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MICROBIOLOGA Y MICOLOGA.

PROFESORADO DE BIOLOGA- PROFESOR: ALEJANDRO ARRIGUI.


TRABAJO
PRCTICO
MEDICAMENTOS.

DE

MICROBIOLOGA

INDUSTRIAL:

PRODUCCIN

DE

ALUMNOS: CATELICN, NGELA- NICOLS PARA- JULIN RYAN y JUAN SALVATIERRA.


Los medicamentos ms importantes producidos por los microorganismos son los antibiticos,
que son sustancias qumicas que matan o inhiben el crecimiento de otros microorganismos y que
han reducido la peligrosidad de muchas enfermedades infecciosas.
Un suceso importante en el desarrollo de la microbiologa fue la produccin de penicilina a partir
del hongo Penicillium. Aunque inicialmente fue un proceso a pequea escala, desarrollado por
Howard Florey y sus colaboradores durante la II Guerra Mundial, poco despus se consigui
producir penicilina en grandes cantidades, al tiempo que se utilizaban otros microorganismos para
obtener
una
gran
variedad
de
antibiticos,
como
la
estreptomicina.
Hoy en da, la biotecnologa es la principal herramienta para la obtencin de nuevos antibiticos
que sean activos frente a las bacterias patgenas resistentes a una gran gama de antibiticos.
Tambin resulta de gran utilidad la aplicacin de la ingeniera gentica en microorganismos para
sintetizar antibiticos sintticos, es decir, ligeramente diferentes de aquellos obtenidos de forma
natural.
Conjuntamente han llegado a "programar" bacterias con objeto de obtener distintos tipos de
drogas que, de otra forma, estos microorganismos no podran fabricar. La insulina humana,
necesaria para el tratamiento de la diabetes, es un claro ejemplo de esta metodologa, ya que
est producida por bacterias en las que se ha introducido, mediante ingeniera gentica, el gen
que codifica la sntesis de esta hormona. A diferencia de las hormonas producidas por cerdos y
vacas, esta hormona es idntica a la secretada por el pncreas humano. Igualmente, la hormona
del crecimiento humano, utilizada para el tratamiento de nios con deficiencias en su produccin,
y que de otro modo no podran alcanzar una estatura normal, tambin se obtiene a partir de
bacterias en las que se ha insertado una copia del gen humano. Este sistema, como en el caso
anterior, tambin presenta ventajas frente a la obtencin de la hormona a partir de cadveres, ya
que se evita el riesgo de contaminacin con priones, agentes causantes de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob.
Los antibiticos comercialmente tiles estn producidos, sobre todo, por hongos filamentosos y
por algunas bacterias. Algunos antibiticos inhiben la sntesis de la pared celular de las bacterias:
es el grupo de las penicilinas. Otros interfieren en la sntesis de protenas de las bacterias; entre
ellos destacan la estreptomicina y las tetraciclinas. La investigacin de los antibiticos se
centra ahora en comprender su mecanismo de accin para construir derivados artificiales que
sean ms eficaces. Este tipo de antibiticos se denominan antibiticos semisintticos. En esta
tarea de disear medicamentos se utilizan mtodos de simulacin por ordenador que permiten
predecir la eficacia de una determinada molcula. Una vez identificado un compuesto prometedor,
hay
que
sintetizarlo
y
ensayarlo
clnicamente.
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PRINCIPALES ANTIBIOTICOS OBTENIDOS DE LOS MICROORGANISMOS.

