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60.992

REVISIN

Depresin y sistemas de generacin

de segundos mensajeros
M. Lpez de Jess, A. Zalduegi y J. Salls
Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad del Pas Vasco/EHU. Vitoria-Gasteiz. Espaa.

ASPECTOS GENERALES SOBRE

LA ENFERMEDAD DEPRESIVA,
SU RELACIN CON EL SUICIDIO
Y SU ABORDAJE TERAPUTICO
Los trastornos afectivos constituyen una de las principales enfermedades neuropsiquitricas, siendo la depresin la patologa psiquitrica ms frecuentemente
diagnosticada en los pases desarrollados. Se calcula que
entre la poblacin adulta, alrededor de un 20% de las
mujeres y un 10% de los varones experimentan un episodio depresivo a lo largo de su vida, el cual presenta la
suficiente magnitud como para requerir un tratamiento
farmacolgico adecuado y especfico1. La prevalencia
anual de la depresin se estima que es del 5% para los
varones y del 10% para las mujeres2. Sin embargo, numerosos estudios sugieren que estos valores no reflejan
bien la realidad y que los datos reales podran duplicar
las estimaciones anteriores3. En este sentido, a pesar de
que en los ltimos aos el nmero de sujetos con diagnstico de trastorno depresivo ha aumentado de forma
constante, no resulta fcil determinar si realmente se ha
producido un incremento real de los casos o si lo que
ha aumentado es el nmero de diagnsticos debido a la
mejora de las pruebas diagnsticas. En torno a esto, se
calcula que cerca del 90% de los enfermos depresivos
jams son visitados por un mdico y, por tanto, no pueden ser correctamente diagnosticados y tratados. Del
10% restante, la gran mayora son tratados por un mdico general, representando un porcentaje muy bajo los
que alguna vez en su vida acuden al psiquiatra4. Otro
factor importante a tener en cuenta acerca de los trastornos depresivos es su gran heterogeneidad, lo cual dificulta en gran medida su categorizacin. En general en la
prctica clnica se emplean criterios de clasificacin en
funcin de su etiologa, los sntomas predominantes o su
Correspondencia: Dra. M. Lpez de Jess.
Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad del
Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea.
Paseo de la Universidad, 7. 01006 Vitoria-Gasteiz. Espaa.
Correo electrnico: kfblodem@vc.ehu.es

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evolucin. En la actualidad, para la clasificacin de los

diversos trastornos depresivos se aceptan las directrices
del Manual Estadstico y Diagnstico de los Trastornos
Mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders: DSM-IV, cuarta edicin) editadas por la
Asociacin Americana de Psiquiatra (APA).
Entre los sntomas que caracterizan los trastornos depresivos se encuentran la presencia de un estado depresivo durante la mayor parte del da, con sentimientos de
tristeza, desesperanza, inutilidad y culpa, disminucin
acusada del inters y la capacidad de concentracin, agitacin o retraso psicomotor, fatiga, prdida del apetito y
la libido, insomnio o hipersomnia e ideas suicidas. Se
trata de una enfermedad donde existe una fuerte predisposicin gentica sobre la que inciden factores externos
de carcter sociocultural capaces de desencadenar el
trastorno depresivo.
La depresin es la enfermedad neuropsiquitrica ms
comnmente asociada al suicidio5, de manera que cerca
de un 70% de los sujetos suicidas padecen depresin
mayor y, recprocamente, el riesgo de suicidio entre los
pacientes con depresin mayor se sita alrededor del 1519%6,7. El grado de gravedad de la enfermedad parece
ser un factor importante a la hora de valorar el riesgo de
suicidio5, y se ha descrito que el riesgo es mayor en los
primeros 3 meses tras el comienzo de una depresin mayor o en el curso de episodios depresivos recurrentes8.
Por tanto, romper la relacin entre depresin y suicidio
requiere fundamentalmente una atencin psiquitrica y
un tratamiento farmacolgico apropiados. A pesar de
que los estudios clnicos avalan en general la utilidad
de la atencin psiquitrica y de los frmacos antidepresivos en el tratamiento de los sndromes depresivos y la
disminucin del riesgo de suicidio9, los datos epidemiolgicos son bastante desalentadores10. Estos autores han
demostrado en una muestra de 283 sujetos que slo
el 45% estaba recibiendo tratamiento psiquitrico en el
momento del fallecimiento, y de ellos slo el 3% haba
recibido frmacos antidepresivos en dosis adecuadas.
Otros trabajos posteriores indican de nuevo la infrautilizacin (dosis inadecuadas) de frmacos antidepresivos
en pacientes de alto riesgo11,12.
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Lpez de Jess M, et al. Depresin y sistemas de generacin de segundos mensajeros

