Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
SNDROME DE RESISTENCIA A LA
INSULINA. ESTUDIO Y MANEJO
INSULIN RESISTANCE SYNDROME: DIAGNOSIS AND MANAGEMENT
Dr. Fernando Carrasco N. (1), Nut. Jos Eduardo Galgani F. (2), Dra. Marcela Reyes J. (3)
1. Magster en Nutricin Clnica. Departamento de Nutricin, Clnica Las Condes.
2. Nutricionista, Doctor en Nutricin y Alimentos, Departamento de Nutricin, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile.
3. Magster en Ciencias de la Nutricin, Doctor en Nutricin y Alimentos, Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos.
Email: fcarrasco@clc.cl
RESUMEN
El sndrome de resistencia a la insulina, actualmente ms
conocido como sndrome metablico (SM), es una condicin
clnica de alta prevalencia en Chile. Por el mayor riesgo de
enfermedades cardiovasculares y diabetes asociado a esta
condicin, en la prctica clnica es relevante su deteccin
precoz y manejo. La resistencia a la insulina (RI) es una
condicin metablica central en la etiopatogenia del SM y su
diagnstico puede efectuarse con mediciones de insulinemia
y glicemia en ayuno o con la prueba de tolerancia oral a la
glucosa con curva de insulinemia. Existe acuerdo que los
mejores resultados del manejo del SM y de la RI se logran
con cambios en estilo de vida, incluyendo modificaciones en
la dieta y en el patrn de actividad fsica junto con reduccin
en el peso y grasa corporal. Algunas terapias farmacolgicas
orientadas a mejorar la sensibilidad a la insulina han sido
recomendadas en consensos internacionales, especialmente
en pacientes con elevado riesgo de enfermedad cardiovascular
o de diabetes tipo 2, cuando fracasan las terapias no
farmacolgicas.
INTRODUCCIN
Los patrones dietarios y de actividad fsica han cambiado drsticamente en las ltimas dcadas, lo cual ha contribuido al rpido aumento
de la prevalencia de obesidad y de sus mltiples complicaciones asociadas (1). Entre las ms prevalentes se encuentran la resistencia insulnica (RI), dislipidemia e hipertensin arterial, las cuales conforman el as
llamado sndrome metablico (SM). En Chile existe una alta prevalencia
SUMMARY
Insulin resistance syndrome, now known as metabolic
syndrome (MS) is a highly prevalent clinical condition
827
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
IDF 2005
(Circ. cintura y 2 otros criterios)
AHA/NHLBI 2005
(3 criterios)
IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAS/ISAO 2009
(3 criterios)
Glucosa (mg/dL)
100
100
Colesterol-HDL (mg/dL)
150*
150
150
Triglicridos (mg/dL)
828
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Otros mtodos
El test de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente
modificado (FSIVGTT), basado en el modelo mnimo de Bergman et al
(28), es una prueba usada con fines de investigacin para evaluar tanto la secrecin de insulina como la sensibilidad a sta. Es una prueba
laboriosa que considera la extraccin de muestras de sangre venosa en
30 ocasiones durante un periodo de 3 horas, adems de la infusin endovenosa de glucosa y de insulina en dosis estandarizadas. Los datos se
analizan mediante un programa computacional para calcular respuesta
insulnica de primera fase, sensibilidad a la insulina, eficacia de la glucosa, e ndice de disposicin de glucosa (19).
Tambin se ha utilizado la excrecin urinaria de pptido C (molcula
co-secretada con insulina) relativa a la ingesta alimentaria, como un
indicador ms fisiolgico de la RI (29).
La determinacin de la RI, cualquiera sea la forma de hacerlo (mtodos de referencia o estimaciones), se realiza fundamentalmente con fines de investigacin. La determinacin de la RI con fines diagnsticos
es de dudosa confiabilidad dada la alta variabilidad existente entre los
mtodos de determinacin de la insulina (30), lo cual impide definir
829
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
ceramida
La insulina (tringulo) se une a su receptor de membrana, gatillando la fosforilacin del mismo receptor y protenas post-receptor (ej. sustrato del receptor de insulina 1
[IRS1], Akt, etc.). Esto determina la migracin del transportador de glucosa 4 (GLUT4) a la membrana, lo que facilita la captacin de glucosa. En un proceso inflamatorio,
los mediadores inflamatorios se unen a su receptor de membrana activando (lnea negra continua) a protenas quinasas (ej. IKK y JNK). Estas protenas inhiben a IRS1
(lneas punteadas) reduciendo la sealizacin insulnica. Asimismo, las especies reactivas del oxgeno (EROs) y el estrs del retculo endoplsmico (ER) estimulan a IKK
y JNK. Lpidos especficos tambin interfieren en la sealizacin insulnica al activar la protena kinasa C (por diglicridos), la cual inhibe a IRS1, o reducir la actividad
de Akt (por ceramidas).