Antibiti Organismo
co
productor

Sitio o
Organis modo
mos
de
blanco
accin

Sntesi
Penicili Penicilliumchrysog Bacterias s de la
na
enum(H)
Gram + pared
Bacterias Sntesi
Cefalos Cephalosporiumac Gram + y s de la
porina remonium (H)
pared
Sntesi
Bacitra
Bacterias s de la
cina
Bacillus subtilis(B) Gram + pared
Membr
Polimixi Bacilluspolymyxa ( Bacterias ana
na B
B)
Gram + celular

Anfoteri Streptomycesnodo
cina B sus (B)
Hongos

Membr
ana
celular

Sntesi
s
Eritromi Streptomyceseryth Bacterias proteic
cina
reus (B)
Gram + a
Sntesi
Bacterias s
Neomic Streptomycesfradi Gram + y proteic
ina
ae (B)
a
Sntesi
s
Strepto Streptomycesgrise Bacterias proteic
mycin us (B)
Gram - a

Sntesi
Bacterias s
Tetracic Streptomycesrimo Gram + y proteic
lina
sus (B)
a
Sntesi
s
Vanco Streptomycesorien Bacterias proteic
micina talis (B)
Gram + a
Sntesi
Bacterias s
Gentam Micromonosporap Gram + y proteic
icina
urpurea (B)
a
Sntesi
M.
s
Rifampi Streptomycesmedi tuberculo proteic
cina
terranei(B)
sis
a

Griseof Penicillium
ulvina griseofulvum(H)

Hongos
dermatfi Microt
tos
bulos

La produccin de vitaminas ocupa un segundo puesto en las ventas totales de las industrias
farmacuticas. Algunas vitaminas se sintetizan artificialmente; sin embargo, otras (B12,
riboflavina) son demasiado complicadas para su sntesis qumica y se obtienen a partir de cultivos
de microorganismos.
En la actualidad comienza a utilizarse un gran nmero de bacterias obtenidas por ingeniera
gentica para producir protenas de utilidad farmacutica. Por ejemplo, antes las personas
diabticas deban inyectarse insulina procedente de animales, lo que provocaba algunos casos de
alergia. Hoy se transfiere el gen humano de la insulina a cepas de bacterias para que la
produzcan en gran cantidad en fermentadores. Anlogamente se fabrican hemoglobina, factores
de coagulacin sangunea, hormona de crecimiento o interferones; y se insertan en bacterias
genes de virus para que produzcan grandes cantidades de protenas vricas que luego sirven
como vacunas. En investigacin bsica, utilizando estas tcnicas podemos estudiar, incluso, las
protenas minoritarias de las clulas.
La enorme cantidad de dinero que se mueve en el mbito de los medicamentos y la farmacia ha
desarrollado un gran inters por este campo de la biotecnologa. Con ello se ha popularizado el
concepto de patente gnica por el que los investigadores o corporaciones biomdicas registran
sus descubrimientos para poder comercializarlos en exclusiva durante un tiempo y as amortizar
sus enormes tambin inversiones. Ms all de la lgica del proceso econmico, esta prctica
puede llevar a incrementar las desigualdades entre pases ms desarrollados y otros ms pobres,
que no podran acceder a todos los recursos farmacuticos.
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La produccin industrial de antibiticos