En estos momentos, los ensayos clnicos con frmacos antidepresivos indican que el 50-70% de los pacientes responden positivamente a la administracin de
cualquier frmaco antidepresivo, y que hasta un 90% experimenta mejora tras la administracin sucesiva de distintos frmacos antidepresivos o combinaciones de
stos. Adems, algunos estudios indican que el 50%
de los pacientes que responden a los frmacos antidepresivos experimentan una remisin completa de sus
sntomas en 6 meses de tratamiento continuado, y hasta
un 70% lo hacen en un perodo de 2 aos. Sin embargo,
se ha descrito que hasta un 20% de los pacientes son refractarios al tratamiento con frmacos antidepresivos13.
Asimismo, las recidivas presentan una frecuencia del
20-50% entre los 6 y 12 meses tras iniciar el tratamiento, y en un 25% de los pacientes depresivos se observan
recadas a los 3 meses siguiendo el tratamiento pautado
de forma regular14,15.

HALLAZGOS
NEUROFARMACOLGICOS EN
DEPRESIN Y LAS SUCESIVAS
REFORMULACIONES DE LA TEORA
MONOAMINRGICA CLSICA
DE LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS
Desde hace dcadas se est planteando la posibilidad
de que la depresin pueda tener algn tipo de sustrato
biolgico. As, diversas hiptesis han tratado de relacionar la etiopatogenia de esta afeccin con algn tipo de
alteracin en los principales sistemas de neurotransmisin que actan en el sistema nervioso central (SNC).
Despus de muchos aos de trabajo cientfico y de
utilizacin teraputica de los frmacos antidepresivos,
hoy da siguen sin conocerse con exactitud las bases
etiopatognicas de la depresin, as como el mecanismo
determinante de la eficacia clnica de los frmacos antidepresivos. Sin embargo, las investigaciones dirigidas a
la identificacin de alteraciones centrales de la neurotransmisin en pacientes deprimidos se encuentran limitadas, tanto por consideraciones de tipo tico como por
otras de tipo prctico, principalmente a la hora de conseguir los tejidos o fluidos necesarios para la realizacin
de estos estudios. Otras dificultades asociadas al estudio de esta afeccin son el empleo de tejido post mortem
de pacientes de los cuales en general disponemos de una
mala definicin y tipificacin clnica, la dificultad en la
cuantificacin de neurotransmisores, receptores y vas
de sealizacin acopladas mediante tcnicas in vivo, y la
falta de modelos animales de depresin suficientemente
vlidos, lo cual deriva en hallazgos biolgicos de una
gran heterogeneidad y a menudo contradictorios.
55

