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COMUNICACIONES BREVES

Farm Hosp 1995; 19 (4): 225-228

INCIDENCIA DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES


EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA TRATADOS CON
HALOPERIDOL SOLO O ASOCIADO A BIPERIDENO
San Miguel Zamora, M.a T., Farmacutico Jefe de Seccin; Vila Clrigues, M. N., Farmacutico Adjunto;
Daz Carrasco, M. S., Farmacutico Adjunto; Azorn Snchez, M. D., Farmacutico Adjunto;
Fernndez Gmez, V., Farmacutico Residente III; Robles Garca, S., Farmacutico Residente III.
Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.

Palabras clave:
Haloperidol. Biperideno. Efectos extrapiramidales. Efectos secundarios. Esquizofrenia.
Resumen:
El objetivo del presente trabajo ha sido valorar la
incidencia de los efectos extrapiramidales producidos por haloperidol a dosis moderadas, con o
sin administracin conjunta de biperideno, en pacientes diagnosticados de esquizofrenia de debut
durante los catorce das iniciales de la terapia.
Se compararon de forma retrospectiva los efectos adversos aparecidos en dos grupos de pacientes tratados con haloperidol solo o asociado
a biperideno, incluidos en un ensayo clnico abierto, doble ciego, con placebo. Se observ mayor
tendencia a la aparicin de efectos extrapiramidales en el grupo sin biperideno (p<0,02), as como mayor gravedad de estos efectos (p< 0,01).
Los resultados parecen indicar que el biperideno
previene eficazmente las distonas secundarias
al tratamiento con haloperidol.
La tendencia a la aparicin de efectos adversos
que requirieron tratamiento fue mayor en pacientes menores de treinta aos (p < 0,001), as como
la incidencia de distonas graves (p<0,01).
Key words:
Haloperidol. Biperiden. Extrapyramidal side effects. Side effects. Schizophrenia.
Summary:
The aim of this study was to determine the incidence and severity of extrapyramidal side effects caused by treatment with moderate dose
of haloperidol, alone o in association to biperi-

Correspondencia: M.a Teresa San Miguel Zamora. Servicio


de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Carretera Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar (Murcia).
Fecha de recepcin: 7-3-1995.

den, in patients suffering from recent schizophrenia.


These adverse effects appeared in two groups of
patients treated with haloperidol alone o with
concomitant use of biperiden, included in a double blind placebo controlled study. There were
more appearance (p< 0.02) and higher severity
(p < 0.01) of extrapyramidal side effects among
patients without biperiden. Our results seem indicate that biperiden may prevent haloperidol related dystonias. A higher incidence (p < 0.001) and
severity (p< 0.01) of dystonias were also associate to age under 30 years.
Farm Hosp 1995; 19: 225-228

INTRODUCCION
El haloperidol es una butirofenona sintetizada por
Janssen e introducida en teraputica desde 1958. Se utiliza principalmente en el control de las manifestaciones
psicticas de la esquizofrenia. Tambin se utiliza en el
sndrome orgnico cerebral, fase manaca del desorden
bipolar, psicosis atpica, sndrome de Guilles de la Tourette y enfermedad de Huntington.
Las reacciones adversas ms frecuentemente asociadas con la terapia antipsictica son los efectos extrapiramidales, pudiendo aparecer en ms del 60 por 100 de
los pacientes (1, 2, 3), e incluyen: distonas (2-63 por
100) (3), acatisias (10-20 por 100) (4) y efectos parkinsonianos (temblor, rigidez y bradikinesia). Estos efectos estn relacionados con el bloqueo de los receptores
dopaminrgicos centrales involucrados en funciones
motoras. Tambin se han descrito disminucin de la
presin sangunea, frecuencia del pulso y la temperatura, as como diskinesia tarda que aparece generalmente
en pacientes mayores, en tratamientos durante perodos
prolongados y con dosis altas del frmaco (5).

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Tabla 2. Edad y sexo de los pacientes

Tabla 1. Diagnsticos
Diagnstico

Nmero de casos

Reaccin paranoide aguda .....................


