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INTRODUCCIN
La esclerosis mltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante
ms frecuente en adultos jvenes y, aunque su etiologa se desconoce, estudios epidemiolgicos apuntan a una infeccin vrica
como su posible causa [1]. As, la inoculacin de cepas susceptibles de ratones con el virus de la encefalomielitis murina de
Theiler (TMEV, del ingls Theilers murine encephalomyelitis
virus) conduce al desarrollo de una enfermedad crnica desmielinizante, caracterizada por lesiones multifocales en la sustancia
blanca, con infiltrados inflamatorios, similar a la patologa observad en EM [2]. El TMEV es un picornavirus entrico patgeno en
ratones y lo constituye una cadena positiva simple de ARN, cuyo
receptor todava se desconoce [3]. Este virus infecta diferentes
tipos celulares en el sistema nervioso central (SNC), incluyendo
neuronas, astrocitos, microglia y oligodendrocitos, aunque son
los macrfagos/microglia la principal reserva del virus, y quienes
determinan su persistencia en el SNC durante toda la vida del
animal [4]. Los ratones clnicamente afectados presentan paraparesia espstica, producida por la desmielinizacin que se localiza
principalmente en la mdula espinal [5] (Fig. 1). La susceptibilidad de padecer la enfermedad est determinada por un sistema
multignico, que incluye genes clase I del CMH y el gen que
codifica la porcin constante de la cadena b del RCT [6]. Segn
estudios del laboratorio de Brahic y Bureau [7], la persistencia
vrica en el ratn susceptible viene determinada por una regin en
el cromosoma 10, cerca del locus del interfern- (IFN-). Adems, estudios de nuestro grupo tambin sugieren la implicacin
de la interleucina-1 (IL-1) en fases tempranas postinfeccin, como
posible factor regulador del grado de resistencia/susceptibilidad
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Poliencefalomielitis aguda
Infeccin
con TMEV
Infeccin
sustancia gris
Viremia
Infeccin
sustancia blanca
Infeccin
macrfagos
APC
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rganos linfoides
y/o
SNC
Macrfagos infectados
Respuestas virus-especficas
Clulas T
Clulas B
Apoptosis
oligodendrocitos
Desmielinizacin
ESCLEROSIS MLTIPLE
lan resultados contradictorios, ya que muestran que la inhibicin de iNOS previene y atena los dficit neurolgicos observados tanto en EAE [24] como en TMEV-IDD [25]. Es posible
que, dependiendo del estado de la enfermedad, el NO pueda
comportarse de manera beneficiosa o daina. Algunos autores
sostienen que la apoptosis de linfocitos T y de macrfagos debida a la accin del NO en lesiones de EAE tiene resultados
beneficiosos, y en ese caso la inhibicin de iNOS conduce a un
agravamiento de los sntomas neurolgicos [26,27].
LA INFECCIN DE CLULAS GLIALES ES CRTICA
PARA LA PERSISTENCIA DEL VIRUS EN EL SNC
Puesto que uno de los mecanismos principales de dao en este
modelo implica la existencia de un reservorio del virus en el
SNC, para que se produzca una respuesta de tipo HTR, resulta de
gran inters determinar el grado de infeccin de los diferentes
tipos de clulas gliales. Mientras que no se pone en duda que los
macrfagos/microglia constituyen el tipo celular mayoritario
infectado por el virus [28], la posible infeccin de astrocitos y
oligodendrogla y la incidencia que pueda tener en el establecimiento y desarrollo de desmielinizacin/remielinizacin es un
tema importante. Aun cuando el virus infecta oligodendrocitos
de manera persistente [29], en cultivos primarios enriquecidos
de astrocitos y de oligodendrocitos de ratones susceptibles a
padecer la enfermedad se ha demostrado que ambos tipos celulares son infectados por TMEV, pero curiosamente son los astrocitos y los progenitores, y no los oligodendrocitos maduros, los
que presentan los ttulos vricos ms altos, con una tasa de replicacin vrica muy prominente [30]. Esta diferencia de infectabilidad sugerira la dificultad de establecer un proceso de remielinizacin con xito en este modelo. Estudios de nuestro grupo
han mostrado cmo la infeccin de astrocitos de ratones susceptibles por TMEV conduce a la expresin de molculas inflamatorias del tipo TNF-, xido ntrico sintasa-2 y ciclooxigenasa-2
[31,32]. Actualmente, estamos caracterizando la cascada de sealizacin intracelular que ocurre tras la infeccin con TMEV en
cultivos primarios de astrogla; a este respecto, podemos afirmar
que incluye una rpida activacin de la cascada de protenas
cinasas activadas por mitgenos (MAPK), con la posterior translocacin al ncleo del factor de transcripcin NFkB [33].
OLIGODENDROCITO COMO CLULA DIANA FINAL
La importancia del oligodendrocito como clula productora de
la mielina adquiere especial inters en enfermedades desmielinizantes del tipo de EM. Tanto desde el punto de vista de la
preservacin de la viabilidad de las clulas ya diferenciadas
maduras, como desde la perspectiva de restablecer un proceso
de remielinizacin gracias a la proliferacin y diferenciacin
de clulas progenitoras, el estudio de la fisiologa del oligodendrocito puede aportar claridad en el planteamiento de nuevas
estrategias teraputicas para impedir el dao a la mielina. En el
modelo de infeccin con TMEV, conviene hacer dos consideraciones: por un lado, la propia infeccin vrica del oligodendrocito conducira a la lisis del mismo, que aunque se produzca, no parece ser el mecanismo principal de dao celular de
manera crnica progresiva, como es el caso en nuestro modelo;
por otro lado, consideramos que la muerte del oligodendrocito
es secundaria a la accin de citocinas inflamatorias primarias
y otros mediadores proinflamatorios, consecuencia de la inmu-
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ESCLEROSIS MLTIPLE
camente producir mielina. En el modelo de Theiler, la desmielinizacin en mdula espinal va seguida de una prdida axonal
de fibras de calibre mediano y ancho, y la intensidad del dao
axonal se correlaciona con el grado de atrofia medular y de
deficiencias neurolgicas.
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