De cualquier forma, los datos existentes en la bibliografa sugieren la implicacin en esta enfermedad de
modificaciones en la actividad de distintos sistemas
de neurotransmisin, fundamentalmente monoaminrgicos. La causa de la implicacin de estos sistemas monoaminrgicos en la depresin se debe fundamentalmente
al efecto que sobre estos sistemas tienen la mayora, sino todos, de los tratamientos farmacolgicos antidepresivos.
As, la primera teora postulada para explicar desde
un punto de vista biolgico la patogenia de la depresin
propona que en esta enfermedad existe un trastorno en
la disponibilidad de diversos neurotransmisores cerebrales, una insuficiencia absoluta o relativa que afectara
fundamentalmente a los sistemas noradrenrgicos y serotonrgicos. Esta hiptesis, conocida como la hiptesis
monoaminrgica clsica de la depresin, se basaba en
dos tipos de evidencias: a) la aparicin de cuadros de
carcter depresivo en algunos pacientes tratados con frmacos antihipertensivos, que tienen efectos deplecionadores de monoaminas (reserpina, metildopa)16, y b) la
constatacin de que diversos grupos de frmacos que incrementan la disponibilidad de monoaminas en el espacio sinptico poseen actividad antidepresiva en el ser
humano. Desde su introduccin en clnica, una de las
acciones de los antidepresivos tricclicos conocida era
su capacidad para inhibir la recaptacin de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) en la terminacin sinptica, aumentando as los valores de neurotransmisor disponibles. Los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO), otro grupo farmacolgico con capacidad teraputica antidepresiva bien establecida, tambin incrementan la cantidad de monoaminas cerebrales como resultado de la inhibicin de su principal va metablica17.
Sin embargo, pronto se observaron las limitaciones de la
hiptesis formulada en estos trminos, de forma que los
intereses investigadores se desplazaron al estudio de los
receptores especficos de monoaminas (tanto su nivel de
expresin como estado funcional), as como a las alteraciones en ellos tras el tratamiento crnico, y no agudo,
con frmacos antidepresivos, originndose una nueva
reformulacin denominada hiptesis de la sensibilidad
de los receptores18. Esta hiptesis, se estableci primero
sobre la base de la hipersensibilidad de dos tipos concretos de receptores monoaminrgicos de localizacin
postsinptica, los receptores betaadrenrgicos y los receptores serotonrgicos 5-HT219,20, y posteriormente se
ha trasladado a la hipersensibilidad de receptores monoaminrgicos de localizacin presinptica que complementaran la hipofuncin monoaminrgica, como los receptores 2-adrenrgicos y los receptores serotonrgicos
5-HT1A21-25 y que desde luego no ha llevado a la finalizacin del proceso de racionalizacin de los trastornos
depresivos en trminos biolgicos. En la actualidad, daPsiq Biol 2003;10(4):144-52

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das las alteraciones del eje hipotlamo-hipofisario-adrenal (HPA) demostradas en una gran proporcin de los
pacientes depresivos, y las alteraciones morfolgicas en
el cerebro de estos pacientes, que se observan mediante
tcnicas de neuroimagen in vivo se ha propuesto la hiptesis neurotrfica de la depresin26. Esta hiptesis, adems, da cuenta de los cambios potenciales que se producen en la expresin gnica de las neuronas diana tras el
tratamiento crnico con frmacos antidepresivos, que finalmente resultan en valores alterados de diversas protenas especficas que subyacen a los cambios en las propiedades funcionales de determinadas poblaciones neuronales.

IMPLICACIN DE LOS SISTEMAS DE

TRANSDUCCIN INTRACELULARES
EN LA ETIOPATOGENIA DE LA
DEPRESIN. HALLAZGOS EN
CEREBRO HUMANO POST MORTEM
Debido a que, tal y como hemos comentado, hasta el
momento se ha demostrado cierta incapacidad para explicar la eficacia antidepresiva nicamente sobre la base
de las evidencias disponibles sobre niveles de neurotransmisores y regulacin de receptores monoaminrgicos, un gran nmero de trabajos han comenzado a focalizarse en la regulacin de la produccin de segundos
mensajeros y en el patrn de expresin gnica inducida
por el tratamiento crnico con frmacos antidepresivos.
En este sentido, en la actualidad se dispone de un conocimiento realmente amplio sobre la importancia de los
mecanismos posreceptoriales en el SNC, por lo que empieza a ser apreciada la idea de que cambios en estas
vas de sealizacin intracelulares podran explicar la
eficacia clnica de los tratamientos farmacolgicos antidepresivos.
El poder de amplificacin de los sistemas de transduccin de seales situados en la membrana plasmtica se
debe, en muchos casos, a la capacidad de los receptores
de membrana para regular, directa o indirectamente, tanto la actividad de enzimas de membrana como enzimas
citoslicas. Estas actividades enzimticas promueven rpidos cambios en las concentraciones intracelulares de
sus sustratos o de sus productos de reaccin, denominados segundos mensajeros, y convierten la seal extracelular en una intracelular capaz de promover respuestas
fisiolgicas especficas.
Entre estas enzimas de membrana, las denominadas
protenas efectoras, se incluyen dos familias de protenas que, por su ubicuidad, por la gran cantidad de hormonas y neurotransmisores capaces de modularlas y por
la importancia de los segundos mensajeros que generan
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desempean un papel central en los procesos de comunicacin intercelular: las adenilato ciclasas (AC) y las
fosfolipasa C tipo .

