REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANUAL 2014

TETRACICLINAS Y GLICILCICLINAS
HISTORIA. Las primeras tetraciclinas se descubrieron en la década de 1950 gracias al análisis
de las propiedades antimicrobianas de los microorganismos obtenidos de la tierra. Benjamin M.
Duggar descubrió que uno de estos microorganismos (Streptomyces aureofaciens) generaba un
producto antimicrobiano al que puso el nombre de aureomicina (clortetraciclina). En 1950 se
obtuvo por derivación la oxitetraciclina, y la tetraciclina fue producida en 1953 mediante
deshalogenización catalítica de la clortetraciclina. La tetraciclina, la clortetraciclina y la
oxitetraciclina son compuestos de acción corta, mientras que la demeclociclina y la metaciclina
son compuestos de acción intermedia. A finales de la década de 1960 se derivó
semisintéticamente una segunda generación de compuestos de acción prolongada: la
doxiciclina (1966) y la minociclina (1967). Por último, a comienzos de la década de 1990, para
resolver el problema de la resistencia cada vez mayor de muchos microorganismos patógenos a
estos compuestos, se desarrolló una tercera generación de tetraciclinas, denominadas
glicilciclinas. Las glicilciclinas son derivados de la minociclina que poseen los efectos
antibacterianos de las tetraciclinas incluso en cepas resistentes. El compuesto de tercera
generación de más utilidad clínica es la tigeciclina.
ESPECTRO. Las tetraciclinas son bacteriostáticos de amplio espectro. Activas contra bacterias
aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, siendo más activas contra grampositivos.
Son eficaces contra Rickettsia, Chlamydia sp, Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp,
Ureaplasma sp, espiroquetas (B. burgdorferi, B. recurrentes, T. pallidum) y contra algunas
micobacterias (cepas no tuberculosas). En términos generales, tigeciclina tiene actividad igual o
mayor contra microorganismos susceptibles a las tetraciclinas y también contra otros cuya
resistencia a dichos fármacos es adquirida, en particular gramnegativos.
Se ha observado un efecto postantibiótico de 3 horas en S. aureus expuestos a tetraciclinas. En
el caso de la tigeciclina se ha observado un efecto postantibiótico dependiente de la
concentración para K. pneumoniae, Enterobacter cloacae y E. coli. Tigeciclina presenta
propiedades bactericidas dependientes del tiempo.
MECANISMO DE ACCION. La tetraciclinas y la tigeciclina inhiben la síntesis de proteínas
bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S e impedir el acceso del aminoacil-ARNm.
Penetran por difusión pasiva en las bacterias gramnegativas a través de conductos hidrofílicos
formados por las porinas, y por transporte activo, gracias a un sistema dependiente de energía
que las bombea a través de la membrana citoplasmática. En bacterias grampositivas se
necesita de energía metabólica (no hay muchos datos de este proceso).
MECANISMOS DE RESISTENCIA. Los mecanismos principales de resistencia a las
tetraciclinas son: la bomba de salida y la protección de los ribosomas.
Las bombas de salida son proteínas asociadas a la membrana que expulsan tetraciclinas desde
la célula; de esta manera, reducen las concentraciones intracelulares, lo que hace que el
fármaco sea ineficaz.
Las proteínas de protección ribosómica (PPR) son proteínas citoplasmáticas que protegen al
ribosoma de la acción de las tetraciclinas de primera y segunda generación, por lo que
confieren un espectro de resistencia más amplio que el de las bombas de salida.

Además, la resistencia a las tetraciclinas puede estar mediada por la inactivación enzimática o
por disminución del contenido de porinas de la membrana externa o por mutaciones de ellas,
con la subsiguiente disminución en la captación de la tetraciclina.
La resistencia de una cepa bacteriana a cualquier tetraciclina resulta a veces en resistencia
cruzada a otras tetraciclinas, dependiendo del mecanismo implicado.
Los mecanismos de resistencia frente a las tetraciclinas no afectan a la tigeciclina (la fracción
glucilamido de la tigeciclina disminuye su afinidad por muchas de las bombas de salida e
intensifica su unión al ribosoma). Sin embargo, la hiperexpresión de bombas de salida de
múltiples fármacos se acompaña de una disminución de la sensibilidad a la tigeciclina.
FARMACOCINETICA.
Absorción: La absorción se produce fundamentalmente en el estómago y duodeno, y es mayor
en ayunas. Doxiciclina y minociclina tienen un alto grado de biodisponibilidad (cuando se toman
con alimentos o sin ellos); por el contrario, la biodisponibilidad de la tetraciclina puede disminuir
hasta un 50% si se toma con las comidas. La absorción de todas las tetraciclinas puede
reducirse si se administran al mismo tiempo cationes divalentes y trivalentes (p.e. calcio, hierro,
magnesio, aluminio, zinc), por lo que productos lácteos, antiácidos, sales de calcio, magnesio,
hierro o zinc interfieren en su absorción. La menor absorción es consecuencia de la quelación
con tales cationes y la formación de complejos pocos solubles. La tigeciclina no se absorbe por
vía GI, por ello solo se administra por vía parenteral (IV). La semivida de la tetraciclina es de 612 horas. Doxiciclina y Minociclina tienen semividas de 16 a 18 horas. Las tetraciclinas no se
deben administrar por vía IM, ya que causan irritación local y es pequeña su absorción por
dicha vía.
Distribución: Las tetraciclinas se distribuyen en forma extensa en todo el organismo. Se
acumulan en células reticuloendoteliales del hígado, bazo y médula ósea y en hueso, dentina y
esmalte dental de dientes no erupcionados (dientes intramaxilares). En el caso de la tetraciclina,
los niveles en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 10-26% de los niveles séricos,
mientras que las concentraciones en el líquido sinovial y en la mucosa del seno maxilar se
aproximan a los niveles séricos. Las tetraciclinas atraviesan la placenta y alcanzan
concentraciones en el plasma del cordón umbilical y en el líquido amniótico del 60% y el 20%,
respectivamente, de los niveles en la circulación materna. Se acumulan en los huesos y los
dientes del feto, por lo que no deben administrarse durante el embarazo. Las tetraciclinas se
excretan en la leche materna; sin embargo, forman un complejo insoluble con el calcio, y su
concentración en el suero del lactante está por debajo del nivel detectable. Tigeciclina se
distribuye en forma rápida y extensa en tejidos.
Excreción: Las vías de eliminación difieren en las distintas tetraciclinas. La tetraciclina se
elimina en la orina por filtración glomerular. La minociclina es metabolizada por el hígado a
metabolitos inactivos; sólo el 10-13% se excreta por el riñón y una cantidad muy pequeña
aparece en las heces. La doxiciclina se elimina principalmente con las heces (70-80%) y el resto
por la orina (filtración glomerular). La tigeciclina se elimina sin metabolizar por la ruta biliar/fecal
(60%) y por la orina (no metabolizada: 22%; glucuronidada: 11%). La Tetraciclina no debe
administrarse en pacientes con insuficiencia renal.
USOS CLINICOS. Utilizadas como tratamiento de primera línea en infecciones por Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia, Rickettsia y algunas espiroquetas. También son utilizadas en el
tratamiento del acné, ya que inhiben las propionibacterias que residen en los folículos
sebáceos.
EFECTOS ADVERSOS.
- Reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes): anafilaxia, urticaria, edema periorbitario y
exantema morbiliforme. Cuando un paciente es alérgico a un análogo, debe considerarse que
lo es a todos. Las reacciones de fotosensibilidad (exantema de color rojo en las áreas

