14.

DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

El problema de las dislipidemias es el
aumento del riesgo cardiovascular (RCV) por
la formacin de las placas: abundancia de
LDL + ambiente pro-oxidativo.
Los objetivos del tratamiento de las
dislipidemas dependen del riesgo RCV, el
cual se calcula. Siempre hay que partir
generando un cambio en el estilo de vida.
Est comprobado que una disminucin en la
ingesta de grasas saturadas, colesterol,
disminucin de peso y aumento de actividad
fsica, pueden disminuir alrededor de un 25%
el colesterol total, sin uso de frmacos. En
todo caso, ese 25% va a variar segn la
adherencia a tratamiento y de la base
metablica, ya que hay un grupo de
alteraciones genticas que cambian el perfil
lipdico (por ejemplo las hipertrigliceridemias
familiares, entre otras).
Esto es el ATP-III (de EE.UU) que entrega las
recomendaciones de tratamiento de las
dislipidemias segn el RCV calculado. Es del
2004 y lo que est en rojo son los cambios
que se le realizaron a las recomendaciones el
2014. El ATP-III nos habla del riesgo del
paciente: elevado, moderadamente elevado,
moderado y bajo, y en base a eso se
pretende lograr controlar el colesterol LDL.
Lo ideal, en el caso del riesgo aumentado,

2015
es mantenerlo en >100. Adems tenemos el
objetivo optativo, donde el optativo
depende de las enfermedades que tenga el
paciente (HTA, diabetes, etc).
Dentro de lo importante: cundo considerar
dejar tratamiento farmacolgico. Esto va a
depender de los niveles de LDL que tenga el
paciente, asociado al RCV calculado.
Nota: Si seguimos las guas, la
recomendacin ATP-III, vamos a encontrar,
por ejemplo en el riesgo moderado y bajo,
que hay muy pocos pacientes que se les deja
tratamiento farmacolgico. En estos casos
basta slo con cambios en el estilo de vida y
una buena adherencia al tratamiento. En
general los pacientes con el colesterol alto
piensan que con una dieta simple de 3 o 6
meses estn curados. Entonces hay que
explicarles que hay que aplicar cambios en el
estilo de vida (y evaluar el uso de frmacos).
Clases farmacolgicas
-
-
-
-
-
-

Inhibidores de la sntesis de colesterol

Inhibidores de la absorcin de cidos
biliares (o secuestradores biliares)
Inhibidores de la absorcin de colesterol
Fibratos
cido nicotnico
cidos grasos omega 3

Partiremos con los que ms se usan, los que

tienen mejor perfil:
Inhibidores de la sntesis de colesterol
Las estatinas son inhibidores de la HMG-CoA
reductasa. Esta reductasa es la enzima
limitante en la formacin de colesterol.
Inhiben y disminuye la sntesis de colesterol,
con lo que se activa una protena SREBP
(sterol regulatory elements-binding proteins)

14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

que funciona como transcriptor gentico.
Esta protena activada aumenta la expresin
de receptor de LDL (este receptor capta LDL
para que sea eliminado). Las estatinas se
usan tanto en prevencin secundaria (post
IAM) como en prevencin primaria (sin RCV)
para evitar la formacin de placas.
Estas estatinas reducen el colesterol LDL en
mximo un 60%. La reduccin es con la
regla del 6, cuando el paciente inicia
tratamiento con una estatina vamos a tener
una reduccin rpida de LDL (alrededor de
un 20% de la reduccin de LDL), y luego sigue
reduciendo de 6% en 6%. Este descenso
rpido ocurre en el primer mes, y luego estos
6% descienden cada 2 o 3 meses. En todo
caso, el perfil lipdico no se hace todos los
meses, sino que se hace cada 3 o 6.
Adems aumentan el HDL hasta un 10% y
reducen triglicridos hasta un 40%. Debido a
que disminuye la produccin de VLDL, y
aumenta el clearence de las lipoprotenas a
nivel heptico.

Estudio realizado en 130 pacientes DM2,
tratados durante dos semanas con
simvastatina. Se vi que con 80mg diarios de
simvastatina:
- LDL disminuy un 36%
- TG disminuyeron un 33%
- HDL aument 16%
Esto es suficiente para tener un buen control
de los lpidos.