Sistema de transduccin de seales

acoplado a la adenilato ciclasa
Con respecto al sistema de transduccin de seales a
travs de la AC, varios estudios en modelos animales
han demostrado que el tratamiento crnico con frmacos antidepresivos lleva a importantes cambios, tanto
en las concentraciones como en la funcionalidad de numerosas protenas participantes en este sistema de sealizacin intracelular. As, por ejemplo, se han descrito en respuesta a ciertos tratamientos antidepresivos
aumentos en los valores de protenas Gs estimuladoras
de la AC27,28, de los valores de la proteincinasa dependiente de adenosinmonofosfato cclico (AMPc)
(PKA)29-31 y un aumento en la expresin de la protena
de unin al elemento de respuesta a AMPc (CREB)32.
En cuanto a los estudios en los que se ha pretendido
valorar el efecto de los tratamientos antidepresivos sobre la funcionalidad de este sistema, se ha podido determinar que el tratamiento crnico se relacionaba con
una hiperfuncionalidad de este sistema generador de
AMPc tanto en la corteza cerebral como en el hipocampo, cambios adaptativos que podran tener lugar en
varios niveles de la cascada de seales de transduccin
a travs de la AC33,34. As, se ha demostrado que el
tratamiento crnico antidepresivo provocaba un aumento de la actividad AC y de la actividad de la proteincinasa dependiente de AMPc35,36. Estos hallazgos
apoyaran la hiptesis de que la accin de los frmacos
antidepresivos estara mediada, al menos en parte, por
un aumento de la transduccin de seales a travs de la
AC, de lo que se deriva la potencial importancia del
desarrollo de herramientas teraputicas que acten a
este nivel 33. As, se han propuesto nuevos frmacos
antidepresivos, que de momento incluyen a los inhibidores de las fosfodiesterasas, como una nueva estrategia para incrementar los valores intracelulares de
AMPc fiel a la hiptesis propuesta que implica a incrementos en la actividad de esta va de transduccin en
la eficacia clnica de los frmacos antidepresivos tras
su administracin crnica 37. En estos momentos ya
existen evidencias clnicas sobre la eficacia del rolipram, un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo IV, el
cual incrementa los valores de AMPc al disminuir la
degradacin de este segundo mensajero. Desafortunadamente, rolipram es mal tolerado por los pacientes
debido a los efectos secundarios que produce. Sin embargo, recientemente se ha publicado el clonado de numerosos subtipos de la fosfodiesterasa de tipo IV y una
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Lpez de Jess M, et al. Depresin y sistemas de generacin de segundos mensajeros

