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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA


FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANUAL 2014

TETRACICLINAS Y GLICILCICLINAS
HISTORIA. Las primeras tetraciclinas se descubrieron en la dcada de 1950 gracias al anlisis
de las propiedades antimicrobianas de los microorganismos obtenidos de la tierra. Benjamin M.
Duggar descubri que uno de estos microorganismos (Streptomyces aureofaciens) generaba un
producto antimicrobiano al que puso el nombre de aureomicina (clortetraciclina). En 1950 se
obtuvo por derivacin la oxitetraciclina, y la tetraciclina fue producida en 1953 mediante
deshalogenizacin cataltica de la clortetraciclina. La tetraciclina, la clortetraciclina y la
oxitetraciclina son compuestos de accin corta, mientras que la demeclociclina y la metaciclina
son compuestos de accin intermedia. A finales de la dcada de 1960 se deriv
semisintticamente una segunda generacin de compuestos de accin prolongada: la
doxiciclina (1966) y la minociclina (1967). Por ltimo, a comienzos de la dcada de 1990, para
resolver el problema de la resistencia cada vez mayor de muchos microorganismos patgenos a
estos compuestos, se desarroll una tercera generacin de tetraciclinas, denominadas
glicilciclinas. Las glicilciclinas son derivados de la minociclina que poseen los efectos
antibacterianos de las tetraciclinas incluso en cepas resistentes. El compuesto de tercera
generacin de ms utilidad clnica es la tigeciclina.
ESPECTRO. Las tetraciclinas son bacteriostticos de amplio espectro. Activas contra bacterias
aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, siendo ms activas contra grampositivos.
Son eficaces contra Rickettsia, Chlamydia sp, Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp,
Ureaplasma sp, espiroquetas (B. burgdorferi, B. recurrentes, T. pallidum) y contra algunas
micobacterias (cepas no tuberculosas). En trminos generales, tigeciclina tiene actividad igual o
mayor contra microorganismos susceptibles a las tetraciclinas y tambin contra otros cuya
resistencia a dichos frmacos es adquirida, en particular gramnegativos.
Se ha observado un efecto postantibitico de 3 horas en S. aureus expuestos a tetraciclinas. En
el caso de la tigeciclina se ha observado un efecto postantibitico dependiente de la
concentracin para K. pneumoniae, Enterobacter cloacae y E. coli. Tigeciclina presenta
propiedades bactericidas dependientes del tiempo.
MECANISMO DE ACCION. La tetraciclinas y la tigeciclina inhiben la sntesis de protenas
bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S e impedir el acceso del aminoacil-ARNm.
Penetran por difusin pasiva en las bacterias gramnegativas a travs de conductos hidroflicos
formados por las porinas, y por transporte activo, gracias a un sistema dependiente de energa
que las bombea a travs de la membrana citoplasmtica. En bacterias grampositivas se
necesita de energa metablica (no hay muchos datos de este proceso).
MECANISMOS DE RESISTENCIA. Los mecanismos principales de resistencia a las
tetraciclinas son: la bomba de salida y la proteccin de los ribosomas.
Las bombas de salida son protenas asociadas a la membrana que expulsan tetraciclinas desde
la clula; de esta manera, reducen las concentraciones intracelulares, lo que hace que el
frmaco sea ineficaz.
Las protenas de proteccin ribosmica (PPR) son protenas citoplasmticas que protegen al
ribosoma de la accin de las tetraciclinas de primera y segunda generacin, por lo que
confieren un espectro de resistencia ms amplio que el de las bombas de salida.

