
2. Aliviar los sntomas cardinales (poliuria / polidipsia / astenia / prdida
de peso con polifagia).
3. Minimizar el riesgo de desarrollo o progresin de retinopata, nefropata y/o
neuropata diabtica.
4. Evitar las hipoglucemias
5. Mejorar el perfil lipdico de los pacientes.
6. Disminuir la mortalidad.
En muchos casos, conseguir niveles de glucemia ptimos requiere un programa
de entrenamiento por parte del paciente en el control de su enfermedad, basado
en determinaciones frecuentes de glucemia capilar, consejo nutricional, prctica
regular de ejercicio, rgimen de insulina adaptado a su estilo de vida, instruccin
para prevenir y tratar las hipoglucemias y evaluacin peridica de los resultados
obtenidos. Dar a conocer al paciente los fundamentos de la diabetes y mejorar su
capacitacin para la vida social mediante la informacin y motivacin, se considera
la medida de ms impacto para disminuir las complicaciones de la enfermedad. La
unidad de educacin diabetolgica debe estar idealmente constituida por un
mdico especialista, una enfermera educadora en diabetes y una dietista, con
eventual participacin de una trabajadora social y un psiclogo. El equipo mnimo
de enseanza deber estar formado por un mdico y una enfermera educadora
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que pueden hacerse cargo, en el mbito de la asistencia primaria, de la mayora


de los casos de diabetes tipo 2. El contenido del programa de educacin
diabetolgica debe individualizarse en funcin del tipo de diabetes, la presencia de
complicaciones y el nivel sociocultural del paciente. Los temas que incluye
aparecen en la tabla II.

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TOLBUTAMIDA
Farmacologa
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Propiedades

Es un hipoglucemiante oral perteneciente a la familia de las sulfonilureas que se


emplea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II (no insulinodependiente).
Produce un aumento de la secrecin de insulina y una reduccin del umbral de
sensibilidad a la glucosa de las clulas beta y por sus efectos extrapancreticos
reduce la insulino-dependencia de los tejidos perifricos (resistencia a la insulina).
Luego de su administracin oral se absorbe en forma completa por la mucosa
digestiva, iniciando su efecto a las 1-2 horas para llegar al mximo de las 2 a las 5
horas. Posee una larga vida media (5 horas), una elevada ligadura proteica (95%)
y una amplia biodisponibilidad (85-100%). Sufre una activa biotransformacin
metablica heptica, siendo su eliminacin renal (85%) y biliar (9%).

Accin y mecanismo

Hipoglucemiante, antidiabtico oral. Derivado de la sulfonilurea. Acta a un doble


nivel. En primer lugar, estimula la secrecin de insulina por parte de las clulas
beta de los islotes de Langerhans del pncreas, mediante la unin selectiva con
un receptor situado en los canales de potasio de las membranas de tales clulas.
Esto provoca el cierre de los canales de potasio y la apertura automtica del
calcio. El incremento de la concentracin citoplasmtica de calcio es el
responsable de la liberacin de insulina. Por otro lado, este frmaco potencia los
efectos tisulares de la insulina, incrementando la penetracin de la glucosa en el
interior de las clulas.
-

Farmacocintica

Va (Oral): La absorcin es rpida (Tmax=1-3 h). La duracin de accin es de 6-12


h. El grado de unin a protenas plasmticas es del 80-95%. Es metabolizado en
el hgado, siendo mayoritariamente eliminado con la orina (85%) principalmente en
forma de metabolitos inactivos, 9% aparece en heces. Su semivida de eliminacin
es de 5 h.

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Indicaciones

Autorizadas en Espaa: [DIABETES MELLITUS TIPO 2], leve o moderadamente


severa, estable, no complicada por cetoacidosis, que no pueda controlarse
nicamente con la dieta.
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Posologa

Oral. Adultos: inicialmente, 500 mg/24 horas. Si a la semana no se obtiene un


buen control de la diabetes, esta dosis puede ser ajustada a razn de 250 mg a
intervalos semanales. La dosis mxima de mantenimiento recomendada es de 2
g/da.
Ancianos y pacientes debilitados: inicialmente, 250 mg/24 horas.
Normas para la correcta administracin: Preferentemente en dosis nica por la
maana, antes del desayuno. En caso de dosis mayores de 1 g, se aconseja
fraccionar la dosis dos veces al da, antes del desayuno y cena.
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Contraindicaciones

- [ALERGIA A SULFONILUREAS] alergia a la tolbutamida u otras sulfonilureas


(tambin puede producirse sensibilidad cruzada con otros medicamentos del
grupo sulfonamida o tiazida).
- [INSUFICIENCIA RENAL].
- [INSUFICIENCIA HEPATICA].
- [HIPOTIROIDISMO].
- Diabetes mellitus tipo 1: diabetes mellitus juvenil (insulinodependiente o tipo I).
- [CETOACIDOSIS DIABETICA] diabetes complicadas con cetosis, acidosis o
coma diabtico.
- [CIRUGIA]: intervenciones quirrgicas o presencia de [INFECCION] grave o
traumatismos graves (usar insulina).
-

Precauciones

Precauciones: Deber realizarse un especial control clnico en:


- [PORFIRIA].
- [ENFERMEDAD DE ADDISON] (insuficiencia suprarrenal).
- [INSUFICIENCIA CARDIACA].
- [FIEBRE] elevada.
- [NAUSEAS].
- [VOMITOS].
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- [HIPOPITUITARISMO] .
- [MALNUTRICION].
-

Advertencias/consejos

Deben controlarse regularmente los niveles de glucosa en orina y/o en sangre.


El tratamiento con antidiabticos orales no sustituye la correcta observacin de
otras medidas teraputicas para el control de la glucemia, como por ejemplo la
dieta.
-

Interacciones

- Alcohol etlico: hay estudios en los que se ha registrado posible prdida del
control de la glucemia, as como reacciones tipo antabus.
- Alopurinol: hay algn estudio en el que se ha registrado disminucin de la
semivida plasmtica (25%) de tolbutamida, con posible inhibicin de su efecto. No
se conoce el mecanismo.
- Anabolizantes hormonales (metenolona): hay estudios en los que se ha
registrado posible potenciacin del efecto hipoglucemiante de tolbutamida, por
posible incremento de la actividad metablica (consumo de glucosa), causada por
los
anabolizantes.
- Anticoagulantes orales (warfarina): hay un estudio en el que se ha registrado
posible potenciacin del efecto anticoagulante. No se conoce el mecanismo.
- Anticonceptivos orales: hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la
tolerancia a la glucosa, sobre todo para anticonceptivos con alto contenido
estrognico, con posible inhibicin de la accin hipoglucemiante. No se conoce el
mecanismo.
- Aprepitant: Se aconseja precaucin si se asocian ambos frmacos por posible
disminucin del efecto de tolbutamida.
- Azcares (glucosa, fructosa, sacarosa): La administracin de glucosa u otros
azcares susceptibles de ser transformados metablicamente en glucosa, a
pacientes tratados antidiabticos, puede dar lugar a una reduccin del efecto de
estos ltimos.
- Betabloqueantes (propranolol): hay estudios en los que se ha registrado posible
potenciacin de la accin de tolbutamida, con presencia de hipoglucemia.
- Carbn activado: hay algn estudio en el que se ha registrado disminucin en la
absorcin
(90%)
del
antidiabtico.
- Corticosteroides (cortisona, hidrocortisona, prednisona): hay estudios con
clorpropamida en los que se ha registrado inhibicin de la accin hipoglucemiante,
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por antagonismo con el corticosteroide, con efectos hiperglucemiantes.


- Diazxido: hay estudios con clorpropamida en los que se ha registrado posible
inhibicin de la accin del antidiabtico, por la inhibicin de la liberacin
pancretica de insulina y estimulacin de la liberacin de glucosa a partir del
glucgeno
heptico.
- Diurticos tiazdicos (triclormetiazida): hay estudios en los que se ha registrado
posible inhibicin del efecto hipoglucemiante por reduccin de la liberacin
pancretica de insulina, debido al efecto hipokalemiante.
- Fenitona: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la
toxicidad de fenitona, por competencia de ambos frmacos a nivel de
metabolismo
heptico.
- Gemfibrozilo: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin
de la accin y/o toxicidad de la tolbutamida.
- Indometacina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin de
la accin hipoglucemiante por accin de indometacina. No se conoce el
mecanismo.
- Inhibidores enzimticos (cimetidina, cloranfenicol, fluconazol, isoniazida,
ketoconazol, miconazol, sulfinpirazona): hay estudios en los que se ha registrado
aumento de los niveles plasmticos de clorpropamida, con posible potenciacin de
su accin y/o toxicidad, por inhibicin de su metabolismo heptico.
- Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona, oxifenbutazona): hay estudios en los
que se ha registrado posible potenciacin del efecto de tolbutamida, por inhibicin
de su aclaramiento renal as como desplazamiento de su unin a proteinas
plasmticas.
- Rifampicina: hay algn estudio en el que se ha registrado descenso de los
niveles plasmticos de tolbutamida, con posible inhibicin de su efecto, por
induccin
de
su
metabolismo
heptico.
- Salicilatos (cido saliclico): hay estudios en los que se ha registrado posible
potenciacin del efecto de la tolbutamida por desplazamiento de su unin a
proteinas plasmticas.
- Sulfamidas (sulfametizol, sulfametoxazol, sulfametoxazol/trimetoprim): hay
estudios en los que se ha registrado posible potenciacin de la accin y/o
toxicidad de tolbutamida, por inhibicin de su metabolismo y desplazamiento de su
unin a proteinas plasmticas.
- Tetraciclinas (oxitetraciclina): hay estudios en los que se ha registrado
potenciacin de la accin y/o toxicidad del antidiabtico, por posible efecto
hipoglucmico intrnseco de tetraciclinas por un aumento de la vida media del
antidiabtico
y/o
bloqueo
del
efecto
hiperglucmico
adrenrgico.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones
analticas:

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- Sangre: aumento (biolgico) de HDL colesterol. Reduccin (biolgica) de LDL


colesterol y triglicridos.

Embarazo

Categora C de la FDA. Aunque teratognica en animales (anomalas oculares y


seas, mayor mortalidad de la progenie), en varios estudios con humanos no se
ha encontrado una incidencia aumentada de defectos con respecto a la esperada
en la diabetes mellitus. La tolbutamida atraviesa la placenta en concentraciones
mayores que las otras sulfonilureas. Se han dado casos aislados de nios con
diversas malformaciones que no se han podido atribuir claramente a la
tolbutamida. La terapia con tolbutamida (si se utiliza) debe interrumpirse al menos
48 horas antes del parto para prevenir, en lo posible, hipoglucemia prolongada en
el recin nacido (aunque no se ha registrado an este efecto con la tolbutamida).
Estos frmacos no estn indicados para diabtica embarazada que no puede ser
controlada solo por la dieta. Se recomienda monitorizacin especial y control de
los niveles sricos maternos de glucosa para reducir la incidencia de defectos
congnitos, morbilidad y mortalidad perinatal asociada con la diabetes mal
controlada. El agente de eleccin para estos pacientes es la insulina.
-

Lactancia

Este medicamento es excretado en bajas cantidades con la leche materna. La


Academia Americana de Pediatra, aunque advierte de la posibilidad de que se
produzca ictericia en el lactante, considera el uso de tolbutamida compatible con la
lactancia.
-

Nios

Los hipoglucemiantes orales no son efectivos en diabetes tipo I. Puesto que la


diabetes tipo II es infrecuente en este grupo de pacientes, la informacin publicada
especficamente peditrica es muy escasa. Uso no recomendado.
-

Ancianos

Los pacientes geritricos presentan reduccin del metabolismo y la excrecin,


adems son ms propensos a la hipoglucemia inducida por tolbutamida, por lo que
la dosis inicial debe ser menor y ajustarse con precisin. Los pacientes geritricos
son tambin ms propensos a sufrir el sndrome de insuficiencia de hormona
antidiurtica secundario al uso de tolbutamida caracterizado por confusin mental,
nuseas, anorexia, mareo, depresin, concentracin de sodio srico disminuida y
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osmolaridad disminuida en suero y aumentada en orina. Los ancianos presentan


ms sntomas neurolgicos por hipoglucemia. En pacientes geritricos no son de
eleccin, no obstante, si se utilizan se recomienda especial precaucin.
-

Reacciones adversas

Los efectos adversos de tolbutamida son, en general, infrecuentes, aunque


moderadamente importantes. El perfil de seguridad de este frmaco es similar al
de clorpropamida, aunque de forma menos acentuada y los efectos aparecen con
menos frecuencia. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son
una prolongacin de la accin farmacolgica y afectan principalmente a los
sistemas endocrino y gastrointestinal. Las reacciones adversas ms
caractersticas
son:
- Ocasionalmente (1-9%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [HIPERACIDEZ GASTRICA],
[DOLOR ABDOMINAL], [ANOREXIA], [ESTREIMIENTO] o [DIARREA],
[TRASTORNOS DEL GUSTO], [CEFALEA], [MAREO], [PARESTESIA],
[TINNITUS].
-Raramente (-Excepcionalmente (El tratamiento debe ser suspendido
inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algn episodio de
ictericia colesttica, despus de haberlo notificado al mdico.

