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DISEÑOS DE ESTUDIOS DE

INVESTIGACIÓN CLINICA
Departamento de Investigación
del
Hospital Italiano

Antes de comenzar una
investigación




Planteo claro del problema
Mirada crítica de la realidad
Considerar el contexto (Marco Conceptual)
Hacer una pregunta concreta
Revisión exhaustiva de la bibliografía

Antes de comenzar una
investigación

Evaluar:
 Aspectos éticos
 Diseño apropiado (buen protocolo = buen
estudio)
 Selección y tamaño de la población
 Variables en estudio
 Duración del estudio y recursos disponibles
 Planificación del análisis
 Entrenamiento del personal

El desafío no es tanto formular
preguntas interesantes sino encontrar

las que son relevantes y puedan ser
respondidas a partir de un estudio
válido y factible.

.Sesgo Diferencias sistemáticas en los grupos que se comparan o en el modo que se realizan las observaciones.  Ejemplos:   Estudiar en dos poblaciones la frecuencia de alimentación a pecho sin considerar la educación y el trabajo de la madre Estudiar la evolución antropométrica de un grupo de prematuros y pesarlos o medirlos con diferentes instrumentos o métodos.

Controles secuenciales 3.Clasificación de los diseños Estudios observacionales  Descriptivos    Estudios experimentales  Casos Serie de casos Analíticos     Transversales (prevalencia) Caso-Control Cohortes   Longitudinal (prospectivos) Cohortes históricas Ensayos controlados: 1. Controles históricos No controlados . Controles paralelos o concurrentes   distribución aleatoria no aleatorizados 2.

Características generales de los estudios clínicos Caso Serie Caso/control Transversal Cohorte Ensayo clínico .

..Recordar.  No todo acto médico requiere la evidencia de estudios clínicos aleatorizados  La existencia de estudios clínicos aleatorizados algunas veces no es evidencia suficiente para un acto médico .

No todo puede ser aleatorizado Hay casos en que la experimentación puede ser    Innecesaria Inadecuada Imposible N Black. BMJ 1996. 312:1215-8 .

March 2008.plosmedicine. 5 (3): 339-343 www. Vandenbroucke. PLoS Medicine.org .Jerarquías diferentes para problemas diferentes Jan P.

Estudios Descriptivos  Informe de un caso  Serie de casos .

presentación.Informe de Caso o Serie de casos Objetivo  Observación sobre paciente/s con una característica determinada (enfermedad. complicación)  Diseño: Descripción simple de datos clínicos sin grupos comparativos .

son básicamente testimonios… .

Observaciones  Deben incluir definiciones claras del fenómeno que se describe  Las mismas definiciones deben aplicarse a todos los individuos de la serie  Todas las observaciones deben ser claras y reproducibles .

Interpretaciones     Qué observaciones se han realizado antes de este informe? Qué nuevo fenómeno se desea describir? Qué estudios futuros deberían realizarse? Es este grupo representativo de todos los pacientes que presentan esta enfermedad? Hasta que punto las conclusiones pueden ser generalizables? .

sugerir asociaciones. describir una experiencia clínica novedosa. reportar efectos adversos Fáciles y baratos Limitaciones  Desventajas: Sesgo de selección que imposibilita la generalización de resultados   Se incluyeron los pacientes mas típicos o los mas graves con una condición? Los hallazgos pueden ser casuales o característicos de la enfermedad? .Serie de casos: PRO y CONS Ventajas   Útiles para proponer hipótesis.

Controles secuenciales 3.Clasificación de los diseños Estudios observacionales  Descriptivos    Estudios experimentales  Casos Serie de casos Analíticos     Transversales (prevalencia) Caso-Control Cohortes   Longitudinal (prospectivos) Cohortes históricas Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes   distribución aleatoria no aleatorizados 2. Controles históricos No controlados .

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 Describe asociaciones. “Una foto” .  Determina prevalencia.Estudio de Corte Transversal  Datos recogidos en un único punto en el tiempo.

Prevalencia vs Incidencia   Prevalencia Número o proporción de casos en un momento determinado Incidencia Número de casos NUEVOS que se desarrollan en una población en un período determinado .