Trastorno esquizofreniforme ..................
Psicosis reactiva breve ...........................
Psicosis puerperal ...................................
Esquizofrenia indiferenciada .................
Esquizofrenia paranoide .........................
Esquizofrenia catatnica ........................
Dismorfofobia indiferenciada ................
Trastorno bipolar ....................................
Trastorno delirante crnico ....................
Sin diagnstico .......................................

3
22
8
2
1
7
1
1
1
1
1

Los anticolinrgicos se utilizan como correctores de


la sintomatologa extrapiramidal, fundamentalmente
distonas y algunos de los efectos parkinsonianos (6, 7).
Las acatisias al contrario parecen no mejorar con su administracin, siendo las benzodiazepinas los frmacos
de eleccin en esta indicacin (8). Sin embargo, existe
controversia sobre la utilizacin sistemtica de anticolinrgicos en tratamientos con neurolpticos. Diversos
estudios atribuyen a los anticolinrgicos un efecto sobre los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (8). Sus efectos adversos ms frecuentes son los derivados de su mecanismo de accin: sequedad de boca,
trastornos de la acomodacin visual, cansancio, vrtigo
y aumento de la funcin cardaca, as como efectos euforizantes, alucinaciones, desorientacin y abuso en la
poblacin psiquitrica (9).
En este estudio hemos pretendido valorar los efectos
adversos que aparecen durante los catorce das iniciales
de la administracin de haloperidol a dosis moderadas
con o sin administracin conjunta de biperideno en un
grupo de pacientes diagnosticados de esquizofrenia.
METODOS
El estudio se realiz de manera retrospectiva, revisando las historias de los pacientes incluidos en un ensayo clnico abierto, doble-ciego, con placebo realizado
por el servicio de psiquiatra del hospital. Se incluyeron
pacientes diagnosticados de esquizofrenia de debut, sin
tratamiento previo y sin patologas asociadas que permanecieron ingresados por un perodo igual o mayor a
catorce das. A los pacientes se les haba asignado de
manera aleatoria a uno de los siguientes tratamientos:
1. Haloperidol a dosis de 5 mg/ocho horas oral,
ms placebo cada ocho horas oral.
2. Haloperidol a la misma dosis ms biperideno
2 mg/ocho horas (oral).
En ambos grupos de pacientes la dosis de haloperidol poda modificarse, disminuyndose o incrementndose hasta 30 mg/da, al igual que la dosis de biperideno (hasta 8 mg/da) en funcin de la respuesta del paciente.
Los pacientes que presentaron distonas durante el
tratamiento se trataron con biperideno parenteral aso-

Grupo 1
(sin biperideno)

Grupo 2
(con biperideno)

< 30 aos

> 30 aos

< 30 aos

> 30 aos

Varones .......
Mujeres ........

11
9

6
4

7
4

4
3

Total ........

20

10

11

ciado o no a clorazepato parenteral, en funcin de la


gravedad, para controlar la fase aguda. Si el paciente
perteneca al grupo 1 se les asociaba a continuacin biperideno a las dosis de 2 mg/ocho horas. Los perodos
de agitacin fueron controlados con levomepromazina.
Los pacientes no podan recibir benzodiazepinas durante el estudio a no ser que presentasen acatisia, siendo el lorazepam la benzodiazepina seleccionada. En
caso de enfermos manacos podan recibir a partir del
quinto da carbonato de litio como tratamiento en la fase aguda.
Los efectos extrapiramidales se valoraron por la unidad de psiquiatra con la escala UKU (10) al ingreso,
siete y catorce das.
De las historias se recogieron:
Edad.
Sexo.
Fechas de ingreso y alta hospitalaria.
Tratamiento recibido al ingreso y modificacin o
no del mismo durante la estancia hospitalaria.
Suspensin del tratamiento y causas.
Efectos adversos recogidos tanto por los mdicos
en la escala UKU como los reflejados en la historia clnica del paciente; tratamiento y evolucin de los efectos adversos hasta la resolucin o no de los mismos.
Medicacin al alta hospitalaria.
Los pacientes asignados en cada grupo se estudiaron
en cuanto a sexo, edad e incidencia de efectos adversos.
A los datos se les aplic el contraste de independencia de hiptesis con el test de la 2 de Pearson.
RESULTADOS
Se revisaron las historias de 48 pacientes, 28 hombres y 20 mujeres con edades comprendidas entre quin = 27,8), diagnosticados de
ce y cincuenta y seis aos (x
las patologas recogidas en la Tabla 1.
La Tabla 2 muestra las caractersticas de edad y sexo
de los pacientes incluidos en los dos grupos del estudio.
Algunos pacientes en ambos grupos recibieron dosis
mayores a los 15 mg iniciales, sin sobrepasar los 20 mg.
Ningn paciente recibi carbonato de litio durante el perodo de estudio.
El nmero total de efectos adversos neurolgicos y
los que requirieron tratamiento estn reflejados en las
Tablas 3 y 4, respectivamente, en funcin del sexo de
los pacientes.