INFORMACIN FISICOQUMICA

Propiedades

Descripcin. Polvo cristalino blanco o casi blanco; inodoro o casi inodoro.


Punto de fusin. Aproximadamente 128C.
Temperatura eutctica. Con acetanilida R, aproximadamente 83C; con fenacetina
R, aproximadamente 98C.
Color y otras reacciones
Formula: C12H18N2O3S
Peso molecular: 270.35 g/mol

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- Punto de fusin
El punto de fusin es la temperatura a la cual la Tolbutamida pasa de estado slido
a este lquido, se funde; de esta forma podemos saber la pureza, ya que debe
existir una diferencia de 2C, adems nos permite identificar polimorfos.
PF= 128-129C
Tcnicas
Mtodo de capilar
Consiste en poner una muestra de Tolbutamida en un capilar y colocarlo cerca del
termmetro, posteriormente sumergir el termmetro con el capilar dentro el tubo
de Tyndall que contiene aceite que tolera altas temperaturas, a la altura de la aza
y calentar con un mechero como se muestra en la figura, y registrar el rango de
temperatura en que se funde el primer cristal hasta que se funde el ltimo.
Tambin se pueden determinar mediante; microscopia en platina caliente y
calorimetra diferencial de barrido.
- Punto de ebullicin
El punto de ebullicin es aquella temperatura a la cual la presin del vapor lquido
iguala a la presin de vapor del medio en que se encuentra.
PE: No reportado en bibliografas
- Micromertica
La micromertica estudia las partculas slidas; forma, tamao, distribucin.
Mediante microscopia para la determinacin de la forma y mediante la tcnica de
malleo obtener el tamao de partcula, que consiste en pasar la muestra por varios
dimetros de malla y cuantificar la masa retenida con respecto a los dimetros y
obtener un histograma que nos permita determinar la distribucin.
No se encontraron datos reportados.
- Polimorfismo
Un polimorfo es una sustancia pura capaz de presentar en estado slido ms de
un arreglo fsico; las formas polimrficas de un frmaco pueden tener diferentes
propiedades qumicas y fsicas, incluyendo punto de fusin, reactividad qumica,
solubilidad aparente, velocidad de disolucin, propiedades pticas y mecnicas,
presin de vapor, y la densidad. Estas propiedades pueden tener un efecto directo
sobre la capacidad de procesar y/o fabricar al frmaco, as como en su estabilidad,
disolucin y biodisponibilidad. Por lo tanto, el polimorfismo puede afectar a la
calidad, seguridad, y eficacia de un producto farmacutico.
Las formas polimrficas que se hace referencian en el presente documento
pueden incluir formas cristalinas y amorfas, as como solvato y formas de hidrato,
que pueden caracterizarse adicionalmente como sigue:

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Formas cristalinas tienen diferentes disposiciones y / o conformaciones de


las molculas en la red cristalina

formas amorfas consisten en arreglos desordenados de molculas que no


poseen una red cristalina distinguible

los solvatos son formas cristalinas que contienen cantidades ya sea


estequiomtricas o no estequiomtricas de un disolvente. Si el disolvente es
agua incorporada, el solvato es comnmente conocido como un hidrato.

Hay un gran nmero de mtodos que se pueden utilizar para caracterizar


polimorfos de un frmaco, la difraccin de rayos X se considera actualmente como
la evidencia definitiva de polimorfismo. Otros mtodos, incluyendo la microscopa,
el
anlisis trmico (por ejemplo, calorimetra diferencial, anlisis
termogravimtrico, y microscopa en platina caliente), y la espectroscopia (por
ejemplo, de infrarrojos (IR) y del infrarrojo cercano (NIR).
El polimorfismo cristalino en la tolbutamida se ha estudiado el uso de diversas
tcnicas analticas. TB cristaliza en cuatro formas polimrficas (Formas I-IV), que
difieren en su modo de embalaje y en la conformacin molecular, pero con sintn
enlace de hidrgeno similar (motivo cinta de urea). Todas las estructuras se
resolvieron a partir de datos de rayos X de cristal nico, excepto para la Forma IV,
que se resolvi a partir de datos de difraccin de rayos X en polvo convencional
(PXRD). Las diferencias conformacionales en la molcula TB surgen
principalmente de variaciones de torsin en la cola de alquilo que dan lugar a dos
tipos de confrmeros (U) y de la silla. Las diferencias de embalaje se deben
principalmente a la orientacin de las molculas adyacentes en las redes de
30
37
enlaces de hidrgeno.
60

