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FRMACOS MODULADORES DE LA RECAPTACIN Y METABOLISMO DE

AMINOS BIGENAS
Los procesos de recaptacin y metabolismo de los neurotransmisores liberados
en la sinapsis, constituyen dos de los mecanismos fisiolgicos ms corrientes
para la restauracin del tono neuronal. En consecuencia, la accin de los
compuestos que inhiban selectivamente estos procesos dar lugar a una
acumulacin de neurotransmisores en las inmediaciones de la sinapsis, con las
consecuencias farmacolgicas que de ellos se deriven.

La inhibicin de la recaptacin y de metabolismos de ciertos aminos bigenas a

nivel del SNC, especialmente la noradrenalina, la serotonina y en menos
medida la dopamina, puede dar lugar a efectos fisiolgicos de utilidad
teraputica. En concreto, la inhibicin de la recaptacin es el modo de accin
que caracteriza a los llamados antidepresivos tricclicos, una amplia familia de
compuestos de gran importancia teraputica. Por otra parte, la inhibicin
selectiva

de

las

enzimas

monoamino

oxidasa

(MAO)

catecol

(O-

metiltransferasa COMT) Ha dado lugar a otras familias de frmacos tiles en el

tratamiento

de

la

depresin.

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Uno de los principales problemas que se plantea en el diseo de antidepresivos

es la falta de uniformidad de criterios acerca de las caractersticas que definen
la depresin, as como las dificultades asociadas al desarrollo de modelos
animales experimentales sobre los qu ensayar los nuevos compuestos. Por
otra parte, la depresin presenta una gran variedad de sntomas y los distintos
estados depresivos tipificados hasta el presente, probablemente no obedezcan
a una nica alteracin bioqumica. No obstante, una de las primeras teoras
acerca de las causas bioqumicas de la depresin, apuntaba hacia una
deficiencia de aminas bigenas a nivel post-sinptico en el cerebro, lo que
justifica el efecto antidepresivo tanto de los inhibidores de la re-captacin
como del metabolismo de aminos bigenas. Esta teora, complementada con
otras hiptesis ms recientes, as como la observacin de que la inhibicin
selectiva de la recaptacin de determinadas aminos bigenas, puede ser de
utilidad para paliar de forma ms eficaz alguno de los distintos estados
depresivos conocidos, han servido de base para el desarrollo de los frmacos
investigados.

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INHIBIDORES DE LA RECAPTACION ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

La mayora de los frmacos de este grupo provienen de modificaciones
moleculares de los neurolpticos. Uno de los antidepresivos conocidos fue la
Imipramina, una dibenzoazepina que procede de la sustitucin del tomo de
azufre de las fenotiazinas neurolpticas por un puente etileno.

Resulta interesante el hecho de que el metabolito de la imipramina resultante

del proceso de N-desalquilacion sea el responsable de la actividad
antidepresiva. En consecuencia , muchas de las dibenzoazepinas diseadas a
partir de la imipramina son aminas secundarias, siempre que la lipofilia sea
suficientemente elevada para asegurar su paso al SNC. En caso contrario se
emplean las aminas terciarias que, en realidad deben considerarse
profarmacos.

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Benzodiazepinas
representativas
La
introduccin de un
doble
enlace
entre
los
tomos de carbono del puente etileno en las dibenzoazepinas conduce a
compuestos con carcter neurolptico, lo que guarda relacin con la
conformacin del sistema tricclico resultante. El opipramol es un ejempl
representativo de ello.
Por ltimo, la sustitucin del atomo de nitrgeno de las dibenzoazepinas por un
grupo metilideno conduce a los dibenzocicloheptenos, a partir de los cuales,
por sustitucin isostrea de uno de los grupos metileno del anillo central por un
heterotomo
(O
o
S),
se
originan
las
dibenzoxepinas
y
las
dibenzotiepinas,respectivamente.en los casos en que pueden existir ismeros
geomtricos, los ismeros Z suelen ser ms activos que los E, como se observa
en la doxepina y en la dosulepina.
Dada la semejanza estructural entre estas familias de frmacos y los
anticolinrgicos es corriente la aparicin de efectos secundarios de este tipo.

Topologia anular en los sistemas tricclicos.

Del estudio detallado de las caractersticas estructurales de los sistemas
triciclos presentes en estas familias de compuestos se han extraido algunas
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conclusiones interesantes. As, si se define la geometra de estos sistemas en

funcin de los angulos alfa,beta y gamma (dibujo siguiente) se observan
analogas significativas entre los neurolpticos (fenotiazinas y anlogos), los
antidepresivos (dibenzoazepinas y modificaciones de las mismas) y los
compuestos con accin dual neurolptica y antidepresiva.

En cuanto a la naturaleza de la cadena lateral, prcticamente en todos los

casos es de tipo metil o dimetilaminopropil. La mianserina y la amoxapina
(figura siguiente) son dos dibenzoheteroazepinas que constituyen las
excepciones ms significativas en este aspecto.
En realidad, estos dos frmacos podran considerarse antidepresivos de
segunda generacin ya que se han desarrollado como inhibidores selectivos
de la recaptacin de noradrenalina, con un efecto mnimo o nulo sobre la
receptacin de serotonina.
Como se indic en el captulo anterior, las dibenzoheteroazepinas presentan un
perfil farmacolgico muy complejo y muchas de ellas se emplean como
neurolpticos por ser bloqueadores de los receptores dopaminrgicos
centrales.