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Tabla 4. Efectos adversos neurolgicos que requirieron


tratamiento

Tabla 3. Efectos adversos neurolgicos


Efecto
adverso

Grupo 1
(sin biperideno)
Varones

Distonas ......
Rigidez ........
Hipokinesiaakinesia ....
Temblor .......
Acatisia ........
Parestesias ...
Hiperkinesias .

Mujeres

Grupo 2
(con biperideno)
Varones

227

Grupo 1
(sin biperideno)

Grupo 2
(con biperideno)

Mujeres

14
3

8
2

1
0

0
2

4
11
7
6
0

2
8
4
2
1

0
5
3
1
0

3
3
1
3
1

El grupo inicial sin biperideno estaba constituido por


30 pacientes, 27 de los cuales presentaron efectos adversos neurolgicos (90 por 100). Requirieron tratamiento 22 pacientes (81,5 por 100), 18 por distonas,
dos por acatisias y dos por distonas ms acatisias. A
excepcin de un paciente que requiri la retirada del
tratamiento por los efectos adversos, el resto respondieron a la terapia instaurada. A un paciente se le retir el
tratamiento por falta de respuesta.
Las 20 distonas que requirieron tratamiento aparecieron los primeros cuatro das de instaurada la pauta
con haloperidol y las cuatro acatisias entre el noveno y
decimocuarto da.
En relacin a la edad de los pacientes, 19 de los 22
que requirieron tratamiento por sus efectos adversos,
eran menores de treinta aos, habiendo presentado 17
distonas y cuatro acatisias.
Tres pacientes presentaron hipotensin que requiri
tratamiento; todos llevaban levomepromazina en el momento de la aparicin del efecto adverso, que se resolvi tras la suspensin del frmaco y administracin de
dihidroergotamina.
Al alta, nicamente ocho pacientes continuaban con
haloperidol como nico tratamiento antipsictico, 20
llevaban haloperidol asociado a biperideno y los dos
restantes trifluoperacina asociada a biperideno y sulpiride ms lorazepam.
El grupo con biperideno inicial estaba constituido
por 18 pacientes, de los cuales 11 (64,1 por 100) presentaron efectos adversos neurolgicos. Requirieron
tratamiento tres pacientes (27,3 por 100), dos por acatisias y uno por distona. Las tres reacciones descritas
se resolvieron tras la administracin de la terapia indicada.
Otros tres pacientes presentaron hipotensin, que se
resolvi con la administracin de dihidroergotamina y
retirada de la levomepromazina que llevaban todos
ellos. A tres pacientes se les suspendi el tratamiento
por falta de respuesta.
Tras aplicar el contraste de independencia de hiptesis con el test de la 2 de Pearson se observa una tendencia mayor tanto a la aparicin de efectos adversos
neurolgicos ( 2 = 5,69, p < 0,02), como a la gravedad
de los mismos ( 2 = 10,20, p < 0,01) en el grupo inicial
sin biperideno.

Distonas ......
Acatisias ......