2015
Efectos pleiotrpicos (slo se ha visto in vitro
y en animales, se cree que en el humano
ocurre lo mismo)
- Disminuyen la inflamacin asociada a la
formacin de las placas, porque
disminuye la PCR. Cuando hay
enfermedad ateroesclertica, una de las
formas de evidenciar la inflamacin es a
travs de la medicin de PCR.
- Mejora la funcin endotelial, porque
aumenta la respuesta vasodilatadora de
xido ntrico.
- Disminuyen la trombosis, porque
disminuye la activacin de protrombina
y factor tisular.
- Estabilizan la placa, disminuyendo la
actividad de macrfagos y clulas
musculares lisas.

Tipos de estatinas:
- Alta potencia:
o Atorvastatina
o Rosuvastatina
- Potencia intermedia:
o Simvastatina
o Pravastatina
o Lovastatina
- Potencia disminuida
o Fluvastatina

*Pitavastatina: no se sabe an su potencia
porque es muy nueva.

Estas son todas las estatinas autorizadas
como
tratamiento
para
la
hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. Las
potencias
cambian
en
parmetros
farmacocinticos y vas de metabolismo. Si
bien todas se metabolizan en el hgado,
ocupan distintas vas del P450, y esto cambia
los parmetros de potencia.

2

14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

Tabla de comparacin de todas las estatinas
disponibles segn la disminucin de
triglicridos y LDL, aumento de HDL,
disponibilidad plasmtica y excrecin.

Las ms importantes para bajar el LDL son
Atorvastatina y Rosuvastatina, pero la
Atorvastatina es ms barata.

En cuanto a disminucin de triglicridos, es
ms potente la Atorvastatina, pero su
problema es que no sube tanto el HDL. Lo
cual es un objetivo de la terapia de
dislipidemias, siempre se busca subir el HDL,
y disminuir TG y LDL.

En cuanto a la farmacocintica, la
pravastatina y fluvastatina se absorben en
forma completa va oral, y son activas per se,
es decir, el paciente se est tomando el
principio activo. En cambio, la lovastatina y
simvastatina, tienen una absorcin
alrededor de 30 - 50% va oral, y tienen que
metabolizarse en metabolitos activos para
ejercer su accin. No se vern
detalladamente las vas, pero se metabolizan
por distintas vas del P450, y eso les cambia
la semivida y el porcentaje de excrecin.

2015
La mayora de estas se excretan por va biliar
y heces. El porcentaje de excrecin renal es
bastante menor que el biliar.

Efectos adversos son raros, pero hay que
tener cuidado al combinar estatinas con
algn otro frmaco, de estos mismos grupos,
porque pueden generar efectos adversos. Las
estatinas siguen siendo las ms potentes y
las que ms se utilizan.

En el hgado es comn que haya al inicio del
tratamiento (primer mes o dos meses) una
elevacin de las transaminasas. Se cree que
esto ocurre porque el hgado tiene que
adaptarse a estas disminuciones de la
sntesis de colesterol. Hay libros que
recomiendan hacer control seriado de
transaminasas y otros que no, porque dicen
que esta elevacin de las transaminasas no
est hablando de dao heptico, sino que
una adaptacin del hgado. Hay que tener
cuidado cuando junto con la elevacin de las
transaminasas, tambin se eleva la
bilirrubina, porque esto estara dando
cuenta de un dao heptico.

A nivel de tejido muscular se puede producir
miopata con riesgo de rabdomilisis, no se
sabe bien por qu ocurre y es muy raro, pero
hay que tener cuidado porque puede
generar insuficiencia renal aguda. Cuidado
tambin cuando se tiene interaccin con
Gemfibrozilo, cido nicotnico y Eritromicina,
porque aumenta el riesgo de miopatas.
Ms comn de ver cuando se usan estatinas
potentes a dosis altas, como atorvastatina y
rosuvastatina. Habitualmente no se usan
dosis tan altas.

14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

Inhibidores de la absorcin de cidos
biliares

Colestiramina (que disminuye la absorcin de
hormonas tiroideas, por lo tanto si se est
tomando colestiramina + hormonas
tiroideas, hay que aumentar la dosis de
estas).