s GTP

GTP

AC-I/III/VIII

GTP

GTP

Ca+2-CaM

s GTP

GTP

AC-II/IV
+

i/o/q
GTP
+

i/o/q
GTP

PKC

s GTP

GTP

diferente expresin regional en SNC, lo cual quizs

permita el desarrollo de nuevos inhibidores ms selectivos y con menores efectos secundarios.
Por otro lado, las alteraciones observadas tras el tratamiento crnico con frmacos antidepresivos en modelos
animales permiten pensar que en la enfermedad depresiva existe un dficit en el sistema de transduccin de seales acoplado a la AC. En este sentido, estudios realizados en tejido cerebral humano post mortem de sujetos
con diagnstico de depresin han descrito un aumento
significativo en los niveles de expresin de las subunidades i de protenas Gi/o heterotrimricas y especficamente de las GRK2/3 (protenas pertenecientes a la familia de cinasas de receptores acoplados a protenas G),
asociado adems al ya ampliamente descrito incremento
en la densidad de receptores 2-adrenrgicos38. Estos
cambios (el aumento de i y de esta familia de GRK)
que provocaran de forma sinrgica una inhibicin de la
cascada de AMPc. Contrariamente a estos hallazgos, en

PKA/PKC

GTP

GTP

Fig. 1. Regulacin de la
actividad de las diferentes
isoformas de adenilato ciclasa.

57

AC-V/VI

Ca+2

un estudio similar al anterior se ha observado una disminucin en los valores de la subunidad i2 de protenas
Gi/o, y un aumento de las subunidades s39. Sin embargo, en este ltimo estudio no se tena en cuenta, a la hora de analizar las muestras, el tratamiento farmacolgico
recibido, lo que podra complicar la interpretacin de
los datos obtenidos, puesto que se ha descrito como el
tratamiento farmacolgico previo al fallecimiento de los
pacientes se relacionaba con una disminucin en los valores de la subunidad i1/2 de protenas G38.
En cuanto a los estudios de tipo funcional realizados
en cerebro humano post mortem, muestran en general
que la disminucin de la actividad AC se observa en
condiciones de estimulacin, mientras la actividad basal
no se encuentra alterada40,41,34. As, Dowlatshahi et al
describen una disminucin de la actividad AC estimulada por forscolina en individuos fallecidos por suicidio y
con diagnstico ante mortem de depresin frente al grupo control, sin que se observen diferencias en la activiPsiq Biol 2003;10(4):144-52

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dad basal entre ambos grupos 42 . Del mismo modo,

Reiach et al determinan una disminucin de la actividad
AC estimulada por forscolina en sujetos fallecidos por
suicidio con diagnstico de depresin43.
Debe remarcarse, en cualquier caso, que la actividad
AC cerebral es consecuencia de la presencia de al menos 9 isoformas de AC cuya actividad funcional presenta diferencias esencialmente con respecto a su modulacin por el ion calcio (fig. 1)44, y que hasta el momento
son escasos los estudios en los que se ha intentado discernir los posibles cambios en cada una de las isoformas. As, en este mismo trabajo realizado por el grupo
de Reiach se describe en paralelo a la reduccin de la
funcionalidad del sistema una disminucin en los valores de la ACIV en el grupo de sujetos suicidas con diagnstico de depresin sin que, sin embargo, se observen
diferencias significativas en los valores de la ACI y de
la ACV/VI.

Alteraciones morfolgicas en el cerebro

de pacientes depresivos y sistema adenilato
ciclasa
Actualmente, conocemos que la va de sealizacin a
travs de la AC no slo media cambios agudos en la actividad neuronal sino que es capaz de producir alteraciones en la expresin gnica que se manifiestan sobre las
propiedades funcionales de las neuronas diana tambin a
largo plazo. En este sentido, el factor de transcripcin
CREB, el cual es fosforilado por la PKA, tambin es objeto de regulacin tras el tratamiento crnico con frmacos antidepresivos. Se ha demostrado que el tratamiento
crnico con inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenalina (ISRN) producen incrementos significativos tanto del ARNm como de la protena CREB en
el hipocampo de la rata, con un curso temporal congruente con el tiempo requerido para la observacin de
efectos teraputicos en el ser humano32,45. En relacin
con este aumento de CREB se ha observado un incremento en paralelo, y en las mismas neuronas hipocmpicas, de un factor neurotrfico, el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), cuya expresin se encuentra
regulada por el elemento de respuesta a catecolaminas (CRE) y, por tanto, por CREB, factor implicado en diferentes mecanismos de supervivencia celular46-48.
Como se ha comentado, tradicionalmente se ha considerado la enfermedad depresiva como el resultado,
principalmente, de ciertas alteraciones neuroqumicas
en los diferentes sistemas de transduccin de seales
acoplados a receptores monoaminrgicos, pudindo
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Psiq Biol 2003;10(4):144-52