Comienza en la bsqueda y seleccin (rastreo) de microorganismo productores de antibiticos.
Una vez que se han identificado los nuevos productores, se procede a la purificacin y el anlisis
qumico del agente antimicrobiano. Si el nuevo antibitico es biolgicamente activo in vivo, el
microbilogo industrial puede modificar genticamente la cepa productora para aumentar el
rendimiento, hasta niveles aceptables para su comercializacin.
Produccin Industrial de penicilinas y tetraciclinas.
Una vez que el antibitico se ha caracterizado estructuralmente, se ha probado su eficacia
teraputica y bajo grado de toxicidad ensayndolo en animales de experimentacin y por ltimo,
ha pasado las diferentes fases de los ensayos clnicos (triales) esta secuencia de ensayos
pueden durar varios aos segn los protocolos actuales, est listo para producir comercialmente y
venderse. Los antibiticos como la penicilina y tetraciclina, hace aos que superaron estos
obstculos; en la actualidad se fabrican toneladas de estos antibiticos para su uso en medicina y
veterinaria.
La produccin de penicilina G o V es llevada a cabo por fermentacin en medios lquidos,
empleando reactores cuyo volumen oscila entre 40,000 y 500,000 1.
Este proceso es aerbico y en general se emplea una relacin de 0,5 1,0 volmenes de aire
(volumen de lquido)-1 min 1. En una fermentacin de penicilina tpica, la mayora de la masa
celular es obtenida durante las primeras 40 horas de fermentacin, a partir de un inculo de 10%
(v/v) de un cultivo vegetativo de 20 g 1 -1 .
Luego el crecimiento contina a un valor mnimo de p, el cual se debe regular si se quiere
mantener un qp elevado.
Durante la fermentacin se debe controlar si el suministro de oxgeno es el requerido para
mantener el valor deseado de qp. Otro parmetro importante es la temperatura, y en este caso el
diseo y operacin del reactor es importante por el calor generado por el crecimiento y la
agitacin.
Los agitadores utilizados son en general de tipo turbina. La potencia introducida al cultivo es del
orden de 1 4 W 1 -1 . Durante el proceso se controla la temperatura, caudal de aire, velocidad
de agitacin, pH y velocidad de agregado de nutrientes. La duracin de la etapa de produccin en
el caso de operarse un sistema batch alimentado es del orden de las 200 h.
Actualmente la extraccin con solventes es la base para la separacin y purificacin de la
penicilina. El primer paso consiste en separar el micelio del medio de cultivo empleando un filtro
rotatorio a vaco tipo cilndrico.
El filtrado rico en penicilina es luego enfriado en un intercambiador de calor a 0 4 C con el
objeto de disminuir la degradacin enzimtica y qumica durante las etapas de extraccin
posteriores.
Las penicilinas G y V son cidos fuertes (pKa entre 2.5 3.1). Las formas cidas son solubles en
muchos solventes orgnicos y se pueden extraer con un alto rendimiento en acetato de amilo o
de butilo a pH 2.5 3.0.
La extraccin se puede realizar en operaciones continuas, a contracorriente en extractores
centrfugos en etapas mltiples, a temperaturas de 0 3 C. Otra posibilidad es el empleo de
mezcladores estticos o decantadores, los cuales tienen en menor costo de inversin.
Se debe tener en cuenta que tanto la penicilina G como la V se degradan en medio cido con una
cintica de primer orden a una velocidad proporcional a la temperatura y recproca con respecto
al pH.
Esto hace que la vida media en condiciones de eficiente extraccin en medio cido sea muy
reducida. Sin embargo como la forma V en tales condiciones es ms estable que la G, si el
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objetivo es obtener 6-amino penicilnico (6-APA) la produccin de penicilina V es ms


aconsejable.
La extraccin de penicilina se puede realizar en una o ms etapas sucesivas, con una
acidificacin del caldo filtrado con H2 SO 4 o H 3 PO 4 al 10% P/V y con el agregado de un
agente surfactante (0,003 0,1% P/P, en el solvente), realizndose la extraccin y concentracin
en extractores centrfugos.
Dependiendo de las especificaciones de uso final, el solvente conteniendo penicilina se puede
tratar con carbn para separar pigmentos y otras impurezas. Esta etapa actualmente no se realiza
debido a las bajas impurezas de los caldos y a los altos rendimientos obtenidos.
La cristalizacin se puede realizar desde la fase acuosa si se desea, siendo los valores crticos
las concentraciones de sodio o potasio, la temperatura, la concentracin de penicilina y el pH.
En caso de hacerse la cristalizacin a partir de un solvente se requiere tambin un exceso de Na
+ o K+ , siendo los cristales recuperados en un filtro rotatorio a vaco. Estos cristales son lavados
y presecados con un solvente voltil que tambin separa impurezas coloreadas. El secado
definitivo se puede realizar con aire caliente, vaco o calor radiante.
La penicilina cristalina G o V as obtenida puede ser empleada como tal o como intermediario que
es convertido a 6-APA para obtener nuevas penicilinas semisintticas, cuidando en todos los
casos que los productos debern tener un grado farmacutico.