Colestiramina, Colestipol y Colesevelam, son
resinas colimricas catinicas, que se unen a
los cidos biliares con carga negativa en el
intestino delgado, y de esta forma impiden
que se absorban (por eso se llaman
secuestradores).

A nivel de intestino delgado, forman un
complejo con los cidos biliares y sales
biliares, para que no se absorban y no
lleguen al hgado. As disminuyen el LDL en
plasma, aumentan muy levemente los
triglicridos, y aumentan la expresin de los
receptores de LDL. Otra de sus funciones es
inhibir a la enzima colesterol-7--hidroxilasa,
para que disminuya el colesterol.

Se usan muy poco, se prefiere usar en
pacientes jvenes (<25 aos) que tienen
hipercolesterolemia familiar (enfermedad
gentica), en pacientes que han tenido mala
respuesta a estatinas o pacientes que no
toleren efectos adversos de las estatinas u
otros.

Se absorben va oral, hay que utilizarlos
despus de las comidas y son insolubles en
agua. Se administran va oral pero no se
absorben a la circulacin sangunea ni se
alteran metablicamente, se quedan
solamente en el tubo digestivo.

2015
Se excretan con las heces y de aqu es donde
pueden tener los efectos adversos. En
trastornos GI vamos tener mucha distensin
abdominal, diarreas (se comportan como
osmticos) y dispepsia que es bastante
molesto. A dosis muy elevadas pueden
inhibir la reabsorcin de vitaminas
liposolubles
generando
trastornos
absortivos.
Interacciones (que no ocurren con el
Colesevelam) son que disminuyen la
absorcin intestinal de ciertos frmacos,
como la Tetraciclina, Digoxina, FNB,
Warfarina,
Aspirina,
Trabastatina,
Prava/Fluvastatina y diurticos tiazdicos. No
son frmacos que se utilicen comunmente
mezclados con la estatina. Si vamos a utilizar
algunos
de
estos
frmacos
con
secuestradores de cidos biliares, tenemos
que indicarlos 1 - 2 horas antes de los
secuestradores, o 4 - 6 horas despus. Nunca
ocuparlos juntos porque los secuestradores
disminuyen la absorcin.
Recordar que estos son frmacos de poco
uso, comparados con las estatinas y otros
grupos que se vern ms adelante.
Inhibidores de la absorcin de colesterol
Van a inhibir de manera selectiva la
reabsorcin de colesterol en el intestino
delgado, tanto colesterol proveniente de los
alimentos como el que viene de la va biliar.
Reducen el colesterol LDL porque inhiben la
produccin heptica de VLDL.
Dentro de los frmacos vamos a tener la
Ezetimiba. La cual acta inhibiendo el
receptor NPC1L1 (no importa el nombre),
que es el que capta las micelas de colesterol
en el intestino delgado, por lo que de esta
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14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

forma llega menos colesterol al hgado. Al
llegar menos colesterol, vamos a tener
menor sntesis de LDL.
Dentro de este vamos a tener 2 grupos:
Fitoesteroles que son los provenientes de
plantas. Que vienen de la dieta y tambin se
utilizan como suplementos alimenticios
Ezetimiba la cual disminuye la absorcin
intestinal de colesterol hasta en un 50%.
Inhibir esta absorcin intestinal de
colesterol, vamos a tener que una dosis
nica al da:
-
-
-

Disminuye el LDL hasta en un 20%

(estatinas disminuan hasta 60%)
Disminuye los triglicridos hasta en 8%,
que es bastante bajo.
Aumenta el HDL en 3%.

Es poco si comparamos el perfil de reduccin

con las estatinas. De esto que lo podemos
utilizar combinado o en personas que no
tengan un perfil demasiado elevado.
La ezetimiba se metaboliza en el y en el
intestino delgado. Se excreta va biliar y
renal, la mxima excrecin de estos frmacos
es va biliar y por heces.
Una vez que se metaboliza, se genera un
glucornido que es activo. Entonces tanto
ezetimibe como el glucornido tienen una
vida media plsmatica alrededor de 22
horas.
Ambos
pasan
por
la
circulacin
enteroheptica varias veces al da en 24
horas. Esto permite que estos frmacos
acten disminuyendo la absorcin de
colesterol varias veces durante el da. Por lo
que en cada comida del paciente, vamos a

