Está en la página 1de 23

UNIVERSIDAD NACIONAL

AUTNOMA DE MXICO
FACULTAD DE QUMICA

ANLISIS DE CRITERIOS Y REQUISITOS INTERNACIONALES


PARA DETERMINAR LA BIOCOMPARABILIDAD DE
PRODUCTOS QUE CONTIENEN ERITROPOYETINA
TRABAJO ESCRITO VA CURSOS DE EDUCACIN CONTINUA QUE PARA
OBTENER EL TTULO DE:

QUMICO FARMACUTICO BILOGO


PRESENTA:

Jos Miguel Padilla Valdez


1

2. INTRODUCCIN

2.1 FISIOLOGA DE LA EPO

Hemocitoblasto

Anemia

Isquemia

Proeritoblasto

Otras causas
Eritroblasto

( - )Aporte O2
( + )EPO

Normoblasto

Reticulocito

Clulas Renales productoras


de EPO
2

2.2 ESTRUCTURA BIOQUMICA DE LA EPO.

2. INTRODUCCIN

I) Es una GLICOPROTEINA que tiene una


masa molecular 30.4 KDa.
a) El PEPTIDO
Contiene 165 aa residuales:

- 4 Cadenas anti paralelas Hlices .


- 2 Cadenas Hojas .
- 2 Intra cadenas Puentes Disulfuro
( Cys7 Cys161/ Cys29 Cys 33).
b) El 40% de la molcula
esta conformada por CHO.
4 GLICOSILACIONES:
- 3 N- Glicosilaciones ( Asp24, Asp38, Asp83).
- 1 O-Glicosilacin ( Ser126).
Tomado de: http://glycam.org/old/images/glycosylated_EPO_new_r70.png

2.3 Desarrollo de la Eritropoyetina Recombinante


Humana (rHuEPO)

1977

2. INTRODUCCIN

Myake , E. Goldwasser.
Purificacin de la EPO
a partir de orina Humana.

1983

Fu-Kuen - Lin
Identifica y asla el GEN de la
EPO.

1984

Sylvia Lee y col.


Informa de la expresin de la rHuEPO:
1) Escherichia coli.
2) Clulas de Mamifero CHO

1989

EMA
Aprueba la EPO recombinante
Epoetin alfa.

1990

EMA
Aprueba la EPO
recombinante
Epoetin beta.
4

2. INTRODUCCIN

2.4 La Eritropoyetina Recombinante Humana Biosimilar y los ESAs


DENOMINACIN COMN
INTERNACIONAL

NOMBRE COMERCIAL

AO

TIEMPO DE VIDA
MEDIA t ( Horas )

COMPAA FARMACUTICA

LNEA CELULAR

Primera Generacin

Epoetin-alfa.

Epoetin-beta.

Epoetin-omega.

Epoetin-delta.
(Citomagalovirus como promotor
del gen EPO)

1989

1990

1990

2002
2007

Epogen.
Procrit.
Eprex.

IV: 4 - 13.
IV: 4 - 13.
IV: 4 - 6.

Amgen.
Ortho Biotech.
Janssen-Ortho.

Recormon.
NeoRecormon

IV: 4 - 12.
SC: 13 - 28.

Boehringer Mannheim.
Roche.

EpoMax.
Elanex.
Epomega.
Repotina.

Dynepo.

CHO
(Chinese Hamster
Ovary cells)

CHO-DN2-33

Elanex Pharmaceuticals.
SC: 23 - 33

IV: 7 - 20.
SC: 18 - 20.

Baxter

BHK
(Baby Hamster
Kidney cells)

Shire Pharmaceuticals

Human
Fibrosarcoma
cell Line HT- 1080

Amgen

(Chinese Hamster
Ovary cells)

Segunda Generacin

CHO
Darbepoetin Alfa.
( +5 aa )

2001

Aranesp

IV: aprox. 25
SC: 27 - 89

Tercera Generacin

Continuous Erythropoietin
Receptor Activator (CERA)
(EPO + MPEG)

2007

Mircera.

IV: 134 65
SC: 139 69

Roche

CHO
(Chinese Hamster
Ovary cells)

Modificado de: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/

2. INTRODUCCIN

2.4 La Eritropoyetina Recombinante


Humana Biocomparable / Biosimilar

En el ao 2004 expir la patente de Epoetina alfa en la Unin Europea.