Varones

Mujeres

Varones

Mujeres

12
4

8
0

1
1

0
1

Por grupos de edad se observa que los pacientes menores de treinta aos presentan una mayor tendencia a
la aparicin de efectos adversos neurolgicos que requieren tratamiento ( 2 = 14,40, p < 0,001), as como
una mayor incidencia de distonas graves ( 2 = 9,07,
p < 0,01).
DISCUSION
En la mayora de estudios realizados con distintos
antipsicticos se refieren las dosis a clorpromazina utilizando la frmula de correccin de Hollister (11), con
objeto de facilitar la comparacin de resultados. Las
dosis iniciales de haloperidol utilizadas en nuestro estudio equivalen a 600 mg de clorpromazina, consideradas
dosis moderadas.
Dada la dosificacin administrada del neurolptico la
deteccin de efectos adversos extrapiramidales en 38
de los 48 pacientes estudiados (79,2 por 100) parece
elevada en comparacin a estudios similares; si bien los
estudios se han realizado con diferentes antipsicticos y
a dosis distintas, durante perodos de estudio variables,
as como con distintas metodologas y escalas para la
recogida de efectos adversos (10, 12), lo que dificulta
la comparacin de resultados (12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19). En ello puede influir que nuestro estudio se ha
realizado en pacientes jvenes, ya que 31 de ellos eran
menores de treinta aos, y durante el inicio de la terapia, donde la incidencia de efectos extrapiramidales es
mayor (4).
La incidencia de efectos extrapiramidales se relaciona, segn la mayora de estudios, con la dosis de neurolptico administrada, siendo mayor para dosis altas
(mayores a 1.000 mg/da de clorpromazina) (2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). En
pacientes tratados con haloperidol otros autores (3, 21)
encuentran mayor incidencia de distonas que en pacientes que reciben otros neurolpticos, incidencia que
se relaciona tambin con la dosis administrada. En
cuanto a la frecuencia de aparicin de distonas en funcin de la patologa, los resultados son contradictorios
(3, 22). Las acatisias parecen menos relacionadas con la
dosis (23).
La diferencia encontrada en la aparicin de efectos
extrapiramidales entre el grupo de pacientes que recibi
haloperidol solo frente al grupo que recibi haloperidol
ms biperideno, as como el mayor nmero de distonas
que requirieron tratamiento en el primer grupo (ambas
con significacin estadstica), parece indicar que este

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efecto adverso es prevenido eficazmente por el anticolinrgico (14, 17). Mltiples trabajos apoyan dicha asociacin (14, 16, 17, 19), si bien otros no la justifican de
forma sistemtica (13, 15, 18, 24), sugirindose diversas alternativas: inicio con dosis ms bajas de neurolpticos, empleo de otros frmacos o cambio de neurolptico, si bien por las caractersticas del estudio (aprobado por el Comit Etico de Investigacin Clnica y la
Direccin General de Farmacia) no permita dichas alternativas. Adems nuestro estudio slo incide en los
efectos neurolgicos detectados sin considerar el efecto
del biperideno sobre los sntomas positivos y negativos
de la esquizofrenia.
Nuestro estudio, al igual que otros (3, 15, 17), muestra una asociacin estadsticamente significativa tanto
en la aparicin de efectos extrapiramidales en conjunto
como en la aparicin de distonas que requirieron tratamiento en los pacientes menores de treinta aos.
Todas las distonas aparecieron entre el primer y
cuarto da del comienzo de la terapia al igual que en la
mayora de estudios (8, 16, 17, 19). Las acatisias aparecieron entre el noveno y decimocuarto da.
En nuestro estudio no se ha podido constatar una mayor incidencia de efectos extrapiramidales en varones
que se describe en algunos estudios (16). Son muchos
los trabajos que no han conseguido establecer esa asociacin (13, 14, 15, 17, 18, 19).
Concluimos indicando lo siguiente:
La incidencia de efectos adversos extrapiramidales con dosis moderadas de haloperidol ha sido del 79,2
por 100.
El biperideno parece prevenir eficazmente tanto el
nmero de efectos extrapiramidales como las distonas
inducidas por haloperidol que requieren tratamiento.
Los pacientes menores de treinta aos presentaron mayor incidencia tanto de efectos extrapiramidales
como de distonas que requirieron tratamiento.
Todas las distonas aparecieron entre el primer y
cuarto da de inicio de tratamiento.

7.

8.
9.
10.
11.
12.

13.

14.
15.

16.

17.
18.
19.