50

30

37

50

60

Referencia

21

Concentracin

- Determinacin de la temperatura ptima


Temperatura a la cual se pueden evidenciar cambios de un frmaco en un periodo
corto de tiempo de 3-6 semanas.
Se agrega una cantidad de tolbutamida en contenedores a diferentes
temperaturas y uno de referencia como se muestra en las figuras de abajo, y
mediante un mtodo validado se cuantifica la tolbutamida cada 12 a 24 horas y se
determina a que temperatura es ms estable a la cual se trabajaran las pruebas
que no requieran una temperatura
establecida. La prueba se realiza por triplicado.
Temperatura
a)
b)

- Prueba de degradacin con la luz


Para realizar la prueba se someten varios contenedores con muestras de
tolbutamida a temperatura ptima a luz polarizada, luz diurna y luz UV y una
muestra estar en oscuridad el cual ser la referencia. Si tolas las muestras se
degradan igual que la muestra que est en oscuridad, entonces la luz no le afecta,
por el contrario, si se ve afectado una medida sera proteger al frmaco con
frascos mbar o empaques de aluminio.
Por lo menos que se degrade 10% y menos del 80%. La prueba se realiza por
triplicado.
No se encontraron datos reportados en bibliografa.
- Determinacin del pH ptimo
Se preparan 5 sistemas reguladores (fosfatos, citratos, malonatos, etc.)
compuestos por 2 alcalinos, 2 cidos y 1 neutro, se agrega la tolbutamida y se
meten a una estufa a temperatura ptima, posteriormente se cuantifica con un
mtodo validado y se construye una grfica con las diferentes concentraciones en
la recta que sea menos pronunciada va a ser ms estable la tolbutamida. La
prueba se realiza por triplicado.
- Humedad
Se realiza una comparacin entre una muestra de tolbutamida que contenga agua
contra una muestra que no contenga agua, si la tolbutamida es susceptible al agua
y se degrada ms del 80% entonces se hace la prueba de atmosferas con
humedad relativa.
%HR=

Humedad del medio


100
Humedad de satracin

Por lo menos se debe someter a tres atmosferas cerradas con diferentes


humedades relativas.
Humedades
estudio
Referencia
0%

30%

relativas

de

70%
90%

- Determinacin de la Ks
La Ks es constante de solubilidad molar, es decir, es la mxima concentracin de
una sustancia en agua destilada libre de CO 2 a 20C expresada en M/Lt. Para su
determinacin se calienta para retirar el CO2 que es capaz de formar cido
carbnico con el agua y acidular el medio, y se agrega un sobre exceso de
22

tolbutamida, posteriormente a los 8 das se cuantifica con un mtodo validado la


concentracin. La prueba se hace por triplicado.
- Determinacin de la pka
Para la determinacin de la pka es necesario primeramente realizar un barrido en
el espectrofotmetro y encontrar la longitud de onda mxima, posteriormente
realizar series de concentraciones crecientes para construir una curva patrn.
Despus se trabajar con 5 sistemas reguladores 2 cidos, 2 alcalinos y uno
neutro y en cada uno se agrega un sobre exceso de tolbutamida y se cierra
hermticamente el sistema para dejar en agitacin durante al menos 8 das y
pasado ese tiempo cuantificar la tolbutamida con un mtodo validado; para
determinar las concentraciones de cada sistema a partir de la curva patrn y
obtener una grfica como la que se muestra en la siguiente figura
H +

kaks
St=ks+

m
m=KaKs Ka=
ks

St

Ks

Ks a
PH=0

Determinacin
log ka= pka del pka
14

+
H

pka de la tolbutamida = 5.16

- Determinacin del coeficiente de particin


El coeficiente de particin es un nmero escalar que dice que tan afn es un
frmaco a un sistema lipoflico estando en un equilibrio en un sistema acuoso.
Para su determinacin se utiliza un Matraz de Koch que est conectado a un
rotavapor a 20C, primero se disuelve la tolbutamida en un disolvente soluble y se
inyecta a la fase donde ser miscible el disolvente, posteriormente se cuantifica
con un mtodo validado la concentracin de tolbutamida en cada fase y se aplica
[ Oleosa ]
Cp=
la siguiente ecuacin:
[ Acuosa ]
Coeficiente de tolbutamida = (octanol/agua) =0.40
-

Comportamiento trmico

Anlisis trmico
Es un conjunto de tcnicas que mide las propiedades qumicas de una muestra
sometido a un programa controlando la temperatura.

