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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

Ed Cont Lab Cln 2005;9:13-18

ANTICUERPOS CONTRA LOS PPTIDOS CCLICOS


MARCADORES ESPECFICOS DE ARTRITIS REUMATOIDE

CITRULINADOS:

Marcos Lpez Hoyos


Servicio de Inmunologa, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander
INTRODUCCIN
La artritis reumatoide es una enfermedad
autoinmunitaria crnica y destructiva que afecta
fundamentalmente las articulaciones, destruyndolas
y causando invalidez y un grave deterioro de la
calidad de vida. Junto a las enfermedades
tiroideas, se trata de la enfermedad autoinmunitaria ms frecuente, que afecta al 0,5 1 % de
la poblacin. El pronstico vara desde la
afectacin limitada a las articulaciones hasta las
manifestaciones extra-articulares con un aumento
de la morbilidad y la mortalidad. Precisamente
para evitar la destruccin articular y una mayor
morbilidad, es necesario iniciar el tratamiento
cuanto antes, ms an cuando se dispone de un
arsenal teraputico cada da ms eficaz y
sofisticado. Por ello, el diagnstico precoz es el
gran reto para los reumatlogos, debido a que los
signos radiolgicos, los datos de laboratorio, las
imgenes histolgicas de los rganos afectados y
las alteraciones inmunolgicas no son exclusivas
de esta enfermedad.
Clsicamente se han empleado los criterios
establecidos por el Colegio Americano de
Reumatologa (ACR) en 1987 para la clasificacin
de la artritis reumatoide. No obstante, estos
criterios estn dirigidos ms hacia la clasificacin
del estado del enfermo que hacia un diagnstico
temprano de la enfermedad. Adems, la
clasificacin del ACR carece de valor pronstico.

La nica prueba de laboratorio, empleada hasta la


fecha en la prctica clnica, que orienta hacia el
diagnstico de artritis reumatoide es el factor
reumatoide. Sin embargo, no se trata de una
prueba definitiva para el diagnstico dada su baja
especificidad. En la actualidad, el factor
reumatoide es el nico autoanticuerpo de uso
obligado para el diagnstico de artritis reumatoide
en un laboratorio dedicado al diagnstico de
enfermedades autoinmunes. Como enfermedad
autoinmune que es, la bsqueda de autoanticuerpos especficos en el suero de pacientes
con artritis reumatoide ha sido una constante.
Desde los aos 60 se han descrito diversos
autoanticuerpos relacionados con la artritis
reumatoide, unos ms especficos que otros
(Tabla 1). Los problemas de especificidad de esos
autoanticuerpos y las dificultades tcnicas para
detectarlos han hecho que su estudio no se haya
implantado en los laboratorios clnicos. Por todo
ello, se hace imprescindible contar con una
prueba de laboratorio, o la combinacin de varias,
que sirva para diagnosticar de forma precoz la
artritis reumatoide en todo paciente con una
artritis de comienzo reciente. Adems, la
caracterstica ideal de esa prueba sera que
orientase hacia el pronstico que la artritis
reumatoide pueda tener en un paciente
determinado. Afortunadamente, se han descrito
los anticuerpos contra los pptidos cclicos
citrulinados (CCP) como marcadores tiles y
precoces de la artritis reumatoide.

Anticuerpos inespecficos

Anticuerpos especficos

Factor reumatoide

Anticuerpos contra GPI

Anticuerpos antinucleares

Anticuerpos contra Sa

Anticuerpos contra la cardiolipina

Anticuerpos contra la queratina

Anticuerpos contra el citoplasma de los


neutrfilos
Anticuerpos contra el colgeno II

Anticuerpos contra el factor perinuclear

Anticuerpos contra RA33

Anticuerpos contra la filagrina


Anticuerpos contra los pptidos citrulinados

Tabla 1. Autoanticuerpos estudiados como marcadores serolgicos de la artritis reumatoide. (segn Ruiz- Alegria y cols.).

ANTICUERPOS CONTRA LA CITRULINA

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M. Lpez. Anticuerpos contra los pptidos cclicos citrulinados: Marcadores especficos de artritis reumatoide

Excepto los anticuerpos contra la D-glucosa-6fosfato aldosa-cetona-isomerasa (E.C. 5.3.1.9), el


resto de anticuerpos especficos de la artritis
reumatoide, indicados en la Tabla 1, tienen como
caracterstica comn que reaccionan frente a
antgenos con un contenido elevado de residuos
de citrulina. La citrulina es un aminocido inusual
resultante de la modificacin enzimtica
(deiminacin) del residuo de la arginina. La
enzima responsable es la protein-L-arginina
imiinohidrolasa (E.C.3.5.3.15), que transforma un
residuo bsico NH2 de la arginina en un residuo O
neutro de la citrulina. Esta modificacin parece
ser fundamental para crear la especificidad
antignica que es reconocida por los anticuerpos
contra la queratina, contra el factor perinuclear y
contra la filagrina, que reaccionan frente a
filagrina madura pero no frente a pro-filagrina.
El residuo de citrulina en el antgeno es tan
importante que prcticamente cualquier pptido o
protena citrulinada ser reconocido por los
autoanticuerpos presentes en el suero de un
paciente con artritis reumatoide. La tcnica
original con 9 pptidos lineales derivados de
secuencias de filagrina era poco sensible: 30 45 %
de los sueros de pacientes con artritis reumatoide
reaccionaban con la mayora de los pptidos,
mientras que alrededor del 75 % de los sueros
reaccionaban slo con uno. En conjunto, esta
tcnica mostraba una sensibilidad del 48 % con
una especificidad del 98 %.
La razn por la que no se ha establecido la
deteccin de anticuerpos contra la filagrina como
mtodo sistemtico de diagnstico en la artritis
reumatoide es la especificidad descrita para los
mtodos de enzimoinmunoanlisis del tipo ELISA
o de inmunotransferencia (immunoblot) que
emplean filagrina como sustrato antignico y que
es similar a la de los anticuerpos contra la citrulina
con los pptidos lineales. Sin embargo, la
sensibilidad es baja y muy variable (31 47 %) y
la concordancia entre ensayos es moderada. En
definitiva, es muy difcil conseguir cantidades
suficientes de filagrina purificada recombinante,
ms an, con una cantidad reproducible de
residuos de citrulina. Todo ello dificulta la
estandarizacin del mtodo.

ANTICUERPOS CONTRA
CCLICOS CITRULINADOS

LOS

PPTIDOS

Dada la limitada sensibilidad de los primeros


ELISA que empleaban los pptidos lineales
citrulinados, el grupo del profesor Van Venrooj
desarroll un pptido cclico citrulinado de primera
generacin (CCP-1), derivado de la secuencia de
SENSIBILIDAD

filagrina, que presentaba los residuos de citrulina


de forma ptima para ser reconocidos por los
anticuerpos contra CCP. Al emplear este CCP-1,
la tcnica de ELISA increment considerablemente
su sensibilidad hasta el 68 %, e incluso ms, pero
manteniendo su especificidad cercana al 100 %.
Sin embargo, la sensibilidad del ELISA con CCP1 no es superior a la descrita con algunos ELISA
de anticuerpos contra la filagrina ni tampoco a la
del factor reumatoide.
Ms recientemente, se han seleccionado nuevos
pptidos con residuos de citrulina a partir de
libreras de pptidos que reaccionan con suero de
pacientes con artritis reumatoide (CCP-2 o
pptidos de segunda generacin). Estos nuevos
pptidos no tienen homologa con la filagrina ni
ninguna otra protena conocida. El ELISA que
emplea como antgeno CCP-2 ha llegado a
mostrar una sensibilidad del 70 80 % con una
especificidad del 98,5 %. Los ELISA existentes en
el mercado emplean todos ellos los CCP-2 y los
trabajos ms recientes, y que han validado la
deteccin de anticuerpos contra CCP como
mtodo diagnstico en la artritis reumatoide, se
basan en ellos.

CARACTERSTICAS DIAGNSTICAS
El marcador serolgico ideal debera cumplir las
siguientes caractersticas: elevada sensibilidad y
especificidad diagnsticas, deteccin en fases
muy precoces de la enfermedad y capacidad de
predecir el pronstico de la enfermedad. En el
caso de los anticuerpos contra los CCP cumplen
estas tres caractersticas diagnsticas para la
artritis reumatoide.
Especificidad y sensibilidad diagnsticas
Desde el primer momento qued clara la
especificidad de la determinacin para diferenciar
la artritis reumatoide de otras muchas formas de
artritis. As, el ELISA que empleaba CCP-1
mostraba especificidades del 95 % al 98,5 %.
Este nivel de especificidad se mantiene con los
actuales ELISA con CCP-2 frente al factor
reumatoide (Tabla 2). Algunas series han
mostrado especificidades algo inferiores (90 %), si
bien este efecto es achacable a la positividad
observada en aproximadamente el 30 % de
pacientes con artritis crnica juvenil. Los
pacientes con artritis crnica juvenil que
presentan anticuerpos contra los CCP son una
forma poco habitual de artritis crnica juvenil: de
comienzo poliarticular, factor reumatoide positivo
y con artritis erosiva.
CCP-2 (%)

FR (%)

M. Lpez. Anticuerpos contra pptidos cclicos citrulinados: Marcadores especficos de artritis reumatoide

77

74

18

Artritis reumatoide juvenil

29

ND

Conectivopatas

38

Enfermedades inflamatorias

Artropatas

Infecciones virales

25

Infecciones bacterianas

12

Infecciones por parsitos

22

ESPECIFICIDAD

CCP-2 (%)

FR (%)

Artritis reumatoide

97

78

Artritis reumatoide
Artrosis

15

Tabla 2. Sensibilidad y especificidad diagnsticas de los anticuerpos contra CCP-2 y del factor reumatoide (FR).
ND: no determinado (segn Vossenaar y cols.).