830
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Existen dos aspectos que requieren ser discutidos para una mejor comprensin de la relacin entre los lpidos y la RI. Por una parte, identificar
cmo los lpidos se acumulan en tejidos ectpicos. Por otra parte, cmo
y cules son las especies lipdicas que inducen RI. Sobre el primer punto,
es claro que debe existir un desequilibrio entre la captacin y oxidacin
de cidos grasos que permita su acumulacin en clulas de tejidos especficos. En general, la evidencia sugiere que la captacin parece no estar
elevada en sujetos con RI (38). Por otra parte, individuos con RI tienden
a caracterizarse por una menor densidad mitocondrial y sntesis de ATP
en msculo esqueltico (39). Basado en esta evidencia, algunos autores
han propuesto la existencia de una disfuncin mitocondrial en msculo
esqueltico de individuos con RI, lo cual determinara una menor capacidad oxidativa de cidos grasos y, en consecuencia, su acumulacin
intracelular (38, 40).
Sin embargo, esta hiptesis ha sido ampliamente cuestionada, dado que
una menor densidad mitocondrial no necesariamente determinar una
menor oxidacin de lpidos. En efecto, estudios en animales y humanos
as lo indican (39). Por otra parte, la sntesis de ATP est fundamentalmente regulada por su demanda, por lo que una menor sntesis de
ATP puede tambin ser interpretado como un estado de menor demanda energtica muscular (39, 41). En definitiva, los determinantes de la
acumulacin ectpica de lpidos, particularmente, a nivel del msculo
esqueltico corresponden a un rea de intenso estudio.
El segundo aspecto est referido a cmo los lpidos interfieren en la
seal insulnica. Esto conduce a la pregunta de cul u cuales especies
lipdicas ejercen dicho efecto. Dado que los triglicridos acumulados en
msculo esqueltico poseen una actividad biolgica neutra, es decir, no
interfieren en la actividad de protenas, otras especies lipdicas debieran
dar cuenta del efecto deletreo sobre la seal insulnica. En este sentido,
los diglicridos o ceramidas han mostrado estar aumentados en msculo esqueltico de sujetos con RI (42, 43).
Respecto a cmo los lpidos ejercen su accin inhibitoria sobre la seal
insulnica, la evidencia disponible es ms concluyente. Se ha demostrado que los diglicridos son capaces de influenciar la actividad de protenas especficas, entre ellas, la protena quinasa C (41). Esta protena
posee actividad sern-quinasa, es decir, fosforila a protenas blanco en
sus residuos de serina. Uno de los sustratos para la accin de protena
quinasa C es IRS1, lo cual determina una atenuacin de la actividad de
la seal insulnica, de manera anloga a lo que ocurre en una condicin
proinflamatoria (Figura 1).
La RI mediada por lpidos tambin posee un nexo con la inflamacin.
En efecto, los cidos grasos libres circulantes constituyen un estmulo
pro-inflamatorio, dada su capacidad de unirse a receptores de membrana como TLRs (Toll-like receptors) (44). Estos receptores median la
respuesta inmune innata. La activacin de TLRs activa al NFB, con la
consiguiente liberacin de citoquinas pro-inflamatorias. Estos receptores no son exclusivos de clulas inmunes, tambin se expresan en
adipocitos, representando un nexo entre el exceso de nutrientes, en
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
De esta forma, un TA que se expande sin alterar sus caractersticas biolgicas, podra condicionar una obesidad inocua desde el punto de vista
metablico y cardiovascular. Es as que una alternativa para prevenir las
complicaciones asociadas a la obesidad sera favorecer la expansin de
la masa adiposa (56). Existen diversos modelos en ratones que demuestran esta hiptesis (57, 58). En tanto, en humanos este mecanismo protector podra estar operando en respuesta al tratamiento con agentes
farmacolgicos como las tiazolidinedionas (agonistas de PPAR2). En
efecto, estos pacientes usualmente manifiestan un aumento de la masa
adiposa concomitante con una reduccin de la RI.
La composicin de cidos grasos dietarios es otro componente que reviste inters nutricional. En animales, los cidos grasos saturados, como
aquellos derivados de oleaginosas, con alto contenido de cido linoleico
(ej. maravilla, girasol, etc.) han mostrado inducir RI. Por el contrario,
cidos grasos poliinsaturados de la serie n-3, particularmente aquellos
encontrados en aceite de pescado, reducen la RI (64).
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Recomendacin Diaria
45 60
Azcares (%)
< 10
Protena (%)
15 25
25 30
<8
10 20
5
30 40
15 20
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. World Health Organ
Tech Rep Ser. 2003;916:i-viii, 1-149, backcover.
2. Encuesta Nacional de Salud (ENS) Chile 2009 2010. Ministerio de Salud.
3. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human
disease. Diabetes 1988;37:1595-607.
4. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes
mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:53953.
5. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of
incident cardiovascular events and death: a systematic review and metaanalysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007;49:403-14.
6. Mottillo S, Filion KB, Genest J, et al. The metabolic syndrome and
cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol
2010;56:1113-32.
7. Ford ES, Li C, Sattar N. Metabolic syndrome and incident diabetes: current
state of the evidence. Diabetes Care 2008;31:1898-904.
8. Qiao Q, Gao W, Zhang L, Nyamdorj R, Tuomilehto J. Metabolic syndrome
and cardiovascular disease. Ann Clin Biochem 2007;44:232-63.
9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome--a new worldwide
definition. Lancet 2005;366:1059-62.
10. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO
consultation. World Health Organ Tech Rep Ser 2000;894:i-xii, 1-253.
11. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of
the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung,
and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005;112:2735-52.
12. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic
syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation
Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood
Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International
Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity.
Circulation 2009;120:1640-5.
13. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for
a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association
and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care
2005;28:2289-304.
14. Orci L. The insulin factory: a tour of the plant surroundings and a visit
to the assembly line. The Minkowski lecture 1973 revisited. Diabetologia
1985;28:528-46.
15. Itoh N, Okamoto H. Translational control of proinsulin synthesis by glucose.
Nature 1980;283:100-2.
16. McGarry JD. What if Minkowski had been ageusic? An alternative angle on
diabetes. Science 1992;258:766-70.
17. Galgani JE, Ravussin E. Postprandial whole-body glycolysis is similar in
insulin-resistant and insulin-sensitive non-diabetic humans. Diabetologia
2012;55:737-42.
18. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for
quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214-23.
19. Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon MJ. Current approaches for assessing
insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and
appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294:E15-26.
20. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner
RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function
from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia
1985;28:412-9.
21. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in
metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 1998;47:1643-9.
22. Acosta AM, Escalona M, Maiz A, Pollak F, Leighton F. Determination of the
insulin resistance index by the Homeostasis Model Assessment in a population
of Metropolitan Region in Chile. Rev Med Chile 2002;130:1227-31.
23. McAuley KA, Williams SM, Mann JI, et al. Diagnosing insulin resistance in
the general population. Diabetes Care 2001;24:460-4.
24. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? Am J
Epidemiol 1993;137:959-65.
25. Ascaso JF, Merchante A, Lorente RI, Real JT, Martinez-Valls J, Carmena R.
A study of insulin resistance using the minimal model in nondiabetic familial
combined hyperlipidemic patients. Metabolism 1998;47:508-13.
26. Eschwege E, Richard JL, Thibult N, et al. Coronary heart disease mortality
in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels. The Paris
Prospective Study, ten years later. Horm Metab Res Suppl 1985;15:41-6.
27. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral
glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp.
Diabetes Care 1999;22:146270.
28. Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR, Cobelli C. Quantitative estimation
of insulin sensitivity. Am J Physiol Endocrinol Metab Gastrointest Physiol
1979;236:E667E677.
29. Galgani JE, de Jonge L, Rood JC, Smith SR, Young AA, Ravussin E. Urinary
C-peptide excretion: a novel alternate measure of insulin sensitivity in
physiological conditions. Obesity 2010;18:1852-7.
30. Manley SE, Stratton IM, Clark PM, Luzio SD. Comparison of 11 human
insulin assays: implications for clinical investigation and research. Clin Chem
2007;53:922-32.
31. Staten MA, Stern MP, Miller WG, Steffes MW, Campbell SE. Insulin
Standardization Workgroup. Insulin assay standardization: leading to
measures of insulin sensitivity and secretion for practical clinical care. Diabetes
Care. 2010;33:205-6.
32. Ghanim H, Aljada A, Hofmeyer D, Syed T, Mohanty P, Dandona P. Circulating
mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state. Circulation
2004;110:1564-71.
33. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature
2006;444:860-7.
34. Schenk S, Saberi M, Olefsky JM. Insulin sensitivity: modulation by nutrients
and inflammation. J Clin Invest 2008;118:2992-3002.
35. McGarry JD. Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism
in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:7-18.
36. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistance:
unravelling the mechanism. Lancet 2010;375:2267-77.
37. Bachmann OP, Dahl DB, Brechtel K, et al. Effects of intravenous and dietary
lipid challenge on intramyocellular lipid content and the relation with insulin
sensitivity in humans. Diabetes 2001;50:2579-84.
38. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired
mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2
835
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
836
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
837