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REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

Educ. qum., 24 (nm. extraord. 1), 96-102, 2013. Universidad Nacional Autnoma de Mxico, ISSN 0187-893-X
Publicado en lnea el 28 de enero de 2013, ISSNE 1870-8404

Reacciones asimtricas organocatalizadas


en ausencia de disolvente: una estrategia
para hacer ms verde la organocatlisis
Jos G. Hernndez 1 y Eusebio Juarii 1
ABSTRACT (Solvent-free asymmetric organocatalyzed reactions: a strategy towards a greener organocatalysis)
According with the principles of green chemistry, asymmetric organocatalysis aims to
become a sustainable strategy to catalyze a wide range of chemical transformations.
Furthermore, during the last decade the application of solvent-free methodologies has
transformed asymmetric organocatalysis into an even greener alternative, avoiding the use
of volatile, toxic and expensive reaction media. In this article, we review some recent salient
examples of solvent-free strategies that have converted asymmetric organocatalysis into a
more sustainable synthetic methodology.
KEYWORDS: Asymmetric organocatalysis, green chemistry, solvent-free reactions, ball-milling

Introduccin
Desde el renacimiento de la organocatlisis a inicios de la
dcada pasada, esta rea ha experimentado un crecimiento
vertiginoso que la ha convertido en uno de los campos de
trabajo con mayor desarrollo dentro de la qumica orgnica.
Actualmente, la organocatlisis junto a la catlisis mediante
metales y a la biocatlisis constituyen los tres pilares de la
catlisis asimtrica (gura 1).
El hecho de que los procesos organocatalticos empleen
molculas orgnicas para favorecer la activacin de sustratos sin que se involucre un tomo metlico en el ncleo activo del catalizador, convierte a la organocatlisis en una
opcin verde para llevar a cabo transformaciones qumicas. Es as, como desde el primer ejemplo reportado por
List, Barbas y Lerner (2000) de una reaccin aldlica intermolecular organocatalizada por L-prolina, fue evidente que
adems de la novedad de usar una molcula orgnica como
catalizador, este descubrimiento tambin corresponda a un
proceso verde. Por una parte, la economa atmica de la
reaccin aldlica directa se ve incrementada en un proceso
organocataltico debido a que no requiere del uso de enolatos preformados. Adems, la ausencia de metales en las
reacciones organocatalizadas las convierte en metodologas menos txicas o riesgosas, y en muchos casos ms econmicas debido a que en comparacin con los metales preciosos o de transicin, compuestos orgnicos como la
L-prolina son usualmente ms estables, menos costosos,
ms seguros y fciles de aplicar a una gran cantidad de sustratos. Todos estos aspectos sumados al hecho de que la
L-prolina fue usada por List, Lerner y Barbas (2000) como

Organocatlisis
Biocatlisis

Catlisis asimtrica

Figura 1. Los tres pilares de la catlisis asimtrica.

catalizador quiral en cantidades subestequiomtricas demuestran que la reaccin aldlica asimtrica satisface varios de los atributos esenciales asociados con la qumica
verde (esquema 1).
Sin embargo, durante los ltimos diez aos se han realizado grandes esfuerzos para convertir las reacciones organocatalizadas en procesos mucho ms sostenibles. En su

O
O

CO2 H
N
H
L-Prolina (30 mol%)

H
NO2

DMSO

OH

68%
76% ee

NO2

1) Economa atmica
2) Metodologa libre de metales
3) Sntesis qumica menos peligrosa
4) Uso de materiales renovables (e.g., el catalizador)
5) Catalizador selectivo en cantidades subestequiomtricas

Departamento de Qumica, Centro de Investigacin y de Estudios Avan-

ZADOSDEL)NSTITUTO0OLITCNICO.ACIONAL!PARTADO  -XICO


$& -XICO
Correo electrnico: JUARISTI RELAQMX

96

REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

Esquema 1. Atributos verdes de la reaccin aldlica asimtrica organocatalizada por la L-prolina.


EDUCACIN QUMICA -!2:/$%

+
H

Esquema 2. Reacciones aldlicas


organocatalizadas usando un exceso
de acetona.

Cat.

Ph

Cat.