La importancia de la especificidad de los


anticuerpos contra los CCP radica en la
diferenciacin de la artritis reumatoide con
diversas enfermedades que pueden presentar
unas manifestaciones clnicas semejantes en sus
inicios. Por ejemplo, sirve para distinguir una
artritis reumatoide de las formas de lupus
eritematoso sistmico poco frecuentes positivas
para factor reumatoide y con artritis erosiva. La
artropata es una de las complicaciones extrahepticas habituales (hasta el 20 %) en la
infeccin por el virus de la hepatitis C, donde el
factor reumatoide no sirve para distinguirla de una
artritis reumatoide (hasta el 75 %, especialmente
si concurre una crioglobulinemia, son positivas
para factor reumatoide). En cambio, los
anticuerpos contra los CCP son negativos en
todos los casos de hepatitis C sin crioglobulinemia
y slo en el 2 % de los que cursan con
crioglobulinemia mixta. Se ha descrito una
frecuencia elevada de pacientes con reumatismo
palindrmico y con presencia de anticuerpos
contra los CCP-1. El reumatismo palindrmico
consiste en ataques agudos de artritis que afecta
a una sola articulacin y que no produce cambios
clnicos ni radiolgicos. Se ha sugerido que los
anticuerpos contra los CCP serviran para
identificar aquellos casos de reumatismo
palindrmico que acabarn desarrollando una
artritis reumatoide. Una ltima entidad en la que
los anticuerpos contra los CCP ayudan al
diagnstico diferencial es la artritis reumatoide de
comienzo en el anciano o de inicio polimilgico.
Esta forma de artritis reumatoide es muy difcil de
diferenciar de la polimialgia reumtica pues
ambas son patologas que se inician en edades
avanzadas (> 50 aos) y presentan unas
manifestaciones articulares similares. Los datos

publicados muestran como los anticuerpos contra


los CCP estn ausentes en el 100 % de los
pacientes con polimialgia reumtica.
Un aspecto fundamental a considerar respecto a
la especificidad diagnstica es el valor
discriminante del enzimoinmunoanlisis del tipo
ELISA. Los tres sistemas disponibles actualmente
tienen una zona de resultados definida como
frontera (borderline). Sin olvidar que la prctica
correcta exige que cada laboratorio establezca
sus propios valores discriminantes, se puede
generalizar que la especificidad de los resultados
de anticuerpos contra los CCP radica en la
eleccin de un valor discriminante por encima de
esa frontera. Adems, el diagnstico de artritis
reumatoide es prcticamente definitivo en
aquellos casos que presentan ttulos de
anticuerpos contra los CCP por encima del lmite
de deteccin de los ensayos.
En cuanto a la sensibilidad diagnstica de los
anticuerpos contra los CCP, puede considerarse
que su mejora ha sido el autntico caballo de
batalla desde el principio, puesto que la
especificidad ha sido siempre muy elevada. Como
ya se ha comentado, los primeros ELISA
realizados con pptidos lineales basados en
filagrina conseguan identificar aproximadamente
el 45 % de las artritis reumatoide. Posteriormente,
con el sistema basado en CCP-1 se llegaban a
detectar el 68 % de los casos, segn describi el
grupo de Bizzaro. Actualmente, las series
publicadas muestran niveles de sensibilidad del
80 %. Se ha llegado a describir algo ms del 90 %
de sensibilidad en la artritis reumatoide clsica y
del 67 % para la artritis reumatoide de comienzo
en el anciano. Los ELISA actualmente disponibles

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M. Lpez. Anticuerpos contra pptidos cclicos citrulinados: Marcadores especficos de artritis reumatoide

en el mercado presentan una sensibilidad del 75


80 % para aquellas artritis remitidas desde una
consulta de especialista.