Adems, la resistencia a las tetraciclinas puede estar mediada por la inactivacin enzimtica o
por disminucin del contenido de porinas de la membrana externa o por mutaciones de ellas,
con la subsiguiente disminucin en la captacin de la tetraciclina.
La resistencia de una cepa bacteriana a cualquier tetraciclina resulta a veces en resistencia
cruzada a otras tetraciclinas, dependiendo del mecanismo implicado.
Los mecanismos de resistencia frente a las tetraciclinas no afectan a la tigeciclina (la fraccin
glucilamido de la tigeciclina disminuye su afinidad por muchas de las bombas de salida e
intensifica su unin al ribosoma). Sin embargo, la hiperexpresin de bombas de salida de
mltiples frmacos se acompaa de una disminucin de la sensibilidad a la tigeciclina.
FARMACOCINETICA.
Absorcin: La absorcin se produce fundamentalmente en el estmago y duodeno, y es mayor
en ayunas. Doxiciclina y minociclina tienen un alto grado de biodisponibilidad (cuando se toman
con alimentos o sin ellos); por el contrario, la biodisponibilidad de la tetraciclina puede disminuir
hasta un 50% si se toma con las comidas. La absorcin de todas las tetraciclinas puede
reducirse si se administran al mismo tiempo cationes divalentes y trivalentes (p.e. calcio, hierro,
magnesio, aluminio, zinc), por lo que productos lcteos, anticidos, sales de calcio, magnesio,
hierro o zinc interfieren en su absorcin. La menor absorcin es consecuencia de la quelacin
con tales cationes y la formacin de complejos pocos solubles. La tigeciclina no se absorbe por
va GI, por ello solo se administra por va parenteral (IV). La semivida de la tetraciclina es de 612 horas. Doxiciclina y Minociclina tienen semividas de 16 a 18 horas. Las tetraciclinas no se
deben administrar por va IM, ya que causan irritacin local y es pequea su absorcin por
dicha va.
Distribucin: Las tetraciclinas se distribuyen en forma extensa en todo el organismo. Se
acumulan en clulas reticuloendoteliales del hgado, bazo y mdula sea y en hueso, dentina y
esmalte dental de dientes no erupcionados (dientes intramaxilares). En el caso de la tetraciclina,
los niveles en el lquido cefalorraqudeo son aproximadamente el 10-26% de los niveles sricos,
mientras que las concentraciones en el lquido sinovial y en la mucosa del seno maxilar se
aproximan a los niveles sricos. Las tetraciclinas atraviesan la placenta y alcanzan
concentraciones en el plasma del cordn umbilical y en el lquido amnitico del 60% y el 20%,
respectivamente, de los niveles en la circulacin materna. Se acumulan en los huesos y los
dientes del feto, por lo que no deben administrarse durante el embarazo. Las tetraciclinas se
excretan en la leche materna; sin embargo, forman un complejo insoluble con el calcio, y su
concentracin en el suero del lactante est por debajo del nivel detectable. Tigeciclina se
distribuye en forma rpida y extensa en tejidos.
Excrecin: Las vas de eliminacin difieren en las distintas tetraciclinas. La tetraciclina se
elimina en la orina por filtracin glomerular. La minociclina es metabolizada por el hgado a
metabolitos inactivos; slo el 10-13% se excreta por el rin y una cantidad muy pequea
aparece en las heces. La doxiciclina se elimina principalmente con las heces (70-80%) y el resto
por la orina (filtracin glomerular). La tigeciclina se elimina sin metabolizar por la ruta biliar/fecal
(60%) y por la orina (no metabolizada: 22%; glucuronidada: 11%). La Tetraciclina no debe
administrarse en pacientes con insuficiencia renal.
USOS CLINICOS. Utilizadas como tratamiento de primera lnea en infecciones por Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia, Rickettsia y algunas espiroquetas. Tambin son utilizadas en el
tratamiento del acn, ya que inhiben las propionibacterias que residen en los folculos
sebceos.
EFECTOS ADVERSOS.
- Reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes): anafilaxia, urticaria, edema periorbitario y
exantema morbiliforme. Cuando un paciente es alrgico a un anlogo, debe considerarse que
lo es a todos. Las reacciones de fotosensibilidad (exantema de color rojo en las reas