EPO Biosimilar

AO

Sustancia Activa

Compaa
Farmacutica

Medicamento Biolgico
de Referencia
(EMA)

Binocrit.

2007

Epoetin alfa

Sandoz (Novartis)

Eprex / Erypo.

EPO alfa Hexal.

2007

Epoetin alfa

Hexal (Novartis)

Eprex / Erypo.

Abseamed.

2007

Epoetin alfa

Medice Arzneimittel
Ptter GmbH & Co.

Eprex / Erypo.

Silapo

2007

Epoetin zeta

Stada

Eprex / Erypo.

Retacrit

2007

Epoetin zeta

Hospira

Eprex / Erypo.

Tomado de:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/

2. INTRODUCCIN

2.4 La Eritropoyetina Recombinante


Humana Biocomparable / Biosimilar
Qu es un medicamento biosimilar?
Un medicamento BIOSIMILAR es un MEDICAMENTO BIOLGICO que contiene una VERSIN DE
LA SUSTANCIA ACTIVA de un medicamento biolgico ya autorizado (Med. Biolgico de Ref.).

El medicamento BIOSIMILAR debe de demostrar que es ALTAMENTE SIMILAR al


Medicamento Biolgico de Referencia en trminos de:

Calidad.
Actividad Biolgica.
Seguridad.
Eficacia.

BIOSIMILITUD.
A travs del ejercicio de la
COMPARABILIDAD.

BIOCOMPARABILIDAD.

Tomado de: Guideline on similar biological medicinal products . CHMP/437/04.


Amgen. (2014). Biologics and Biosimilars an Overview.

3. OBJETIVOS

El objetivo del presente trabajo fue realizar la bsqueda y revisin de los


CRITERIOS y REQUISITOS NACIONALES e INTERNACIONALES
necesarios para evaluar la BIOSIMILITUD de productos conteniendo
eritropoyetina.

2. INTRODUCCIN

2.4 La Eritropoyetina Recombinante


Humana Biocomparable / Biosimilar

Cmo se evala la Biosimilitud ?

ESTUDIOS
DE SEGURIDAD
1)Evaluacin de
Inmunogenicidad.
2) Plan de FVG.

ESTUDIOS CLINICOS.

Calidad.
Actividad Biolgica.
Seguridad.
Eficacia.

1) Estudios PK.
2) Estudios PD.
3) Estudios de EFICACIA.
ESTUDIOS PRE-CLINICOS.
1) Estudios IN VITRO.
2) Estudios IN VIVO.
3) Estudios TOXICOLOGA.

Si el ejercicio de la comparabilidad
NO SE CUMPLE en alguna etapa,
el medicamento NO
podr ser declarado
BIOSIMILAR.

COMPARABILIDAD

A travs de la aplicacin del


Enfoque Biosimilar

CALIDAD
1) Eleccin del Med. Biol. De Ref.
2) Amplia Caracterizacin Estructural.
3) Amplia Caracterizacin Fsico Qumica.
4) Otros.

Tomado de: European Medicines Agency. (2013). Consensus Information Paper.


What you need to know about Biosimilar Medicinal Products?

4. METODOLOGA

I.

Se llev a cabo una bsqueda de las guas publicadas por la FDA, Health Canada,
OMS y COFEPRIS, as como las establecidas por la EMA sobre los criterios necesarios
para determinar la biosimilitud de productos contienen eritropoyetina.

II. En caso de que NO existieran guas especficas para eritropoyetina, se revisaron las
guas generales para la evaluacin de lo productos biosimilares.
III. La revisin consisti en la bsqueda de los criterios Fisicoqumicos, Estudios Preclnicos
y Estudios Clnicos requeridos para determinar la biosimilitud.
IV. Posteriormente, se llev a cabo la comparacin de los criterios en las diferentes guas.

10

5. RESULTADOS

5.1 Evaluacin de la Caracterizacin FQ.


Cul es el objetivo?
1) Determinar la similitud entre el
med. BIOSIMILAR y el Med Ref en
cuanto a sus propiedades:

Bioqumicas.
Fisicoqumicas.
Biolgicas.

Cmo se evala
la Caracterizacin FQ ?

2) Determinar la PUREZA /
IMPUREZAS relacionadas:

Proceso de Produccin.
Sistema de Expresin.