adems encontrarse implicada en estas alteraciones la

hiperactividad del eje HPA observada en la clnica de
los sujetos con diagnstico de depresin. Sin embargo,
los estudios ms recientes han descrito la existencia en
esta enfermedad de, entre otras, una reduccin especfica de la regin en el volumen del tejido nervioso,
asociada a una disminucin en el nmero y/o tamao
de clulas gliales y neuronas en ciertas reas
cerebrales49,50. Los mecanismos celulares subyacentes
en estos cambios morfolgicos se desconocen, si bien
los resultados obtenidos por los distintos grupos de
momento apuntan a una alteracin en esta afeccin de
los procesos de plasticidad y supervivencia celular. En
este sentido, algunos estudios observan que el tratamiento crnico con frmacos antidepresivos modulara
precisamente las vas de sealizacin intracelular implicadas en la regulacin a largo plazo de la supervivencia y la muerte neuronal. As, se ha establecido el
papel de los frmacos antidepresivos y del litio al actuar indirectamente sobre un nmero de factores involucrados en la regulacin de la supervivencia celular,
entre los que cabe destacar la protena CREB, el factor
neurotrfico BDNF y las protenas Bcl-2 y las MAPcinasas. El CREB, en su estado fosforilado, interacciona con el factor de transcripcin CRE que regula entre
otros la expresin del factor neurotrficos BDNF y de
su receptor TrK, encontrndose este factor neurotrfico junto con otros implicado en los mecanismos de supervivencia celular 51,52 . El mecanismo por el cual
BDNF es capaz de bloquear la muerte celular programada o apoptosis puede implicar la activacin de dos
vas de sealizacin, por un lado la MAP-cinasa, la
cual estimula la expresin de la protena protectora de
apoptosis Bcl-2, y por otro la va de la PtdIns-3-cinasa/Akt. La Bcl-2 es capaz de bloquear la liberacin de
calcio intracelular y de citocromo C mitocondrial y,
por tanto, la activacin de protenas precursoras de las
caspasas, retrasando as la muerte celular. En este sentido, es importante resear que la administracin crnica de una gran variedad de frmacos antidepresivos
produce entre otros un aumento de los valores de
BDNF y de la expresin de sus receptores TrkB34,26.
Finalmente, es importante destacar que en la fosforilacin del CREB, propuesto como uno de los principales
factores responsables en primer trmino de los mecanismos implicados en la supervivencia celular, participan, adems de la protencinasa dependiente de AMPc,
la PKA, tambin la denominada PKC, protenacinasa
asociada al sistema de transduccin de seales de la
otra gran familia de protenas efectoras la fosfolipasa
C (PLC). De esta forma, cambios en la funcionalidad
de este otro sistema de sealizacin intracelular tambin podran explicar los cambios morfolgicos descritos a travs de CREB (fig. 2).
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PIP2
q/11

DAG
PLC-

GTP

PKC

s
GTP

IP3

s GTP

aAC-I/VIII

CALMODULINA
AMP

AMPc

AMPc

AC-V/VI

Ca +2

AMP

PKA

PKA

BDNK

CREB

trkB
CRE

Fig. 2. Regulacin cruzada de los sistemas adenilato ciclasa y fosfolipasa C.