NH HN
N
H

NH

N
H

NH

HN

CO2Et
CO 2Et
OH

(10 mol%)

(10 mol%)

(2 mol%)

Acet ona : Aldeh do


>45 equiv : 1 equiv

Acetona : Aldeh do
>27 equiv : 1 equiv

Acet ona : Aldeh do


>27 equiv : 1 equiv

Rend = 61-95%
ee = 77-97%

Rend = 52-88%
ee = >98%

Rend = 41-99%
ee = 96-99%

Reacciones asimtricas organocatalizadas


en ausencia de disolvente
Una manera de evitar los inconvenientes relacionados con
el uso de disolventes orgnicos u otros medios de reaccin
ha sido el desarrollo de metodologas en ausencia de disolvente. En ese sentido, se sabe que en las reacciones aldlicas organocatalizadas entre cetonas y aldehdos es posible

eliminar el disolvente orgnico al emplear un gran exceso


de cetona, que acta entonces simultneamente como nuclelo y como medio de reaccin. En particular, Samanta
et al. (2005), Tang et al. (2005) y Chen et al. (2008) reportaron
la reaccin aldlica entre aldehdos aromticos y acetona
(27-45 equiv.) en ausencia de disolvente. Bajo estas condiciones de reaccin, los organocatalizadores 1-3 generaron
los productos aldlicos con buen rendimiento y excelente
enantioselectividad. Inclusive, en el caso de la prolinamida
(1) la reaccin en ausencia de disolvente super los resultados de ensayos empleando disolventes tradicionales como
CHCl3, CH2Cl2, THF, DMF o agua (esquema 2).
Una alternativa mucho ms verde consiste en el uso de
cantidades casi equimolares de los reactivos de partida en
la reaccin aldlica. Uno de los primeros ejemplos fue reportado por Worch et al. (2009) cuando las (S,S)- y (S,R)sulfonimidamidas (4) catalizaron la reaccin aldlica en
ausencia de disolvente, empleando nicamente cinco equivalentes de ciclohexanona. La reaccin gener los aductos
aldlicos con muy buenos rendimientos y con buena a excelente estereoselectividad. Asimismo, Almasi y colaboradores (2009) evaluaron una serie de prolinamidas y prolinatioamidas como organocatalizadores de la reaccin entre

O TsN

NH

N
H

Ar

Cat.

NH

. HOTf
N

N
H

OH
Ar

Catalizador

Cat.
S

(S,S)-4 or (S,R)-4

O
+

-!2:/$% EDUCACIN QUMICA

OH
Ar

Ph

Cat.

mayora las mejoras han estado dirigidas hacia el desarrollo


de organocatalizadores ms selectivos, el diseo de tcnicas de activacin ms ecientes, la aplicacin de reacciones
multicomponente, la implementacin de procesos en ujo
continuo, la inmovilizacin de organocatalizadores para facilitar su recuperacin y reuso, la optimizacin de los protocolos de puricacin y la bsqueda de medios de reaccin
(ej. disolventes) ms seguros. En relacin con esta ltima
estrategia, destacan los trabajos empleando como medio de
reaccin lquidos inicos, uidos supercrticos, agua o carbonatos cclicos. Sin embargo, a pesar de las bondades asociadas a cada uno de estos medios de reaccin todos presentan desventajas relacionadas con su proceso de sntesis,
reciclaje, toxicidad, o costo, entre otras (Hernndez y Juaristi, 2012a).

Cat.

Ar

O
NH

Esquema 3. Ejemplos de reacciones aldlicas


organocatalizadas en ausencia de disolvente.