23

Tcnica
Calorimetra
diferencial de
barrido
Anlisis trmico
diferencial
Anlisis termo
gravimtrico
Microscopia en
platina caliente

Tcnicas de caracterizacin trmica


Abreviat
Equipo
Fundamento
ura
Registra la diferencia de calor entre
Calormetro
DSC
el estndar y la muestra cuando es
diferencial
sometido a un programa trmico
Registra la diferencia de temperatura
Calormetro
entre el estndar y la muestra
DTA
trmico
cuando es sometido a un programa
trmico
Registra la prdida o ganancia de
TGA o TG Termobalanza masa cuando es sometido a un
programa trmico
Microscopio
Evidencia visual a los cambio de
HSM
ptico
temperatura

Se deben realizar al menos dos tcnicas para que sean concluyentes.

- Pureza
Este producto se encontr inicialmente que ser mayor que 97 % cuando se
determina por el siguiente mtodo. Es recomendable comprobar la pureza antes
24

de su uso. Cromatografa lquida de alta presin en una columna C18 usando la


siguiente fase mvil:
- 20 minutos gradiente lineal desde 85 % A / 15 % de B a 50 % A / 50 % B
- A) 50 mM pH 7,9 TEAB
- B) acetonitrilo

- Solubilidad
Prcticamente insoluble en agua. Soluble en alcohol o cloroformo
- Estabilidad
Cuando tolbutamida, se almacena a -20 C en su disolvente original y a su
concentracin original, la velocidad de descomposicin es inicialmente 1-2% por
ao desde la fecha de la purificacin. La velocidad de descomposicin puede
acelerar. La estabilidad es no lineal y no correlacionado a istopos de vida media.
Puede ocurrir una variacin entre lote y lote.

25

Esquema de trabajo

Recopilar la
mayor
informacin

Conocer
sndrome

Modelizacin
de la molcula

Conocer
padecimiento
Establecer a la
poblacin
afectada

Conocer
paciente

Obtencin del
frmaco

Farmacologa
Farmacocintica

Modelado molecular por


bilogos y bioqumicos

Sntesis
orgnica

Nuevo
Existente

Farmacodinamia

Gestin
Mecanismo de accin

Dosier
PON
Orden maestro de
acondicionamiento
Manual de mantenimiento
Manual de control de calidad

Sistema LADME

Desarrollo
farmacutico

Preformulaci
n
Caracterizacin
Punto de fusin, punto de ebullicin
Informacin fisicoqumica
Micromertica, polmorfismo, temperatura ptima,
degradacin a la luz, humedad, ks, pka,
Coeficiente de particin, pureza.

Caducidad

Estabilidad

26

Compatibilidad con
excipientes

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21. Definition,
diagnosis
and
classification
of
diabetes
mellitus and its complications.
28

ESTABILIDAD
Concentraciones de frmaco en mg/10 ml
t dias
0
10
20
30
40
50
60
70
80

para 40
para 50
para 60
para 70
C
C
C
C
250
250
250
250
249.5
247.4
237.6
196.5
249
244.8
225.3
142.9
248.5
242.2
212.9
89.4
248
239.6
200.6
35.9
247.5
237
188.2
0
247
234.4
175.9
246.5
231.8
163.5
246
229.2
151.2

29

Orden 0
300
250
200

Concentracin (mg/10ml)

para 40 c

f(x) = - 0.26x
0.05x
250
1.24x
249.98
5.1x ++246.64
R = 1

Linear (para 40 c)
para 50 C
Linear (para 50 C)

150

para 60 C
100

Linear (para 60 C)
para 70 C

50

Linear (para 70 C)

0
0

20 40 60 80 100

Tiempo (das)