Estudios transversales o de Prevalencia  Objetivo: Realizar observaciones sobre prevalencia y características de una enfermedad en una población bien definida en un momento o un período de tiempo definido  Diseño:    Definir la población en estudio Derivar una muestra no sesgada de la población Definir las características que se quieren estudiar. incluyendo definición de “casos” y “controles” si corresponde .

Observaciones     Estandarizadas y bien definidas Los métodos para recolección de datos deben ser aplicados de igual forma a todos los participantes del estudio Analizar todas las variables que sean relevantes y que van a ser analizadas. No recolectar por recolectar (idealmente ya tener un preformato del texto que se quiere publicar o el esquema de la presentación de resultados) .

Observaciones Presentación de resultados  Prevalencia de la población total  Medias o medianas de factores relevantes de la observación  Subgrupos importantes pueden requerir presentación de los datos por separado (ej raza o sexo) .

de determinada edad…) en la población?  Que frecuencia tiene el factor de interés (enfermedad. bimodal…)  .Análisis y conclusiones Análisis. Tabla de 2 x 2 Conclusiones:  Descriptiva: cuales son las características del grupo de interés (pacientes con la enfermedad. factor de riesgo) en la población de estudio?  Cual es la distribución de las variables de interés en la población (normal.

Corte Transversal: PRO y CONS Ventajas       Eficientes para estudiar PREVALENCIA Se pueden estudiar varias exposiciones Poco costosos Corta duración Puede ser destinado a poblaciones especificas Útiles en planificación sanitaria Limitaciones    No aplicable para enfermedades raras o enfermedades de muy corta duración Posibilidad de sesgos (información y selección) No se puede inferir relación temporal entre los factores medidos y el desarrollo de la enfermedad (outcome). NO se puede inferir causalidad .

Estudio Caso-control  Comienza con personas que tienen la enfermedad o el trastorno: casos  Se aparean con los que no tienen la enfermedad: controles  Mira hacia atrás .

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Estudios de casos y controles    Objetivo: Realizar observaciones acerca de posibles asociaciones entre una enfermedad y uno o más factores de riesgo hipotéticos Estrategia gral: Comparar la prevalencia de un posible factor de riesgo entre un grupo representativo de sujetos con la enfermedad (casos) y un grupo representativo de sujetos sin la enfermedad derivados de la misma población Siempre retrospectivo .

Casos y controles Supuestos básicos    Los casos son representativos de todos los pacientes que desarrollan la enfermedad Los controles son representativos de la población general que no tiene la enfermedad La información es recolectada de los casos y los controles de la misma forma .

Selección de casos    Criterios de selección estandarizados a partir de una población bien definida Fuentes: registros de casos. registros de admisión. informes de anatomía patológica Tender a la más alta inclusión como sea posible (no ser restrictivos) entre los casos . historias clínicas.

familias (poca utilidad). vecindario.Selección de controles      Es el principal problema El control perfecto probablemente no existe. Puede tomarse más de un control por caso o más de un grupo de controles Criterios estandarizados de selección a partir de una población bien definida Fuentes: muestra de la población general. pacientes internados por otras patologías .

cobertura de salud. antecedentes familiares. sexo. momento de la consulta. nivel socioeconómico. etc) .Selección de controles     La comparabilidad es más importante que la representatividad El control deberá tener riesgo de la enfermedad El control deberá parecerse al caso en todos los aspectos posibles excepto en la presencia de la enfermedad La selección de los controles se realiza habitualmente apareando variables de interés (ej. edad.

Observaciones     Los datos son recolectados de manera retrospectiva Los factores observados y las condiciones durante la observación deben ser especificados Todas las observaciones deben realizarse con iguales métodos de recolección entre casos y controles Debe establecerse la validación de las técnicas de medición utilizadas (cuestionarios o definiciones de caso) .

Presentación de resultados Tabla de 2x2 Exposición Presente Ausente Total Enfermedad SI NO a b c d a+c b+d CASOS CONTROLES Total a+b c+d n .

Análisis  Proporción de casos expuestos (a/a+c) pueden ser comparados con la proporción de controles expuestos (b/b+d) mediante chi2 o test de Fisher  Para variables continuas (en especial en estudios transversales) las medias de los casos pueden compararse con la media de los controles mediante test de Student o tests no paramétricos .

el odds da una estimación muy sesgada del riesgo relativo de la enfermedad .se aproxima al odds ratio (porque la población sin la enfermedad es similar a la población total) Si la enfermedad es muy prevalente. el RR -la probabilidad de tener la enfermedad.Análisis       Medida de asociación: el odds ratio Relacionado con probabilidad: odds= (p/1-p) Si la probabilidad es del 50% el odds es 1/1 Si la probabilidad es 25% el odds de ganar es 1/3 Cuando la enfermedad es rara.

Presentación de resultados Tabla de 2x2 Exposición Presente Ausente Total Enfermedad SI NO a b c d a+c b+d CASOS CONTROLES Total a+b c+d n EXP NO EXP OR = a d bc .

las asociaciones y estimaciones de riesgo son consistentes con otros tipos de estudios       No permite estimar incidencias ni prevalencias El RR se mide solo en forma indirecta Tanto los sesgos de selección como de información pueden producir evidencia espúrea de la asociación entre un factor y una enfermedad Habitualmente no pueden estudiarse exposiciones raras Difícil documentar la relación temporal entre la exposición y la enfermedad No se pueden evaluar los efectos de las variables pareadas .Caso-control: PRO y CONS Limitaciones Ventajas     Útil para estudiar etiología de enfermedades raras. aunque demuestra asociaciones. no causalidades. Da pistas Puede estudiar múltiples factores etiológicos al mismo tiempo Menos costos y menos tiempo que los estudios prospectivos Si se cumplen los supuestos.

Estudios de cohorte  Cohorte: referencia a un grupo de personas con algo en común Décima parte de una legión romana .

Estudios longitudinales de Cohortes Objetivo: Realizar observaciones sobre la asociación entre una exposición determinada (factor de riesgo) y la aparición subsecuente de la enfermedad Diseño:  Estrategia general: Identificar un grupo definido de personas expuestas al riesgo y un grupo de personas no expuestas. Ambos grupos son seguidos en el tiempo para comparar las tasas de incidencia del desenlace entre expuestos y no expuestos  .

Estudios de cohorte  Comienzan con pacientes no enfermos  Clasifican pacientes como vulnerables/no vulnerables  Registran los resultados en ambos grupos  Compararan resultados usando riesgos relativos .

Tipos de estudios observacionales prospectivos   Estudio prospectivo concurrente (estudio longitudinal): se evalúa una población definiendo la exposición en el momento actual y se sigue la población durante varios años para definir tasas de incidencia Estudio prospectivo no concurrente. La exposición definida ha ocurrido en el pasado y se realiza el seguimiento prospectivo para establecer la incidencia del desenlace (ej cáncer en personas expuestas a radiación por la bomba atómica) .

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Estudios de Cohorte Histórica Con enfermedad Expuestos Sin enfermedad Fuente de datos para el estudio Con enfermedad No expuestos Sin enfermedad Comienzo del estudio Tiempo .

Supuestos básicos   Los expuestos y no expuestos son muestras representativas de una población general bien definida La ausencia de “exposición” debe ser bien definida y debe asumirse que se mantendrá sin cambios en el grupo no expuesto a lo largo del estudio (fumadores. dietas…) .

Observaciones Las definiciones de desenlace deben ser bien definidas antes del inicio del estudio y deben ser mantenidas sin cambios a lo largo del estudio  Puede haber observaciones de distinto “peso” (muerte. sintomas subjetivos)  Deben haber criterios estándar para definir el desenlace tanto en expuestos como en no expuestos al riesgo  Las definiciones de enfermedad deben ser confiables y reproducibles  Deben realizarse todos los esfuerzos posibles para minimizar la perdida de seguimiento (<20%) porque una alta proporción de datos faltantes permite cuestionamientos a la exactitud de las tasas de incidencia entre los pacientes expuestos y los no expuestos Presentación de resultados  Tabla de 2x2  . enfermedad.

Análisis de datos      Comparación de tasas de incidencia entre ambos grupos (a/a+b) y (c/c+d) mediante chi2 o test de Fisher Medidas de asociación: Cual es el RR de desarrollar la enfermedad en relación a los no expuestos RR: Incidencia en expuestos/Incidencia en no expuestos (a/a+b) / (c/c+d) Incluir IC alrededor de la estimación del riesgo Si hay tiempos variables de seguimiento se debería utilizar personas/año en el denominador para calcular tasas de incidencia .

Presentación de resultados Tabla de 2x2 Exposición Presente Ausente Total Enfermedad SI NO a b c d a+c b+d Total a+b c+d n RR = Incidencia en expuestos = a/ a+b Incidencia en no expuestos c/ c+d .

Cohortes: PRO y CONS Ventajas         Permiten evaluar hipótesis de causalidad Información acerca de la historia natural de la enfermedad Provee tasas de incidencia Estimación directa del RR Menores fuentes de sesgos que en estudios retrospectivos Permite estudiar varias enfermedades en relación con una exposición Establece relación temporal entre la exposición y la enfermedad Mejor diseño para estudiar efectos de exposiciones infrecuentes con casos frecuentes entre los expuestos Limitaciones        El diseño longitudinal y prolongado hace difícil mantener el entusiasmo El seguimiento de poblaciones puede ser muy caro Se requieren habitualmente poblaciones muy grandes (aun cuando la enfermedad no sea muy rara) Las exposiciones se pueden estudiar sólo si hay datos basales disponibles No permite estudiar enfermedades raras Hay sesgos que pueden determinar asociaciones espúreas (pérdida F/U) Cambios en criterios diagnósticos con el paso del tiempo .

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Clasificación de los diseños Estudios observacionales  Descriptivos    Estudios experimentales  Casos Serie de casos Analíticos     Transversales (prevalencia) Caso-Control Cohortes   Longitudinal (prospectivos) Cohortes históricas Ensayos controlados: 1. Controles históricos No controlados . Controles secuenciales 3. Controles paralelos o concurrentes   distribución aleatoria no aleatorizados 2.

Ensayo clínico

Experimento prospectivo, cuantitativo, comparativo
y controlado en el cual un grupo de investigación
evalúa el efecto de una o más intervenciones sobre
una serie de individuos que las reciben en un orden
aleatorio

Características de los ensayos
clínicos

La característica distintiva de este estudio es que es el
investigador quien aplica el factor de exposición.

La principal ventaja de esto es que el factor de
exposición se aplica en forma aleatorizada (aleatoria)
a uno de los grupos de una muestra de personas.

Características de los ensayos
clínicos

Los ensayos clínicos constituyen el diseño de estudio
que aporta la mayor evidencia para evaluar si una
asociación observada entre exposición y resultado es
de tipo causa efecto. Son el “gold standard”

Constituyen el principal sustento de la MBE

El principio de incertidumbre

La premisa fundamental para la realización de un
estudio aleatorizado es la existencia de una
incertidumbre sustancial acerca de cuál de los
tratamientos comparados en el ensayo es más
apropiado para un paciente.

Peto R, BMJ 1998; 317:1170-1

Diseño del ensayo clínico  Debe contemplar:         La ética y la justificación del ensayo La población susceptible de ser estudiada La selección de los pacientes con su consentimiento a participar El proceso de aleatorización La descripción minuciosa de la intervención El seguimiento exhaustivo que contemple las pérdidas y los no cumplidores La medición de la variable final La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control .

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Aleatorización     Significa que todos los participantes de un ensayo tienen la misma chance de ser asignados a cada uno de los grupos de estudio La aleatorización adecuada exige que la asignación del próximo paciente sea impredecible La asignación no es realizada por los investigadores o por los participantes. orden de las intervenciones . hospitales. grupos de pacientes. personal de salud. áreas geográficas. Qué puede aleatorizarse? Participantes.

archivo electrónico.Asignación aleatoria  Tiende a equilibrar variables conocidas y desconocidas  Tiende a generar grupos comparables (Tabla 1)  Generada mediante números aleatorios: Sobres cerrados. . sistema “on line”. sistema interactivo de voz.

BMJ 1998 .Ocultamiento de la asignación aleatoria  La ausencia de ocultamiento (o cegamiento) de la asignación puede introducir sesgos en un ensayo clínico  Este sesgo se traduce muchas veces en la selección de un subgrupo de pacientes diferentes de la población general  Habitualmente este sesgo conduce a la sobreestimación del efecto de la intervención en estudio Kunz R.

Tipos de ensayos clínicos  De acuerdo al tipo de intervención     De acuerdo al tipo de exposición     Explicativos o pragmáticos Eficacia o efectividad Fase I. II o III Paralelo Cruzado Diseño factorial De acuerdo al número de participantes    n=1. mega-ensayos Tamaño fijo Ensayos secuenciales .

prevenir recurrencias o complicaciones. Se administra un tratamiento o una intervención a pacientes que poseen la enfermedad con el objetivo de disminuir síntomas.Tipos de estudios de intervención  Terapéuticos (prevención secundaria). .  Preventivos (prevención primaria) Evalúan si un procedimiento o un tratamiento reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad en personas libres de la misma al momento de la inclusión.

usar periodos de washout largos. criterios de inclusión mas laxos y el grupo control suele activo. Utilizan criterios de inclusión estrictos con participantes lo más homogéneos posibles. Suelen comparar contra placebo. Bajo circunstancias similares a la práctica diaria. Pragmáticos:     También son llamados “management trials”.Tipos de estudios de intervención  Explicativos:     Evalúan si la intervención sirve. El análisis es de los pacientes que reciben medicación. hacer análisis de “intención de tratar”. . Los participantes deben tener características heterogéneas.

Diferencias entre estudios de eficacia y efectividad  Eficacia se refiere a si la intervención funciona en la gente que la recibe. Incluyen pacientes con gran adherencia a las instrucciones dadas. Más cercanos a la “vida real”.  Efectividad se refiere a si la intervención funciona en la gente a la cual se le ofreció. . Suelen ser explicativos porque tratan de hacer una evaluación “limpia” del efecto de la intervención. Suelen ser pragmáticos.

Menor n Fase III. Outcomes clínicos primarios y secundarios. Definen la práctica clínica. No deben ser base de guías clínicas. Generalizables . Fase IV. Mayor n. Outcomes intermedios fisiológicos.Tipos de Ensayos  Explicativos:       Definen Causalidad.  Pragmáticos:       Definen Terapéutica. Restricciones para la generalización.

El orden en el que recibe cada intervención se determina por aleatorización.Como son expuestos a la intervención los participantes?  Diseño paralelo. Se realiza una comparación antes y después para cada paciente.   A un grupo se le administra la droga y al otro el placebo. . La comparación es entre los dos grupos de participantes. Diseño cruzado (Cross over design)  Cada participante recibe todas las intervenciones en forma sucesiva.

para evitar que la inclusión de pacientes en distintos momentos influya en los resultados. La enfermedad sea estable.Requisitos para un diseño cruzado    La enfermedad sea crónica El efecto de la intervención sea de inicio rápido y corta duración para minimizar el riesgo de arrastrar el efecto de la intervención previa (carry over effects). .

informe de resultados) Incluye análisis estadísticos adecuados Texto claro y específico.Calidad de un ensayo clínico        Responde una pregunta clara y relevante que no ha sido respondida previamente Incluye todos los pacientes disponibles Incluye estrategias para eliminación de sesgos (administración. . conducido e informado por investigadores que no presentan conflicto de intereses Siguiendo estrictos principios éticos. relato de eventos y descripción del destino de todos los pacientes Diseñado. evaluación de desenlaces.

ECA: PRO y CONS Ventajas      Mejor diseño para el control de variables Menos posibilidad de sesgos debido a la selección aleatoria de los grupos Mejor medida de la relación causal Puede medir resultados múltiples Repetibles y comparables con otras experiencias Limitaciones    Alto costo Limitaciones de tipo ético y responsabilidad en la manipulación de la exposición Inadecuado para enfermedades muy raras o necesidad de seguimiento muy prolongada .

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Perez Lloret S et al. 2008 .

357:1191 .Calidad – Criterios CONSORT    Consolidation of the Standards Of Reporting Trials Objetivo: Mejorar la calidad de la información escrita acerca de ensayos clínicos Contiene una lista de cotejo de 21 ítems Moher D. Lancet 2001.

Calidad de un ECC: CONSORT .

CONSORT .

CONSORT .

org/ .consort-statement.http://www.

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sino como somos Immanuel Kant .No vemos las cosas como son.