Sistema de transduccin de seales

acoplado a la fosfolipasa C
Con respecto a la va de transduccin de seales a
travs de la PL C, el nmero de trabajos dirigidos a su
estudio en la enfermedad depresiva es menor, aunque
tambin se observan cambios significativos a distintos
niveles, siendo sin embargo la descripcin hasta el momento excesivamente fenomenolgica. En este sentido,
estudios realizados en la corteza cerebral de vctimas de
suicidio con diagnstico de depresin han demostrado
una disminucin estadsticamente significativa en la capacidad de un derivado no hidrolizable del GTP,
GTPS para estimular la actividad fosfolipasa C en preparaciones de membrana y definida como hidrlisis del
sustrato radioactivo [3H]-PI. Sin embargo, los mismos
autores no observaban cambios en el nivel de expresin
de las subunidades q/11, protenas que se encuentran
acopladas a la PL C-, y que son activadas por el
GTPS53,39. Estas evidencias pueden quizs explicarse
sobre la base de una disminucin de los valores de expresin de alguna de las cuatro isoformas descritas de
PL C-. De hecho, existe un nico trabajo en una serie
corta de sujetos jvenes que han cometido suicidio que
59

demuestra una reduccin selectiva de la isoforma PLC1 en corteza cerebral54. En el mismo sentido, en un estudio realizado por nuestro grupo en el que se ha empleado una muestra ms amplia de sujetos se ha podido
observar la existencia de una disminucin estadsticamente significativa en los valores de la isoforma PLC1 en la corteza cerebral de los sujetos con diagnstico
de depresin mayor frente a los correspondientes sujetos controles, regin donde adems esta isoforma resulta ser mayoritaria55. Sin embargo, estudios en los que
se han querido valorar los valores de la proteincinasa
acoplada a este sistema, la PKC, y de su principal sustrato denominado MARCKS, no han observado que stos se encuentren alterados significativamente en esta
afeccin56,57. As, a diferencia de lo que ocurre con la
va de sealizacin a travs de la AC, los datos de los
que se dispone acerca del estado de los diferentes elementos implicados en este sistema de transduccin de
seales son muy escasos.
En referencia a los posibles factores que podran llevar a las comentadas alteraciones en los niveles de expresin y la funcionalidad de estos sistemas de trasduccin intracelulares en la depresin, y en relacin con la
ampliamente descrita hiperactividad del eje HPA en los
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sujetos depresivos, diversos grupos han tratado de determinar la posible implicacin del cortisol en la regulacin de los diferentes sistemas receptoriales y de
transduccin de seales acoplados que constituyen la
neurotransmisin por monoaminas en el SNC. As, por
ejemplo, se ha observado que los corticoides son capaces de alterar la expresin de numerosos receptores
serotonrgicos, como los 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, y
adrenrgicos, como los receptores 58-60. Del mismo
modo, en estudios en animales adrenalectomizados a los
que se les administraba corticosterona crnicamente se
observ que los corticoides eran capaces a largo plazo
de disminuir la PL C, el nivel de expresin de la isoforma PL C-1 y de su ARNm, tanto en la corteza cerebral
como en el hipocampo61, lo cual podra explicar los resultados ya comentados sobre la funcionalidad de la PL
C en la corteza cerebral de sujetos con diagnstico ante
mortem de depresin.

Regulacin cruzada de los sistemas

adenilato ciclasa y fosfolipasa C en la
depresin
Es de gran importancia valorar el hecho de que estos
sistemas AC y PL C se encuentran interrelacionados a
muy diversos niveles de su cascada de sealizacin.
De hecho, un gran nmero de observaciones, esencialmente obtenidas en plaquetas de pacientes depresivos,
han llevado a postular una hiptesis de trabajo que asocia el trastorno depresivo con una alteracin en el balance entre ambos sistemas de transduccin de seales64,52.
Para poder entender la importancia de la existencia de
mecanismos de regulacin cruzados entre ambos sistemas efectores se ha de tener en cuenta en primer lugar la
complejidad de la regulacin de la actividad de las diferentes isoformas de AC.
Hasta el momento, las tcnicas de clonacin molecular han permitido identificar en mamferos 9 isoformas
diferentes de AC, y su distribucin en el sistema nervioso central es de una gran heterogeneidad.
En cuanto a la modulacin de su actividad, todas ellas
son activadas por la subunidad s de protenas G y, exceptuando la AC IX, comparten la propiedad de ser activadas por el diterpeno forscolina. Del mismo modo, todas son inhibidas por ciertos anlogos de la adenosina,
como el 2-deoxi-3-AMP, denominados inhibidores de
sitio P. Sin embargo, la capacidad de ser regulables por
las subunidades de protenas Gi, Go y Gz, por las subunidades de las protenas G, por Ca2+/calmodulina,
y/o por otros reguladores, como las cinasas PKA y PKC,
difiere entre ellas (fig. 1).
150