Diagnstico
Adems de su especificidad, la relevancia de los
anticuerpos contra los CCP tambin proviene de
su temprana aparicin. La prevalencia de
resultados positivos para anticuerpos contra los
CCP en consultas de reumatologa o de artritis
temprana es del 2 5 %. Existen evidencias que
indican una evolucin a artritis reumatoide en
estos casos positivos.
La deteccin de los anticuerpos contra los CCP-1
se ha demostrado con una mediana de 2 a 5 aos
antes de la aparicin de los sntomas. Adems,
los anticuerpos contra los CCP se detectan antes
(hasta 14 aos) que el factor reumatoide (hasta
10 aos antes que el inicio de sntomas) y con
mayor especificidad. Posteriormente, se han
descrito datos similares con el ELISA que emplea
CCP-2 y con una sensibilidad superior al factor
reumatoide.
Los anticuerpos contra los CCP suponen una
herramienta esencial para la clnica de artritis
temprana que se est estableciendo en muchos
hospitales de nuestro pas. La capacidad de los
anticuerpos contra los CCP de predecir el
desarrollo posterior de artritis reumatoide en
ausencia de sintomatologa es muy elevada, con
una sensibilidad del 50 60 % y una especificidad
del 97 %. Es ms, el odd ratio de desarrollar
artritis reumatoide en pacientes con formas de
artritis indiferenciadas es de casi 40 si en el
momento de la visita inicial al especialista se
demuestra la presencia en suero de anticuerpos
contra los CCP.

Pronstico
Los anticuerpos contra los CCP han alcanzado tal
importancia diagnstica que ha llegado a
proponerse su inclusin como criterio diagnstico
de la clasificacin de la ACR. Esto viene
determinado en gran medida por la potencia
discriminante de los modelos predictivos de artritis
erosiva persistente que incluyen los anticuerpos

contra los CCP en un anlisis de regresin


logstica. En este tipo de anlisis, el rea bajo la
curva ROC para discriminar entre artrtitis
autolimitada y persistente es de 0,84, mientras
que el rea bajo la curva para discriminar entre la
forma erosiva y no erosiva es de 0,91. Adems,
los pacientes con artritis reumatoide de comienzo
reciente y con anticuerpos contra los CCP
muestran un mayor dao radiolgico a los 6 aos
de seguimiento que los que no tienen anticuerpos.
Datos ms recientes muestran un valor predictivo
de progresin radiolgico semejante entre la
presencia de anticuerpos contra los CCP y el
dao articular en la primera consulta. Tambin,
las artritis reumatoides con erosiones seas
muestran un mayor porcentaje de positividad para
los anticuerpos contra los CCP y con unos ttulos
medios tambin superiores. Por ltimo, en 12
pacientes con sndrome de Felty (una forma de
artritis reumatoide severa con leucopenia y
esplenomegalia) se han observado ttulos de
anticuerpos contra los CCP por encima del lmite
superior de deteccin del ELISA.
A pesar del valor pronstico de la presencia de
anticuerpos contra los CCP en la artritis
reumatoide, no est claro que su monitorizacin
durante el tratamiento (por ejemplo, con
infliximab) tenga utilidad, puesto que hay un nico
trabajo muy reciente que demuestra un descenso
de los anticuerpos a los 6 meses del tratamiento,
mientras que otros dos no lo comprueban. Por el
contrario, en los tres trabajos los ttulos de factor
reumatoide s cayeron con las terapias biolgicas.

CONCLUSIONES
Los anticuerpos contra los CCP suponen una
herramienta esencial en el manejo de la artritis
reumatoide y deben formar parte del catlogo de
prestaciones de cualquier laboratorio de
autoinmunidad. Es probable que en los prximos
aos se incorpore como un criterio ms para el
diagnstico de la artritis reumatoide por el ACR.
La Figura 1 muestra un algoritmo de trabajo
adecuado para el estudio serolgico de las artritis
de comienzo reciente en las consultas
especializadas. La clnica de artralgias/artritis es
una de las ms frecuentes en las consultas de
atencin primaria. Sin embargo, hasta el
momento no existen datos que avalen a los
anticuerpos contra los CCP como mtodo de
cribado de artritis reumatoide en ese contexto.

M. Lpez. Anticuerpos contra los pptidos cclicos citrulinados: Marcadores especficos de artritis reumatoide

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Artritis sospechosa

FR positivo
+
Clnica sugestiva

FR negativo
+
Clnica sugestiva

CCP+

CCP-

Sospecha de AR
(remisin a especialista)
Valorar otros
diagnsticos

Figura 1. Algoritmo de trabajo para el diagnstico de artritis reumatoide en una consulta de atencin primaria. (FR:
factor reumatoide, AR: artritis reumatoide, CCP: anticuerpos contra los potidos cclicos citrulinados).

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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO


COMIT DE EDUCACIN
D. Balsells (presidenta), F. Canalias, M. Gass, A. Moreno, P. Munujos, M. Rodrguez, MC. Vill
Depsito legal: B-4063912005
ISBN: 84-89975-20-5
Imprenta: Multitex SL
Diciembre 2005

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