expuestas a la luz solar) son ms frecuentes en los pacientes tratados con demeclociclina,
pero se han observado con todos los anlogos. Esta ltima parece tratarse de una reaccin
de naturaleza txica y no alrgica.
Coloracin gris-marrn de los dientes: en nios tratados con tetraciclinas. Este efecto
secundario es permanente y puede estar asociado a hipoplasia del esmalte. El oscurecimiento
que las tetraciclinas pueden provocar en las piezas dentales permanentes parece estar
relacionado con la dosis total administrada. No administrar estos frmacos ni a mujeres
embarazadas ni a nios de menos de 8 aos, perodo durante el cual se forma el esmalte
dental. El depsito del frmaco en los dientes y el hueso posiblemente se debe a la propiedad
quelante y la formacin de un complejo calcio-tetraciclina.
Disminucin del crecimiento esqueltico. Se depositan en el esqueleto del feto durante la
gestacin y en toda la niez y pueden deprimir el crecimiento del hueso (interfieren co la
osteognesis).
Trastornos GI: Las tetraciclinas son sustancias irritantes que producen con frecuencia
sntomas gastrointestinales despus de su administracin por va oral. Las nuseas, los
vmitos y las molestias epigstricas estn relacionados con la dosis y la limitan en la mayora
de los anlogos. La ingesta de comida en el momento de tomar doxiciclina, minociclina u
oxitetraciclina puede mitigar algunos de estos sntomas, pero los alimentos producen una
disminucin importante de la absorcin de la tetraciclina. La diarrea, en la mayora de los
casos asociada a los anlogos que son mal absorbidos, parece estar relacionada con las
alteraciones de la flora intestinal. La doxiciclina tiene menos efecto sobre la flora intestinal que
la tetraciclina. La diarrea suele resolverse cuando se interrumpe el tratamiento, pero se ha
informado de sntomas prolongados debidos a colitis pseudomembranosa. Tambin se ha
reportado que la tetraciclina y, ms recientemente, la tigeciclina pueden provocar pancreatitis.
Toxicidad renal: Las tetraciclinas agravan la insuficiencia renal preexistente por sus efectos
catablicos, lo que produce un aumento de la hiperazoemia procedente del metabolismo de
los aminocidos. El uso de tetraciclinas con fecha de caducidad cumplida puede provocar
sindrome de Fanconi, caracterizado por poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria,
hiperfosfaturia, hipercalciuria, hipokalemia y acidosis, por efecto de algn producto txico tras
la degeneracin del frmaco.
Vrtigo: efecto secundario que se observa con la minociclina. Los sntomas consisten en
mareos, prdida del equilibrio y acfenos, y suelen empezar al segundo o tercer da de
iniciarse el tratamiento. Tambin se ha descrito con el uso de doxiciclina a altas dosis.
Hepatotoxicidad: Las mujeres embarazadas, tienen un riesgo alto, al igual que los pacientes
que presentan niveles sricos excesivamente elevados debido a insuficiencia renal o al uso de
dosis muy altas.
Sobreinfeccin: La colonizacin por microorganismos resistentes a las tetraciclinas es
frecuente durante el tratamiento con estos antibiticos, aunque generalmente reviste poca
importancia clnica. Despus de la administracin de una tetraciclina por va oral o parenteral,
rara vez se observa diarrea fulminante secundaria a colitis pseudomembranosa causada por
Clostridium difficile o a una enteritis estafiloccica. Son ms frecuentes, y menos graves, la
candidiasis vaginal u oral.
La tromboflebitis es una complicacin frecuente de los preparados EV.

Bibliografa consultada:
1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacologa y teraputica. 12 edicin. McGrawHill. 2011.
2. Florez J. Farmacologa Humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edicin. 2014.
4. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica. 11 edicin. McGrawHill. 2009.
5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y prctica. 7 edicin. 2012.

Enero 2014