BIBLIOGRAFIA
1. Miller L G y Jankovic J: Neurologic approach to
drug-induced movement disorders: A study of 125
patients. South Med J 1990; 83: 525-32.
2. Sandyk R, Kay S R, Awerbuch G I et al.: Risk fac tors for neuroleptic-induced movement disorders. Int
J Neurosci 1991; 61: 149-88.
3. Khanna R, Arunava D y Damodaran S S: Prospective
study of neuroleptic-induced dystonia in mania and
schizophrenia. Am J Psychiatry 1992; 149: 511-3.
4. Martindale The Extra Pharmacopeia, 30th edition.
Reynolds JEF. London, 1993; 573-6.
5. Mills M J y Eth S: Legal hability with psychotropic
drug use: Extrapyramidal syndromes and tardive dys kinesia. J Clin Psychiatry 1987; 48 (suppl. 9): 28-33.
6. Chouinard G, Annable L, Turnier L, Holobow N y
Szkrumelak N: A double-blind randomized clinical
trial of rapid tranquilization with IM clonazepam
and IM haloperidol in agitated psychotic patients

20.

21.
22.

23.

24.

with manic symptoms. Can J Psychiatry 1993; 38


(suppl. 4): S114-21.
Lavin M R y Rifkin A: Prophylactic antiparkinson
drug use: Initial prophylaxis and prevention of ex trapyramidal side effects. J Clin Pharmacol 1991; 31:
763-8.
Boodhood J A: Anticholinergic antiparkinsonian
drugs in psichiatry. Br J Hos Med 1991; 46: 167-9.
Grutzmancher S, Carrero C, Estaire J, Gonzlez O y
Vacas J L: Abuso de biperideno por la poblacin
psiquitrica. Farm Hosp 1994; 18: 273-5.
Lingjaerde O, Ahlfors U G, Bech P, Dencker S J y
Elgen K: The UKU side effects rating scale. Acta
Psych Scand 1987; 76 (suppl. 334): 1-100.
Hollister L E: Clinical pharmacology of psychotera peutic drugs. Churchill Livingstone. New York, 1978.
Lejoyeux M, Gorwood P, Stalla-Bourdillon A y
Ads J: Traduction et utilisation de lchelle de
Simpson et Angus de symptmes extra-pyramidaux.
Encephale 1993; 19: 17-21.
Swett C, Cole J O, Shapiro S y Slone D: Extrapyra midal side effects in clorpromazine recipients. Emer gence acording to benztropine prophylaxis. Arch
Gen Psychiatry 1977; 34: 942-3.
Stern T A y Anderson W H: Benztropine prophylaxis
of dystonic reactions. Psychopharmacology 1979;
61: 261-2.
Moleman P, Schmitz P J M y Cadee G A: Extrapyra midal side effets and oral haloperidol: An analysis of
explanatory patient and treatment characteristics. J
Clin Psychiatry 1982; 43: 492-6.
Keepers G A, Clappison V J y Casey D E: Initial an ticholinergic prophylaxis for neuroleptic induced ex trapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry 1983;
40: 1113-7.
Boyer W F, Bakalar N H y Lake C R: Anticholinergic
prophylaxis of acute haloperidol induced acute dysto nic reactions. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 164-6.
Johnstone E C, Crow T J, Ferrier N et al.: Adverse
effets of anticholinergic medications on positive schi zophrenic symptoms. Psychol Med 1983; 13: 513-27.
Manos N, Lavrentiadis G y Gkionzepas J: Evalua tion of the need for prophylactic antiparkinsonian
medication in psychotic patients treated with neuro leptics. J Clin Psychiatry 1986; 47: 114-6.
Stramek J J, Simpson G M, Morrison R L y Heiser J
F: Anticholinergic agents for prophylaxis of neuro leptic-induced dystonic reactions: A prospective
study. J Clin Psychiatry 1986; 47: 305-9.
Bransgrove A L y Kelly M W: Movement disorders
in patients treated with long-acting injectable an tipsychotic drugs. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 895-8.
Nasrallah H A, Churchill C M y Hamdan-Allan G A:
Higher frequency of neuroleptic-induced dystonia in
mania than is schyzophrenia. Am J Psychiatry 1988;
145: 1455-6.
Van Kammen M D, Agren H, Yao J K et al.: Nora drenergic activity and prediction of psychotic relap se following haloperidol withdrawal in schizophre nia. Am J Psychiatry 1994; 151: 379-84.
Prophylactic use of anticholinergics in patients on
long-term neuroleptic treatment. WHO Br J Psychiatry 1990; 156: 412-4.