2015
tener esta disminucin de la absorcin del
colesterol.
Esto ocurre gracias a que tiene una vida
plasmtica alta y recorre varias veces la
circulacin enteroheptica. Es por esto que
se puede ocupar en una sola dosis.
Si mezclamos ezetimiba con estatina, vamos
a tener un aumento adicional de disminucin
de LDL en un 15% vs estatina sola. Si
pensamos que una estatina en el mejor de
los casos puede bajar el LDL en 60%, aqu
podramos aumentarle a ese LDL en el mejor
de los casos, un 15% ms. Teniendo una baja
importante en el LDL.
Fibratos
Van a activar al receptor activado de la
proliferacin de peroxisomas PPaR.
Disminuye la sntesis de ApoC3 y aumenta la
expresin de la lipoprotein lipasa. Por lo
tanto vamos a tener, aumento en la
captacin de cidos grasos en las clulas
musculares y aumento en la oxidacin de
cidos grasos, esto provoca la disminucin
de los triglicridos. Aumentamos tambin la
captacin de cidos grasos en los
hepatocitos, entonces eso tambin nos va a
disminuir los triglicridos a travs de la
disminucin de la sntesis.
Aumenta la HDL porque aumenta la sntesis
de ApoA1 y ApoA2. Recordemos que los HDL
tienen un gran contenido de ApoA2.
Los receptores activados de la proliferacin
de peroximas (PPaR) regulan el
metabolismo de los lpidos a nivel de
transcripcin gentica, y adems aumentan
los receptores SR-B1 (receptores scavenger
que captan colesterol para ser eliminado).
Recordemos que el HDL capta los
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14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

colesteroles perifricos, los lleva al hgado, y
ah son captados por estos receptores SB-R1,
para que sean eliminados por la bilis.

2015
En cuanto al impacto en el perfil, nos vamos
a encontrar con que la mayor disminucin es
en los triglicridos, disminuyndolos hasta en
un 50%. LDL hasta un 15% y un aumento del
HDL bastante importante de un 20%.
Se utilizan cuando hay hipertrigliceridemia
con HDL bajo, porque de esta forma vamos a
lograr bajar triglicridos, aumentar HDL. No
es un frmaco sirva para tratar el aumento
del LDL, porque no es tan alta la disminucin
que se genera, pero si en triglicridos. De
eleccin
para
tratar
las
disbetalipoproteinemias. Combinado fibrato
(baja los triglicridos) con estatina (baja el
LDL) para hiperlipidemia mixta con HDL bajo.
Problema de esta combinacin es que
aumenta mucho el riesgo de miopatas por
parte de ambos (fibrato y estatina). Hay que
ir controlando a los pacientes.

Dentro de los fibratos tenemos:

Fenofibrato una vez que se administra va
oral, se metaboliza a cido fenofbrico que es
el componente activo.
Gemfibrozilo si lo comparamos
fenofibrato es menos eficaz.

con

Hay otros que se utilizan bastante menos

como el Bezafibrato y el Ciprofibrato. En
Estados Unidos estn autorizados para
utilizarse slo el fenofibrato y el
Gemfibrozilo, en Europa los 4 y en Chile
estan
Fenofibrato,
Gemfibrozilo
y
Ciprofibrato.
Dentro de los efectos pleyotrpicos
asociados, tambin tiene cierto efecto
antiinflamatorio estabilizando las placas,
parecido un poco a lo que hacen las
estatinas.

Se absorben de forma completa va oral. Se

distribuyen unidos a albmina. Se excretan
como glucoronidos conjugados, tanto va
renal como va biliar
Efectos adversos ms comunes de todos
estos frmacos son las molestias
gastrointestinales, litiasis porque aumenta
la excrecin de colesterol, y eso puede
generar bilis litognica y miopata
(principalmente por las estatinas).
Interactan con los anticoagulantes
cumarnicos, aumentan el efecto de los
anticoagulantes, por lo que hay riesgo de
hemorragias.
Nota: lanse la clase de dislipidemia de
fisiopato, para que se sepan los tipos, hay
unas con aumento de LDL, disminucin de
HDL y triglicridos normales.