Catalizador

NH 2

BF4

Cat.
CO2 H
N
H
L-Prolina

N
N
H

N
H

(10 mol%)

(5 mol%)

(5 mol%)

Cet ona : Aldeh do


5 equiv : 1 equiv

Cetona : Aldeh do
2 equiv : 1 equiv

Cet ona : Aldeh do


3 equiv : 1 equiv

Cet ona : Aldeh do


10 equiv : 1 equiv

Rend = 22-84%
dr = 87:13-96:4
ee = 78-98%

Rend = 30-98%
dr = 93:7-98:2
ee = 84-98%

Rend = 25-92%
dr = 87:13-98:2
ee = 95-99%

Rend = 70-94%
dr = 74:26-97:3
ee = 74-99%

(15 mol%)

(10 mol%)

REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

97

H
N Ts
H
N

(S)-9

NH

R1

OTMS

SR3

CF 3

R3 SH

10
(10 mol%)

NaBH 4

1 equiv

PhCO 2H
(10 mol%)

MeOH

aldehdos aromticos y varias cetonas. En particular, la prolinatioamida (5) demostr ser un excelente catalizador
cuando se emplearon slo dos equivalentes de ciclohexanona. Recientemente, Lygo et al. (2011) y Castaeda-Martnez et al. (2011) tambin reportaron reacciones aldlicas en
ausencia de disolvente, usando tres y 10 equivalentes de nuclelo, respectivamente. Ambos procesos generaron los
productos aldlicos anti con buena diastereo- y enantioselectividad al usar como organocatalizadores la diamina (6)
o la L-prolina (esquema 3).
Asimismo, la versin intramolecular de la reaccin aldlica conocida como anulacin de Robinson y hoy considerada como la referencia histrica de los procesos organocatalizados (Hajos, 1971, 1974; Eder, 1971), tambin ha sido
estudiada en ausencia de disolvente. Por ejemplo, Bradshaw
et al. (2009, 2011) y Zhou et al. (2012) reportaron la reaccin
aldlica intramolecular usando como organocatalizadores
la binam-prolinamida (7) (2 mol%) y la diamina quiral (8)
(10 mol%), respectivamente. Ambos procedimientos generaron las cetonas cclicas con buen rendimiento y notable
enantioselectividad. En particular, estas metodologas fueron aplicadas exitosamente en la obtencin de la cetona de
Wieland-Miescher (9), un reconocido sintn en la sntesis
total de productos naturales (Bradshaw y Bonjoch, 2012)
(esquema 4).
Adems de la reaccin aldlica, otras reacciones asimtricas organocatalizadas han sido llevadas a cabo en ausencia de disolvente. ste es el caso de la adicin conjugada de
tioles a aldehdos ,-insaturados organocatalizada por el
compuesto 10 (10 mol%). La reaccin usando slo un pequeo exceso de los aldehdos (1.5 equiv) gener los correspondientes sulfuros quirales con excelente enantioselectividad (>99% ee), (Ishino y Oriyama, 2007) (esquema 5).

98

Rend = 95%
ee = 92%

CF 3
N
H

1.5 equiv

O
(R)-9

Esquema 4. Reaccin aldlica


asimtrica intramolecular
organocatalizada en ausencia
de disolvente.

CF3

TBSO

R2

. TfOH

m-NO2 C 6H 4CO2 H
(5 mol%)

F 3C

CHO +

O
8

C6 H5 CO2H
(0.5 mol%)

Rend = 94%
ee = 94%

NH2

REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

R1

Esquema 5. Adicin conjugada


asimtrica en ausencia de
disolvente.

OH

R2

Rend. = 24-90%
ee = 56 - >99%

Ms recientemente se han reportado adiciones de Michael en ausencia de disolvente. Por una parte, Zeng y Zhong
(2009) emplearon el organocatalizador 11 en la reaccin entre la ciclohexanona y diferentes nitroolenas. Luego de
examinar diferentes disolventes, se observ que la adicin
transcurre en menor tiempo y con mayor rendimiento al llevar a cabo la reaccin sin disolvente. En particular, usando
slo un ligero exceso del nuclelo (3.0 equiv) y 10 mol%
del catalizador 11 la reaccin gener los aductos de Michael
con excelente rendimiento y con alta diastereo- y enantioselectividad (esquema 6).
Asimismo, en 2011 Liu et al. reportaron la adicin asimtrica tipo Michael del malonato de dietilo a nitroalquenos,
organocatalizada por la tiourea 12 (10 mol%). La reaccin se
llev a cabo en ausencia de disolvente mediante agitacin
mecnica tradicional, y empleando cantidades equimolares
de los sustratos. Luego de 24 h a 20C se obtuvieron los
correspondientes productos de la adicin con buenos rendimientos y alta enantioselectividad. La versatilidad de esta
metodologa fue puesta de maniesto en la etapa clave de la
sntesis de la pregabalina, un derivado del cido -aminobutrico, el cual es valioso como un medicamento anticonvulsivo en el tratamiento del dolor neuroptico. En particular,

NO2

+
R
3 equiv

1 equiv

O S

N
H

11
(10 mol%)
t.a.

R
NO2

Rend. = 93-99%
dr = 95:5 - >99:1
ee = 91-99%

Esquema 6. Adicin de Michael de la ciclohexanona a -nitroestirenos en


ausencia de disolvente.
EDUCACIN QUMICA -!2:/$%

H
N

F3 C

H
N
S

NO 2

Esquema 7. Adicin de Michael


enantioselectiva en ausencia de
disolvente. Aplicacin del organocatalizador 12 en la sntesis asimtrica
del clorhidrato de la pregabalina (13).

EtO2 C

1 equiv

CF3

CO2 Et

EtO2 C

12

Rend. = 61-92%
ee = 78-93%

-20C

CO 2H

12
NO 2 + EtO2 C

NO 2

(10 mol%)

1 equiv

CO 2Et

NH 2 . HCl

CO2 Et
13

la reaccin permiti la formacin del clorhidrato de la


pregabalina (13) con alta enantioselectividad (ee 98%)
(esquema 7).
Todos los ejemplos descritos anteriormente corresponden a reacciones organocatalizadas en donde la principal
activacin ocurre a travs de la formacin de un enlace covalente entre el catalizador quiral y uno de los sustratos (organocatlisis covalente) (Berkessel y Groeger, 2005). Sin
embargo, recientemente Fochi et al. (2012) reportaron la primera reaccin organocatalizada en ausencia de disolvente,
en donde la activacin transcurre a travs de la formacin
de enlaces de hidrgeno entre el organocatalizador quiral y
los sustratos (organocatlisis no covalente). En ese trabajo,
el organocatalizador bifuncional 14 permiti la formacin
de derivados de la triptamina con buenos rendimientos y
con alta estereoselectividad, mediante la adicin asimtrica
de nitroalcanos a arilsulfonilindoles (esquema 8).

Reacciones organocatalizadas en ausencia de


disolvente usando la molienda de bolas de alta
velocidad
En los aos recientes, el avance vertiginoso en el campo de
las reacciones en ausencia de disolvente se ha alcanzado en
gran parte gracias a una tcnica de activacin mecanoqumica conocida como molienda de bolas de alta velocidad
(HSBM) por sus siglas en ingls (High-Speed Ball Milling).

Esta tcnica es realizada en molinos de bolas y se limit inicialmente a la maceracin y pulverizacin de muchos minerales y otros materiales. Sin embargo, actualmente la tcnica HSBM se aplica como estrategia de activacin de muchas
reacciones qumicas, incluidos los procesos organocatalticos asimtricos.
La aplicacin de la tcnica HSBM en procesos organocatalizados fue introducida por Rodrguez y colaboradores
(2006, 2007) cuando se demostr que la reaccin aldlica
catalizada por L-prolina poda llevarse a cabo en un molino
planetario de bolas en ausencia de disolvente y empleando
una relacin prcticamente equimolar entre cetona y aldehdo (esquema 9). En comparacin con la misma reaccin
usando agitacin mecnica tradicional, el proceso fue mucho ms rpido y procedi con mejor estereoselectividad.
De igual manera, Guillena et al. (2007, 2008) han reportado
que prolinamidas derivadas de (Sa)-binam 15 catalizan la
reaccin aldlica enantioselectiva en ausencia de disolvente empleando la tcnica de activacin HSBM (esquema 9).
Ms recientemente, Hernndez y Juaristi (2011a, 2011b,
2012b) reportaron la reaccin aldlica en ausencia de disolvente entre cetonas y varios aldehdos aromticos catalizada por el (S,S)-dipptido 16 y el (S,S)-tiodipptido 17. En
general, la reaccin en el molino de bolas procedi ecientemente generando los aductos aldlicos con buena diastereo- y enantioselectividad (esquema 9).

CF 3
N

Esquema 8. Adicin enantioselectiva


organocatalizada en ausencia de
disolvente.

F3 C
p-TolSO2

N
H
1 equiv

-!2:/$% EDUCACIN QUMICA

N
H

NO 2

R1

R4
R3

14

R1
R2

N
H

NO2
R3

R4

1.5 equiv

(10 mol%) MeO


K3 PO4 , t.a.
60h

N
H

R2

Rend. = 60-99%
dr = 60:40
ee = 77/75 - >99/>99%

REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

99

O
+
R1

O
H

R2

N
H

N
H

H
N

R1

R2

O
N
H

N
H

HN

NH

NH

Esquema 9. Reacciones aldlicas


organocatalizadas usando la tcnica
HSBM en ausencia de disolvente.

S
HN

OMe

L-Prolina

Ar

Sin disolvente

Ar

NH
CO2 H

OH

HSBM

OMe

16

17

Rend. = 62-90%
dr = 40:60-98:2
ee = 54-98%

Rend. = 51-89%
dr = 70:30-98:2
ee = 50-96%

15
Rend. = 99%
dr = 69:31
ee = 88%

Rend. = 53-99%
dr = 50:50-93:7
ee = 45 - >99%

O
N+
18

R2

(10 mol%)

Ph
N
Ph

CO2 tBu

R 1X

19

X = Cl, Br

1 equiv

1 equiv

KOH

2 equiv

R 2 = antraceno
HSBM
20 Hz

Adems de la reaccin aldlica, otros procesos organocatalizados tambin han sido llevados a cabo usando la tcnica HSBM. Por ejemplo, en el ao 2012 Nun et al. desarrollaron una alquilacin enantioselectiva en ausencia de
disolvente usando como organocatalizador la sal de amonio
quiral (18) (10 mol%). Especcamente, la reaccin entre la
base de Schiff derivada de la glicina (19) y diferentes electrlos gener los productos alquilados 20, derivados de
-aminocidos, con excelentes rendimientos y con enantioselectividad moderada (esquema 10).
Asimismo, la versin asimtrica de la reaccin de Michael
organocatalizada tambin ha sido descrita usando la tcnica
de activacin mecanoqumica HSBM. Recientemente Wang
et al. (2012) reportaron la adicin de compuestos dicarbonlicos a nitroolenas usando como organocatalizador una
pequea cantidad de la escuaramida (21) (0.5 %mol). La reaccin en ausencia de disolvente gener los correspondientes
aductos (22) con buenos rendimientos y con alta estereoselectividad (esquema 11a). De manera independiente, Veverkov y colaboradores (2012) emplearon el ,-difenilprolinol
silil ter (23) (20 mol%) como organocatalizador de la reaccin de Michael entre aldehdos alifticos y nitroalquenos
en ausencia de disolvente. Luego de evaluar el proceso usando agitacin mecnica tradicional y un molino de bolas, se
determin que la reaccin empleando la tcnica HSBM genera los productos de adicin en menor tiempo de reaccin
y con mejor rendimiento y selectividad (esquema 11b).

100

REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

N
R1

Ph
N

CO 2t Bu

Ph
20
Rend. = 91-97%
ee = 36-75%

Esquema 10. Alquilacin asimtrica


organocatalizada usando la tcnica
HSBM.

Recientemente, trukil et al. (2012) reportaron la sntesis


cuantitativa de mono- y bis-tioureas a partir de la reaccin
de diaminas con isotiocianatos usando un molino de bolas.
En particular, la bis-tiourea quiral (25) obtenida con esta
metodologa fue evaluada como organocatalizador en la
reaccin de Morita-Baylis-Hillman empleando la tcnica de
activacin HSBM. A pesar de que la enantioinduccin alcanzada con el catalizador 25 fue baja, ste es el primer reporte
de una metodologa que emplea la molienda de bolas de alta
velocidad durante la preparacin del catalizador, para la
posterior evaluacin de su actividad organocataltica.