3) Determinar las Modificaciones


Post-Traduccionales:

Patrn de Glicosilacin.
Metilacin.
Formacin de Puentes S-S
Otras.

CALIDAD
1) Amplia Caracterizacin Estructural.
2) Amplia Caracterizacin Fsico Qumica.
3) Actividad Biolgica.
4) Propiedades Inmunoqumicas.
5) Purezas / Impurezas.
11

5. RESULTADOS

5.1 Evaluacin de la Caracterizacin FQ.


ICH Q6B SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR
BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS

Se considera como la REFERENCIA GENERAL en donde se encuentran las TCNICAS ANALTICAS


necesarias para la caracterizacin FQ .
ICH
Q6B
CARACTERIZACIN
ESTRUCTURAL.

Secuencia de aa.
Composicin de aa.
Secuencia amino, carboxi- terminal.
Mapeo de pptidos.
Identificacin de grupos SH y
puentes S-S.
Patrn de Glicosilacin.

CARACTERIZACIN
PROPIEDADES FQ.

Tamao Molcular.
Patrn de Isoformas.
Coeficiente de Extincin.
Patrn Electrofortico.
Patrn de Cromatografa Lquida.
Perfil Espectroscpico.

Tomado de:http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmln

12

5.1 Tabla Comparativa Evaluacin de la caracterizacin FQ.


Comunidad Europea
(EMA)

Estados Unidos de
Amrica (FDA)

2.1 Caracterizacin
Estructural.
- Secuencia aa.
- Secuencia amino, carboxi,
terminal.
- Mapeo de Pptidos.
- Determinacin : SH, puentes
disulfuro.
- Determinacin de
estructuras: 2, 3.
- Caracterizacin de CHOs.
Anlisis N-Glicanos.
Anlisis O- Glicanos.
cido Silico

1.1 Sistema de expresin.


1.2 Proceso De Manufactura.
1.3 Caracterizacin
fisicoqumica de Acuerdo con:

2.2 Caracterizacin FQ.


- Peso molcular.
- Edo. De Agregacin.
- Punto de Fusin.
- Patrn de Isoformas.
- Patrn Electrofortico.
- Punto Isoelctrico.
2.3 Determinacin de
Purezas e impurezas.
2.4 Determinacin de
Cantidad.
2.5 Ensayos de Actividad
Biolgica..
- Ensayos Unin a Receptor.
- Ensayos Actividad Biolgica
( Lnea Celular
Eritroleucmica Humana)

Gua ICH Q6B


(Ambos medicamentos en varios
lotes representativos)
1.3.1Caracterizacin
Estructural.
-La Estructuras primaria.
-Las estructuras de orden
superior, incluidas, y la
estructura cuaternaria, terciaria y
secundaria (incluyendo la
agregacin).
-Modificaciones
postraduccionales.
Glicosilacin.
Fosforilacin.
Desamidacin.
Oxidacin de protenas.
-Modificaciones qumicas
intencionales. (Sitios de
PEGilacin.)
1.3.2 Propiedades Fsicas.
(Semejantes a la EMA)
1.3.3 Actividad Biolgica.
- Ensayos Unin a Receptor.
-Ensayos Actividad Biolgica

Lnea Celular
1.4 Determinacin de Purezas
e impurezas.

Expert Committee on
Biological Standardization
(OMS)
1. Caracterizacin FQ.
-Estructuras primaria.
-Las estructuras de orden
superior.
-Modificaciones
postraduccionales (Incluyendo
pero no limitando Glicoformas)
-Actividad Biolgica.
-Pureza / Impurezas.
-Propiedades Inmunoqumicas

Canad
(Health Canada).
La caracterizacin se llevar a
cabo mediante los requisitos
establecidos en la gua:
ICH Q6B
1. La determinacin de las
propiedades fisicoqumicas.
(indicacin de carcter general)

3. Propiedades
Inmunoqumicas.
(Indicacin de carcter general)
4. Determinacin de pureza e
impurezas, contaminantes.
(indicacin de carcter general)

2. Actividad Biolgica.
-Realizar un ensayo biolgico
relevante que evale la
potencia.
-El ensayo debe ser validado.
-Cuantificacin de impurezas
relacionadas al proceso.
-los resultados deben ser
proporcionados en Unidades
de Actividad.

Lnea Celular

Los criterios de aceptacin


deben ser establecidos y
justificados.
2. La Actividad Biolgica.
(indicacin de carcter general)
- Ensayos Unin a Receptor.
- Ensayos Actividad Biolgica

Mxico
(COFEPRIS).
1. CARACTERIZACIN
Se emplearn mtodos
analticos VALIDADOS que
permitan conocer la estructura
tridimensional e integridad
qumica, a saber:
- Identidad
- Estabilidad.
-Tamao.
- Modificaciones
postraduccionales
(Glicosilacin).
- Contenido de c. Silico.
- Patrn de Isoformas.
- Variantes de carga
(oxidaciones, de amidaciones,
isomerizaciones, entre otras).
- Masa absoluta.
- Punto Isoelctrico.
-Actividad biolgica.
2. CALIDAD.
-Pureza del 95%.
-Cuantificacin de impurezas
relacionadas al producto.
-Cuantificacin de impurezas
relacionadas al proceso.

Lnea Celular
3. ESTABILIDAD.
-Estabilidad en tiempo real.
-Estabilidad acelerada.
-Pruebas de estrs.

13

5. RESULTADOS

5.2 Evaluacin de los estudios PRE-CLNICOS


Cul es el objetivo?

Mediante estudios
COMPARATIVOS

IN VITRO.
IN VIVO.

Cmo se evalan
Los Estudios PRE-CLNICOS ?

Determinar la ACTIVIDAD BIOLGICA de


ambos medicamentos para definir los efectos:

Farmacolgicos.
Toxicolgicos.
Inmunogenicidad.

ESTUDIOS PRE-CLINICOS.
1) Evaluacin de las propiedades PK/PD.
2) Estudios de Toxicologa.
3) Evaluacin de la Inmunogenicidad.
4) Ensayos Enzimticos.
5) Ensayos de Unin a Receptor.

14

5.2 Evaluacin de los estudios PRE-CLNICOS

5. RESULTADOS

ICH S6 (R1): PRECLINICAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED


PHARMACEUTICALS

Describe los ENSAYOS para la evaluacin de la SEGURIDAD PRE-CLNICA de los medicamentos


Biotecnolgicos que tienen como sustancia activa PROTENAS.

CARACTERIZACIN ESTRUCTURAL.

ICH
S6(R1)

Diseo del Estudio.


Evaluacin de la Actividad PD.
Seleccin de una especie animal relevante.
Seleccin de Dosis.
Evaluacin de la Inmunogenicidad.
Ensayos Toxicolgicos

Evaluacin PK.
Evaluacin Toxicocintica.

Toxicologa Reproductiva.
Potencial Carcinognico.

Tomado de:http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmln

15

5.2 Tabla Comparativa Evaluacin de los Estudios PRE-CLNICOS


Comunidad Europea
(EMA)

Estados Unidos de
Amrica (FDA)

Expert Committee on
Biological Standardization
(OMS)

Canad
(Health Canada).

3.1 Estudios IN VITRO.


- Ensayos de unin a
Receptor.
- Ensayos de Proliferacin.
2.5 Ensayos de Actividad
Biolgica.
- Ensayos Unin a Receptor.
- Ensayos Actividad Biolgica
( Lnea Celular
Eritroleucmica Humana)

Se deben realizar de acuerdo a


lo establecido en la gua
(ICH S6 R1)
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Lneas Celulares
derivadas de mamferos )
Deben de ser diseados para
evaluar:
-Afinidad por el receptor.
-Ocupacin por el receptor.
-Actividad Biolgica.
-Proliferacin Celular.
-Sensibilidad.

Se deben realizar de acuerdo a


lo establecido en la gua
(ICH S6 R1)
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Lneas Celulares
derivadas de mamferos )

Se deben realizar de acuerdo a


lo establecido en la gua
(ICH S6 R1)
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Lneas Celulares
derivadas de mamferos )
-La Afinidad por el receptor.
-La ocupacin por el receptor.
-Actividad biolgica.
-Proliferacin Celular.
-Sensibilidad en otras especies.

3.2 Estudios IN VIVO.


Se deben realizar Ensayos
Especialmente Diseados:
- Ratones Policitmicos.
- Ratones Normocitmicos.
( Marcador: %Reticulocitos)
3.3 Estudios Toxicolgicos.
3.3.1 Estudio de
DOSIS REPETIDAS.
-Evaluar Toxicocintica.
-Evaluar Inmunogenicidad.
Medicin de Acs .
Relacionados a la Admin.
Anlisis Histopatolgico
de rganos.
3.3.2 Ensayos de
TOLERANCIA.

2. Estudios IN VIVO.
Especie relevante que exprese
el receptor Especfico.
-El uso de animales
transgnicos que expresen el
receptor especfico puede ser
considerado.
-Ensayos inmunoqumicos.
-Pruebas funcionales.
3.Estudios de Toxicidad
Dosis Repetidas.
-Evaluar la Toxicocintica.
-Evaluar la inmunogenicidad.
3.1 Inmunogenicidad.
- Medicin de Acs .
Relacionados a la Admin.
-Ttulo y caracterizacin Acs

-Ensayos de Unin a Receptor.


-Ensayos de proliferacin.
Deben de estar disponibles
delos estudios se CALIDAD.

2. Estudios IN VIVO.
Especie conocida que ha
demostrado una actividad
farmacodinmica.
- Actividad Biolgica, forma
parte del est. Toxicidad.
3. Estudios de Toxicidad.

3.1 Est. de Toxicidad de dosis


repetidas.
-Caracterizacin parmetros
TXC.
-Reactividad Cruzada con
protenas homlogas.
-Capacidad neutralizante del
producto.
- Ensayos de Tolerancia.
- Inmunogenicidad.
Medicin de Acs .
Relacionados a la Admin.
Ttulo y caracterizacin
Acs.

2. Estudios IN VIVO.
Especie relevante que exprese
el receptor Especfico.
-El uso de animales
transgnicos que expresen el
receptor especfico puede ser
considerado.
3 Estudios de Toxicidad
-Farmacocinticos de dosis
mltiples.
-Toxicocinticos.
-Estudios de distribucin
Tisular.
3.1 Estudio de Toxicidad de
Dosis Repetidas.
-Deben Incluir la Toxicocintica.
-Evaluar la inmunogenicidad.
3.1 .1Inmunogenicidad.
- Medicin de Acs .
Relacionados a la Admin.
-Ttulo y caracterizacin Acs.

Mxico
(COFEPRIS).

1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Lneas Celulares
derivadas de mamferos )
-Afinidad por el receptor.
-Ocupacin por el receptor.
-Proliferacin Celular.
-Actividad Biolgica.
2.Estudios IN VIVO.
Especie Relevante.
-Actividad Biolgica.
El Comit de Molculas Nuevas
previa consulta al Subcomit de
Evaluacin de Productos
Biotecnolgicos evaluar los
protocolos preclnicos (caso por
caso).
Los mtodos y tcnicas
analticas empleadas deben
validarse.
3.Estudios de Toxicidad de
Dosis repetidas.
-Toxicocintica.
-Inmunogenicidad.

5. RESULTADOS

5.3 Evaluacin de los ESTUDIOS CLNICOS.

Cul es el objetivo?
1) Determinar si existe una EFICACIA SIMILAR del Medicamento de PRUEBA en relacin con el
medicamento de REFERENCIA.
2) Evaluar si las diferencias encontradas en la CARACTERIZACIN FQ
tienen algn impacto sobre la EFICACIA.

Cmo se evalan
Los Estudios CLNICOS ?

ESTUDIOS CLINICOS.
1) Estudios PK.
2) Estudios PD.
3) Estudios de EFICACIA.
4) Estudios de SEGURIDAD
(Inmunogenicidad).

17

5.3 Tabla Comparativa Evaluacin de los ESTUDIOS CLNICOS


Comunidad Europea (EMA)

Estados Unidos de Amrica


(FDA)

4.1 Estudios PK.


- Estudio Cruzado.
- Poblacin de Estudio:
Voluntarios Sanos
- Vas de Adm : IV y SC.
- Dosis Establecida:
Parte sensible de la Curva
Dosis-Respuesta.
-Parmetros a Evaluar:
AUC, Cmax , t
Los mrgenes deben ser
definidos Previamente.

1.

4.2 Estudios PD.


-Deben formar parte de los
estudios PK.
-Dosis Establecida:
Parte lineal Ascendente de la
Curva Dosis-Respuesta
-Marcador PD:
(%Reticulocitos)

2. Estudios PD.
-Deben formar parte de los
estudios PK.
-Marcador PD:
Aquel que refleje el Mecanismo
de Accin del Frmaco.
-Evaluacin de la
Inmunogenicidad.
-Comparacin estadstica de los
datos PK y PD.

4.3 Estudios Eficacia Clnica


-Ensayo Clnico Aleatorizado
de Grupos Paralelos.
(2 Opciones)
-Evaluar Ambas Vas: IV y SC.
-Realizar Estudios
Confirmatorios Doble ciego.
-Poblacin de Estudio:
Pacientes
con Anemia Asoc. ERC
4.3.1 Ambas Rutas.
4.3.2 Una ruta + Extrapolacin
4.4 Est .inmunogenicidad.

Estudios PK.

-Estudio Cruzado o Paralelo.


-Med. Ref. designado por la FDA.
-Dosis Establecida:
Aquella que permita evaluar las
diferencias PK y PD.
-Poblacin de Estudio:
Voluntarios Sanos (PK y PD)
-Vas de Adm : Med. Ref.
-Parmetros a Evaluar:
AUC, Cmax.

3. Estudios de Eficacia.
-Poblacin de Estudio:
Pacientes.

Canad
(Health Canada).

Expert Committee on Biological


Standardization (OMS)

1.

Estudios PK.

- Estudio Cruzado.
--Dosis Establecida:
Teraputica, Med. Ref.
-Poblacin de Estudio:
Homognea.
Vas de Adm :
Solicitadas en el Med Ref.
2. Estudios PD.
-Poblacin de Estudio
Adecuada.
-Marcador PD:
Aquel clnicamente relevante
ligado a la Eficacia.
2.1 Estudios confirmatorios
PK/PD.

1.

Estudios PK.

-Estudio comparativo
(cruzado vs paralelo)
-Poblacin de Estudio:
Voluntarios Sanos
-Va de Adm: Med Ref.

Mxico
(COFEPRIS).
1. Estudios PK. (General)
El diseo experimental,
depender de la naturaleza del
biotecnolgico.
-Dosis: Una Sola, Mltiple.
-Parmetros PK:
Se basarn en el med. Ref.

-Linealidad de los parmetros PK


-Dosis Establecida:
Teraputica, Med. Ref.
-Parmetros a Evaluar:
t
2. Estudios PD.
-Deben formar parte de los
estudios PK.
-Marcador PD:
Aquel clnicamente relevante.

2. Estudios PD (General).
-Marcador PD:
Seleccionarlo en base a la
eficacia teraputica.

3. Estudios de Eficacia Clnica.

3. Estudios de Eficacia.

-Deben evaluar la naturaleza,


severidad y la frecuencia de los
efectos adversos .

Se debe de realizar un estudio


administrando el medicamento
biocomparable y el med. Biol. Ref.

3. Estudios de Eficacia.
-Ensayo Clnico Aleatorizado.
-Los principios de los estudios
de Eficacia se basaran:
ICH E9 Statistical principles
for clinical trials.
ICH E10 Choice of control
group and related issues in
clinical trials

4. Est.de Inmunogenicidad.

4. Estudios de
inmunogenicidad

3.1 Estudios de
inmunogenicidad

3.1 Estudios de
inmunogenicidad

5. RESULTADOS

5.4 Estudios de SEGURIDAD:

Cul es el objetivo?
1) Identificar, Caracterizar, Prevenir y Minimizar el RIESGO POTENCIAL
asociado al uso de un medicamento an despus de su APROBACIN.
2) Evaluar la probable respuesta Inmunolgica NO DESEADA asociada al uso
del Medicamento biolgico ( Biosimilar y Referencia) .

Cmo se evalan
Los Estudios de SEGURIDAD ?

ESTUDIOS
DE SEGURIDAD

1)Evaluacin de
Inmunogenicidad.

2) Plan de FVG.

19

5.4 Tabla Comparativa Evaluacin de los Estudios de SEGURIDAD.


Comunidad Europea
(EMA)

Estados Unidos de
Amrica (FDA)

5.1 Plan de Farmacovigilancia

1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe de realizar de acuerdo
a la Gua
(ICH E2E)

- Debe estar diseado en base:


Legislacin EU.
Guas de Farmacovigilancia.
- Se enfocar en evaluar las
reacciones Adversas:

Expert Committee on
Biological Standardization
(OMS)

Canad
(Health Canada).

1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe de realizar de acuerdo
a la Gua
(ICH E2E)

1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe de realizar de acuerdo
a la Gua
(ICH E2E)

El plan de farmacovigilancia
debe describir:
Las actividades posteriores a
la comercializacin.
Los mtodos basados en la
especificacin de seguridad.

-Desarrollar un plan de gestin


de riesgo el cual describa:
Plan de FVG.
La Informacin de
Seguridad del Med.

Aplasia Pura de la Serie Roja


Asociada a Acs Neut.

1. CONSIDERACIONES DE
MONITOREO POSTCOMERCIALIZACIN.

5.2 Inmunogenicidad

El Control de la seguridad
posterior a la comercializacin
debe primero tener en cuenta:

2. REQUISITOS
POSTERIORES A LA
COMERCIALIZACIN.

Las preocupaciones de
seguridad y eficacia particulares
asociadas con el uso del
producto de referencia y su
clase.

2.1 Son Necesarios los


Reportes de RAMs
posteriores a la
comercializacin.

Realizar una
BASE DE DATOS DE
INMUNOGENICIDAD
previa a la Autorizacin
( 12 MESES)
- Ensayo Sensible y validado
para detectar:
Acs Resp. Inmune
Temprana.
Acs Resp. Inmune Tarda.
Caracterizar y determinar
Potencial Neut. De los Acs
-Muestras a Analizar deben ser
Estudio de Eficacia Clnica.
Contener muestras de
Pacientes con Anemia
Asoc. ERC, Adm. SC.

2. Est. de Inmunogenicidad.
-Ensayo Comparativo en
paralelo.
-Poblacin : Pacientes.
-Debe de Evaluar:
Ttulo de anticuerpos.
La distribucin del isotipo.
Curso temporal del
desarrollo. La persistencia.
La desaparicin.
El impacto en la PK.
La asociacin con secuelas
clnicas.

2. Est. de inmunogenicidad
-Se debe justificar la estrategia
de pruebas de anticuerpos
incluyendo:
La seleccin de las pruebas.
Evaluacin y caracterizacin
de los ensayos.
La identificacin de los tiempos
de muestreo.
Los volmenes de muestra y
el procesamiento de la muestra.
La seleccin de mtodos
estadsticos para el anlisis.

2.2 Informes Peridicos de


Seguridad (PSUR).
3. Est. de inmunogenicidad
-Estudio diseado
adecuadamente.
-Mtodos Validados.
-Caracterizar:
Medicin de Acs .
Relacionados a la Adm.
Ttulo y caracterizacin
Acs.
Impacto en la seguridad y
eficacia.

Mxico
(COFEPRIS).
1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe realizar en base:
Ley General de Salud.
Reglamento de Insumos
para la Salud.
NOM-220-SSA1-2012.
El PFV se llevar a cabo
empleando:
-Mtodo de notificacin
espontnea.
-Mtodo de farmacovigilancia
intensiva.
-Mtodo de notificacin en
investigacin clnica.
El PFV se realizar a travs de
la sig. Informacin:

-Estudios clnicos.
-Reporte peridico de seguridad.
-Informe de seguridad en
Mxico.
-Reportes de seguridad de
estudios clnicos.
-Generacin de seales.
-Bases de datos
epidemiolgicas.
-Planes de manejo de riesgos.

6. CONCLUSIONES.

I.

La EPO es un medicamento Biotecnolgico ampliamente utilizado para el tratamiento de


la anemia asociada al dao renal.

II. La EPO es una molcula cuya estructura es compleja, por lo que se requiere un mayor
nmero de pruebas para garantizar su eficacia y su seguridad.
III. La revisin bibliogrfica mostr que para demostrara la biocomparabilidad de los
productos que contienen EPO , las agencias regulatorias requieren que se realicen las
siguientes pruebas:

a) Caracterizacin Estructural y Fisicoqumica.


b) Estudios Pre-Clnicos:
Estudios de Toxicologa, evaluacin de la unin a receptor, estudios de PK.

21

6. CONCLUSIONES.

c) Estudios Clnicos:
Estudios de PK en voluntarios sanos, Estudios de PD, Estudios de Eficacia en
pacientes y Estudios de inmunogenicidad.
d) Estudios de Seguridad:
Evaluacin de la Inmunogenicidad, Plan de Farmacovigilancia.

IV.

Se requiere contar con equipos especializados y personal ALTAMENTE CALIFICADO


para llevar a cabo los diferentes tipos de pruebas .

22

23