40 C
R2
Pendiente

1
-0.05

50 C
1
-0.26

60 C

70 C
0.9936102
1
4
-1.235
-5.1009

Concentraciones del frmaco en mg/10ml (ln)

t dias

para 50
para 40 c C
5.5214609 5.5214609
0
2
2
5.5194589 5.5110064
10
2
6
5.5004415
20 5.5174529
5
5.5154428 5.4897638
30
5
3
5.5134287 5.4789708
40
5
7
5.5114105 5.4680601
50
8
4
5.5093883 5.4570290
60
4
6

30

para 60
C
5.5214609
2
5.4705885
9
5.4174328
5
5.3608225
7
5.3013128
8
5.2375052
3
5.1699156
5

para 70
C
5.5214609
2
5.2806624
3
4.9621450
8
4.4931206
8
3.5807373
#NUM!

5.5073619 5.4458749 5.0968129


9
3
9
5.5053315 5.4345949 5.0186034
80
4
8
6
70

Orden 1
6

f(x) = - 0.09x + 6.34


0.01x
+ 5.54
R =
f(x)
= 0.74
- 0x
+ 5.52
0.99
R = 1

5
4

Concentraciones (mg/10ml)

para 40 c
Linear (para 40 c)
para 50 C
Linear (para 50 C)

para 60 C
Linear (para 60 C)

Linear (para 60 C)
para 70 C

Linear (para 70 C)
0
0

20 40 60 80 100

Tiempo (das)

40 C
R2
Pendiente

50 C
60 C
70 C
0.9996000
0.5452345
1
4 0.990025
6
-0.0002
-0.0011
-0.0063
-0.0948

Concentraciones de frmaco en mg/10ml (1/C)

t dias
0
10
20
30

para 40 c
0.004
0.0040080
2
0.0040160
6
0.0040241
4

para 50 C
0.004
0.0040420
4
0.0040849
7
0.0041288
2

31

para 60 C para 70 C
0.004
0.004
0.0042087 0.0050890
5
6
0.0044385
3 0.0069979
0.0046970 0.0111856
4
8

40
50
60
70
80

0.0040322 0.0041736
6
2
0.0042194
0.0040404
1
0.0040485 0.0042662
8
1
0.0043140
0.0040568
6
0.0040650
4 0.004363

0.0049850 0.0278551
4
5
0.0053135
0.0056850
5
0.0061162
1
0.0066137
6

#DIV/0!

Orden 2
0.03
0.03
para 40 c
Linear (para 40 c)

0.02

para 50 C

Concentraciones (mg/10ml)

0.02

f(x) = 0x + 0.01
R = 0.08

Linear (para 50 C)
para 60 C
Linear (para 60 C)

0.01
0.01
0

para 70 C
Linear (para 70 C)

f(x) = 0x + 0
R
f(x)==
=0.98
0x +
+0
0
f(x)
0x
R =
=1
1
R
0 20 40 60 80 100

Tiempo (das)

40 C
R2
Pendiente

50 C
60 C
70 C
0.9988003 0.9602040 0.0065772
1
6
1
1
8.00E-07
5.00E-06
3.00E-05
1.00E-04

R2
40 C 50 C

60 C

32

70 C

Orden 0
Orden 1
Orden 2

1
1
1 0.99361024
1 0.99960004
0.990025 0.54523456
1 0.99880036 0.96020401 0.00657721

El comportamiento de la cintica es de orden cero, pues en 3 casos el valor es


igual a 1 y el cuarto valor es cercano a 1.
K al ser de orden 0
K

para 40
C
para 50
C
para 60
C
para 70
C

1/T
ln K
0.0031928
0.05
5 2.99573227
0.0030940
0.26
6 1.34707365

313.2

-0.05

323.2

-0.26

333.2

-1.235

1.235

343.2

-5.1009

5.1009

0.0030012 0.21107097
0.0029137
5 1.62941699

ln K
2
f(x) = - 16595.41x + 50
R = 1

1
0

ln K -1

ln K
Linear (ln K)

-2
-3
-4

1/T

33

Cul es el tiempo de degradacin a 20C?


Ink=

Ea
+ InA
RT

Ink=(16595)

1
( 20+273.2
)+ ( 49.998 )
Ink=6.60159
K= antilog lnK = 0.0013582

C=Kt + Co

t=

t=

90100
10
=
=
k
0.001582

CCo
K

6321.1125
210.70
17.558

34

Das
Meses
Aos