Conclusin
Sin lugar a dudas, la qumica verde y la organocatlisis representan avances notables en la qumica del siglo XXI. A
pesar del hecho de que estas dos reas an se encuentran en
su infancia, ambas han contribuido ya signicativamente
en el progreso de la ciencia y en particular de la sntesis orgnica durante la ltima dcada. En particular, los procesos
organocatalticos son considerados alternativas verdes
principalmente con base en que evitan del uso de metales
peligrosos y en cambio usan como catalizadores molculas
orgnicas ms seguras. Es pues indiscutible que las reacciones organocatalizadas en ausencia de disolventes txicos,
voltiles, corrosivos y costosos son una manera sencilla y
contundente de contribuir al desarrollo de la organocatlisis asimtrica de una manera sostenible.
EDUCACIN QUMICA -!2:/$%

OMe
H

N
NH

a)

R1

R3 +

NO2

R4

R2

O
21

1 equiv

R3
NO 2
22

Rend. = 63-95%
dr = 1.4:1 - 5.3:1
ee = 90-99%
O

Ph
O

b)

N
H

NO 2

R6

1 equiv

Referencias
Almasi, D., Alonso, D. A., Balaguer, A.-N., Njera, C., Water
versus solvent-free conditions for the enantioselective
inter- and intramolecular aldol reaction employing
L-prolinamides and L-prolinethioamides
thioamides as organocatalysts, Adv. Synth. Catal., 351, 1123-1131, 2009.
Berkessel, A., Groeger, H., On the structure of the book, and
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Bradshaw, B., Bonjoch, J., e Wieland-Miescher ketone: a
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Bradshaw, B., Etxebarria-Jard, G., Bonjoch, J., Vizquez, S.
F., Guillena, G., Njera, C., Efcient solvent-free Robinson
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Bradshaw, B., Etxebarria-Jard, G., Bonjoch, J., Vizquez, S.
F., Guillena, G., Njera, C., Synthesis of (S)-8a-methyl-

NCS
H 2N

F 3C

C F3

HN

Rend. = 44-97%
dr = 51:49-95-5
ee = 62-94%

F 3C

F 3C

HN
H SB M

NH
H SB M

C F3

HN
25

F 3C

OH

C F3

O
H

2 5 2 0 m ol %
D AB CO ( 0.2 5 e q ui v)

H SB M
1.0 eq u iv

S
NH HN

C F3

-!2:/$% EDUCACIN QUMICA

24

F 3C

Esquema 12. Sntesis y aplicacin


de la tio-urea quiral 25 como
organocatalizador de la reaccin
Morita-Baylis-Hillman usando la
tcnica HSBM.

R5

3,4,8,8a-tetrahydro-1,6-(2H,7H)-naphthalenedione
via N-tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamide organocatalysis,
Org. Synth., 88, 330-341, 2011.
Castaeda-Martnez, A., Poladura, B., Rodrguez-Solla, H.,
Concelln, C., del Amo, V., Direct aldol reactions catalyzed
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2011.
Chen, J.-R., An, X.-L., Zhu, X.-Y., Wang, X.-F., Xiao, W.-J., Rational combination of two privileged chiral backbones:
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Eder, U., Sauer, G. R., Wiechert, R., DE 2014757, 1971.
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Angew. Chem., Int. Ed., 10, 496-497, 1971.
Fochi, Mariafrancesca, Gramigna, L., Mazzanti, A., Duce, S.,
Fantini, S., Palmieri, A., Petrini, M., Bernardi, L., Solventfree non-covalent organocatalysis: enantioselective

NC S

NH 2

NO2

Ph
OTMS

HSBM, 1h, 20 Hz

F 3C

H 2N

R6

20 mol%

R5
1.2 equiv

23

R4

CF3

HSBM, 5-50 min, 400 rpm

Esquema 11. Reacciones de Michael


organocatalizadas en ausencia de
disolvente usando la tcnica HSBM.

R2

R1

O
0.5 mol%

2 equiv

CF3

NH

2.0 eq u iv

26
R e nd . = 7 0 %
e e = 2 4%

REAS EMERGENTES DE LA EDUCACIN QUMICA [QUMICA VERDE]

101

addition of nitroalkanes to alkylideneindolenines as a


exible gateway to optically active tryptamine derivatives, Adv. Synth. Catal., 354, 1373-1380, 2012.
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Asymmetry, 18, 2300-2304, 2007.
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