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La primera de las subfamilias de AC, o subfamilia 1,

se encuentra constituida exclusivamente por la ACI,
siendo esta isoforma de AC activable adems por la subunidad s de protenas G tambin, y de forma sinrgica por Ca2+/calmodulina. Por otro lado su actividad
puede ser inhibida por las subunidades i, o y z de
protenas G, siendo adems la nica inhibible por las subunidades (efecto independiente de la presencia de la
subunidad s). La subfamilia 2, constituida por las ciclasas II, IV y VII, presenta sinergismo en la activacin
por la subunidad s y forscolina, y es la nica subfamilia capaz de ser activada por las subunidades (siendo
en este caso necesaria la presencia de la subunidad s).
Por otro lado, la subfamilia 3, formada por la ciclasa III,
presenta una gran similitud con la subfamilia 1, a excepcin de que sta, al ser insensible a las subunidades
de protenas G, solamente puede ser inhibible por la subunidad i1 de las protenas G (y no por las subunidades
o y z). La subfamilia 4, compuesta por las ciclasas V
y VI, presenta sinergismo en la activacin por Gs y
forscolina, y al igual que la subfamilia 1 son inhibibles
por las protenas Gi(1, 2 y 3) y Gz, siendo a diferencia
de stas insensibles a las subunidades y a Ca2+/calmodulina.
Por otro lado, la subfamilia 5, compuesta por la ACVIII, presenta caractersticas similares a la subfamilia 1
exceptuando que es insensible a las subunidades y a
las subunidades i. Finalmente, la subfamilia 6 la compone la AC IX y, a diferencia del resto de ciclasas, no es
activable por el diterpeno forscolina, es insensible a calmodulina y a las subunidades y i.
En definitiva, y en relacin con la posible interrelacin que podra existir entre esta va de sealizacin y la
acoplada a la PL C, es importante destacar que de las diferentes familias de ciclasas, mientras la I y la VIII pueden ser activadas por Ca+2-calmodulina, la actividad de
la V y la VI sera inhibible por este ion, siendo la IV insensible al Ca+2. As, puesto que la estimulacin del sistema acoplado a la PLC conlleva importantes cambios
en los valores intracelulares del ion Ca+2, es lgico pensar que cambios en la activacin de este sistema acoplado a la PLC puedan traer consigo cambios en la actividad AC. Por otro lado, tal y como se ha mencionado, las
isoformas de AC se escuentran distribuidas de una forma heterognea en el SNC, de forma que en funcin de
la regin o tipo celular en el que nos encontremos predominar una respuesta AC estimulable o inhibible por
Ca+2/Ca+2-calmodulina, o en definitiva estimulable o inhibible por la actividad PLC.
En relacin con este hecho, se podra especular con la
posibilidad de que la disminucin de la actividad AC
descrita en la enfermedad depresiva quiz podra ser, al
menos en parte, debida a la disminucin de la actividad
del sistema acoplado a la PLC tambin descrita en la de60

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presin53,39. En apoyo de esta hiptesis se ha de tener en

cuenta que la disminucin de la actividad PLC- en la
depresin ha sido descrita en concreto en la corteza cerebral, regin donde adems se encuentran predominantemente expresadas aquellas isoformas de AC estimulables por Ca+2-calmodulina, las ciclasas I y VIII frente a
las inhibibles por Ca+2, la V y la VI (fig. 2)63,64.

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