14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

cido nicotnico
Es una vitamina hidrosoluble B3. Es sustrato
para la sntesis de NAD y NADP. Inhibe la
lipasa sensible a hormona. El cido nicotnico
se acopla a una protena G, que acta con
esta lipasa y de esa forma la inhibimos. Al
inhibirla, se est inhibiendo la liplisis en el
tejido adiposo, y as disminuimos la cantidad
de cidos grasos libres y por eso llegan
menos cidos grasos libres al hgado y si
llegan menos al hgado, habr menos sntesis
de triglicridos, VLD, LDL, etc.
Disminuye los triglicridos hasta un 45%, LDL
hasta un 20% y aumenta el HDL (porque
aumenta la vida media de ApoA1) hasta un
30%. Esto es bastante ms alto que lo que
hemos visto con los otros.
Se utiliza en hiperlipidemias familiares,
hiperlipidemias graves combinada con
alguno de los otros frmacos como estatina.
Y es el frmaco de eleccin para aumentar la
HDL.
Efectos adversos importantes, molestos y
muy comunes son prurito y eritema (se
caracteriza por rubefaccin piel, sobre todo
en la cara, porque el cido nicotnico libera
prostaglandinas D2 y E2).
Una de las formas de minimizar este efecto
adverso, hay 2 opciones: Hacer un pre
tratamiento con cido acetil saliclico o con
algn otro antiinflamatorio no esteroidal. O
usar cido nicotnico en formulacin de
liberacin prolongada, que tiene mucha
menos incidencia de eritema y prurito.
Adems produce molestias GI, hiperuricemia
porque disminuye la excrecin renal de cido
rico, disminuye la sensibilidad a la insulina
(podra generar intolerancia a la glucosa y

2015
hasta diabetes), aumenta el riesgo de
miopata si se usa con estatina y podra tener
hepatotoxicidad.
No se usa en enfermedad heptica y
enfermedad renal. Con mucha precaucin en
pacientes con gota y diabetes o intolerancia
a la glucosa.
cido Omega-3
Son los aceites de pescados. Estn el EPA y el
DHA. Se usan como suplementos
alimenticios, se pueden comprar en la
farmacia, hay aceites con Omega-3, cpsulas
con Omega-3.
Disminuyen los triglicrdos hasta un 50%,
disminuye la biosntesis de triglicridos (por
regulacin del factor de transcripcin
nuclear) y aumentan la oxidacin de cidos
grasos libres en el hgado. Actan a nivel de
los receptores activadores de peroxisona
Se pueden usar solos en pacientes que
tienen hipertrigliceridemias leves a
moderadas como suplemento alimentario,
estas cpsulas que son de venta libre. Como
complemento
del
tratamiento
de
hipertrigliceridemias graves con fibratos,
cuando tenemos TG > 500 mg/dL.
Hay un frmaco que tiene una dosis super
alta de Omega-3, que se usa en dosis altas 1
vez al da en pacientes que tienen
hipertrigliceridemia severa.
Efectos adversos son bastante raros,
anafilaxia, molestias GI y Alteraciones del
gusto.
Qudense con la idea de que el Omega-3 se
usan como complementos para el
tratamiento
sobre
todo
para

14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II

hipertrigliceridemias, porque el mayor
impacto que tienen en el perfil es
disminuyendo los TGs.

2015

Al final hay una comparacin de los efectos,

tanto en LDL, cmo en HDL, como en TGs.
Como resumen lo que ms se usa, cuando
hablamos de disminucin de LDL
estatinas, son las que logran la mayor
reduccin de LDL en el perfil, luego los
secuestradores de cidos biliares que no se
usan mucho porque tienen casi cero impacto
a nivel de TGs. Para disminuir TGs eleccin
usamos fibratos. Podemos usar combinados,
habitualmente es una estatina con alguno de
los otrs, dependiendo del perfil del paciente.
Si tenemos una dislipidemia mixta
preferimos una estatina con algo que nos
baje harto los TGs, en este caso un fibrato. Si
queremos aumentar el HDL, usamos cido
nicotnico combinado con algo.
Ojo con los efectos adversos, ya que casi
todo se combina con estatina, hay riesgo de
miositis.
Nota: estatina, fibratos, cido nicotnico, por
si solos tienen riesgo de miopata, pero al
combinarlos el riesgo aumenta.