-

-

-

-

-

expuestas a la luz solar) son más frecuentes en los pacientes tratados con demeclociclina,
pero se han observado con todos los análogos. Esta última parece tratarse de una reacción
de naturaleza tóxica y no alérgica.
Coloración gris-marrón de los dientes: en niños tratados con tetraciclinas. Este efecto
secundario es permanente y puede estar asociado a hipoplasia del esmalte. El oscurecimiento
que las tetraciclinas pueden provocar en las piezas dentales permanentes parece estar
relacionado con la dosis total administrada. No administrar estos fármacos ni a mujeres
embarazadas ni a niños de menos de 8 años, período durante el cual se forma el esmalte
dental. El depósito del fármaco en los dientes y el hueso posiblemente se debe a la propiedad
quelante y la formación de un complejo calcio-tetraciclina.
Disminución del crecimiento esquelético. Se depositan en el esqueleto del feto durante la
gestación y en toda la niñez y pueden deprimir el crecimiento del hueso (interfieren co la
osteogénesis).
Trastornos GI: Las tetraciclinas son sustancias irritantes que producen con frecuencia
síntomas gastrointestinales después de su administración por vía oral. Las náuseas, los
vómitos y las molestias epigástricas están relacionados con la dosis y la limitan en la mayoría
de los análogos. La ingesta de comida en el momento de tomar doxiciclina, minociclina u
oxitetraciclina puede mitigar algunos de estos síntomas, pero los alimentos producen una
disminución importante de la absorción de la tetraciclina. La diarrea, en la mayoría de los
casos asociada a los análogos que son mal absorbidos, parece estar relacionada con las
alteraciones de la flora intestinal. La doxiciclina tiene menos efecto sobre la flora intestinal que
la tetraciclina. La diarrea suele resolverse cuando se interrumpe el tratamiento, pero se ha
informado de síntomas prolongados debidos a colitis pseudomembranosa. También se ha
reportado que la tetraciclina y, más recientemente, la tigeciclina pueden provocar pancreatitis.
Toxicidad renal: Las tetraciclinas agravan la insuficiencia renal preexistente por sus efectos
catabólicos, lo que produce un aumento de la hiperazoemia procedente del metabolismo de
los aminoácidos. El uso de tetraciclinas con fecha de caducidad cumplida puede provocar
sindrome de Fanconi, caracterizado por poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria,
hiperfosfaturia, hipercalciuria, hipokalemia y acidosis, por efecto de algún producto tóxico tras
la degeneración del fármaco.
Vértigo: efecto secundario que se observa con la minociclina. Los síntomas consisten en
mareos, pérdida del equilibrio y acúfenos, y suelen empezar al segundo o tercer día de
iniciarse el tratamiento. También se ha descrito con el uso de doxiciclina a altas dosis.
Hepatotoxicidad: Las mujeres embarazadas, tienen un riesgo alto, al igual que los pacientes
que presentan niveles séricos excesivamente elevados debido a insuficiencia renal o al uso de
dosis muy altas.
Sobreinfección: La colonización por microorganismos resistentes a las tetraciclinas es
frecuente durante el tratamiento con estos antibióticos, aunque generalmente reviste poca
importancia clínica. Después de la administración de una tetraciclina por vía oral o parenteral,
rara vez se observa diarrea fulminante secundaria a colitis pseudomembranosa causada por
Clostridium difficile o a una enteritis estafilocócica. Son más frecuentes, y menos graves, la
candidiasis vaginal u oral.
La tromboflebitis es una complicación frecuente de los preparados EV.

Bibliografía consultada:
1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011.
2. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008.
3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edición. 2014.
4. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009.
5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 7ª edición. 2012.

Enero 2014

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful