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Distrofias musculares y otras


enfermedades musculares
Robert H. B r o w n , Jr., Anthony A. Amato,
Jerry R. Mendell

Las enfermedades que afectan msculos de fibra estriada (esquelticos), llamadas tambin miopatas, son trastornos con cambios estructurales o deficiencia funcional de tales rganos. Los cuadros patolgicos de esta categora
se pueden diferenciar de otras enfermedades de la unidad motora (como
seran las de la motoneurona inferior o de la unin neuromuscular) por algunos signos clnicos y datos de laboratorio caractersticos. La miastenia
grave y enfermedades similares se exponen en el captulo 3 8 1 ; derinatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusin se tratan en el
captulo 3 8 3 .

CARACTERSTICAS CLNICAS
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes de una miopata incluyen debilidad simtrica proximal en las extremidades (brazos o piernas) con conservacin de reflejos y sensibilidad. La prdida sensitiva relacionada sugiere
lesin del nervio perifrico o el sistema nervioso central (SNC), ms que una
miopata. En ocasiones los trastornos que afectan los cuerpos celulares de las
neuronas motoras en la mdula espinal (enfermedad de las clulas del asta
anterior), la unin neuromuscular o los nervios perifricos simulan el cuadro
clnico de la miopata.

D e b i l i d a d m u s c u l a r . Los sntomas de debilidad muscular pueden ser intermitentes o persistentes. Los trastornos que ocasionan debilidad intermitente (fig. 382-1 ) son miastenia grave, parlisis peridicas (hipopotasimica,
hiperpotasimica y paramiotona congnita) y cuadros de dficit energtico
metablico de la gluclisis (en especial por dficit de miofosforilasa) y de la
utilizacin de los cidos grasos (dficit de palmitoiltransferasa de carnitina y algunas miopatas mitocondriales). Las situaciones de dficit energtico provocan roturas de las fibras musculares debidas a la actividad fsica,
acompaadas de mioglobinuria, que da a la orina un color marrn claro u
oscuro.

bien a otras caractersticas de la debilidad. La debilidad de los msculos de la


cara (dificultad para el cierre de prpados y falta de sonrisa) y la escpula alada
(fig. 382-3) son caractersticas de la distrofia facioescapulohumeral. La debilidad de msculos de la cara y zona distal de extremidades que se acompaa de
miotona en la prensin manual prcticamente es patognomnica de la distrofia miotnica. Cuando hay debilidad en otros msculos inervados por pares
craneales, con ptosis o debilidad de msculos extraoculares, los principales
trastornos a considerar incluyen alteraciones de la unin neuromuscular, distrofia muscular oculofarngea, miopatas mitocondriales o alguna de las miopatas congnitas (cuadro 3 8 2 - 1 ) . Un modelo patognomnico de la miositis
con cuerpos de inclusin es el de atrofia y debilidad de los msculos flexores
del antebrazo (flexores de la mueca y dedos) y del cuadrceps, a menudo
asimtrico. Aunque menos frecuente, tiene gran importancia diagnstica la
presencia de un sndrome de cabeza cada, indicativo de debilidad selectiva
de los msculos extensores del cuello. Las enfermedades neuromusculares
ms importantes manifestadas con este patrn de debilidad incluyen miastenia grave, esclerosis lateral amiotrfica, miopata nemalina de inicio tardo,
hiperparatiroidismo, miositis focal y algunas formas de miopata con cuerpos
de inclusin. Un tipo final, reconocido por la debilidad preferencial en la parte
distal de las extremidades, es tpico de una categora nica de distrofia muscular, las miopatas distales.
Es importante la exploracin fsica de la capacidad funcional para descubrir el patrn de la debilidad (cuadro 3 8 2 - 2 ) . El signo de Gowers (fig.
3 8 2 - 4 ) es especialmente til. La observacin de la marcha del paciente puede poner de manifiesto una postura lordtica debida a la combinacin de
debilidad en tronco y en cadera, a menudo exagerada porque el paciente
camina de puntillas (fig. 3 8 2 - 5 ) . La "marcha de nade" se debe a la incapacidad de los msculos de la cadera de impedir la cada de la propia cadera.
La hiperextensin de la rodilla (genu recurvatum) es caracterstica de la debilidad del cuadrceps; la marcha de gallo, debida a pie pndulo, acompaa
a la debilidad distal.

La mayor parte de las enfermedades musculares causan debilidad persistente


(fig. 3 8 2 - 2 ) . En gran parte de ellas, incluidas casi todas las formas de distrofia
muscular, polimiositis y dermatomiositis, los msculos proximales presentan
mayor debilidad que los distales, y los msculos faciales estn respetados, un
patrn que se denomina en cinturas. El diagnstico diferencial se limita ms

Cualquier trastorno que causa debilidad muscular se puede acompaar de


fatiga dada la imposibilidad de mantener la fuerza (fatigabilidad patolgica).
Este trastorno se debe diferenciar de la astenia, un tipo de fatiga ocasionada por el cansancio excesivo o la falta de energa. Los sntomas asociados
pueden ser tiles para diferenciar la astenia y la fatigabilidad patolgica. La
astenia suele acompaarse de tendencia del paciente a evitar las actividades
fsicas, somnolencia diurna con necesidad de siestas frecuentes y dificultad
de concentracin en actividades como la lectura. El paciente tambin puede
presentar estrs intenso y depresin. Por tanto, la astenia no es una miopata.
Por el contrario, la fatigabilidad patolgica se observa en enfermedades de la
transmisin neuromuscular y en trastornos de la produccin de energa como
los defectos en la gluclisis, en el metabolismo lipdico o en la produccin
energtica mitocondrial. La fatigabilidad patolgica tambin se observa en las
miopatas crnicas debido a la dificultad del paciente de realizar una tarea
con su masa muscular disminuida. La fatigabilidad patolgica se acompaa de

FIGURA 382-1. E v a l u a c i n d i a g n s t i c a e n l o s c u a d r o s d e d e b i l i d a d i n t e r m i t e n t e . EOM, msculos extraoculares {extraocular muscles); AChR AB, anticuerpo

contra el receptor de la acetilcolina {acetylcholine receptor antibody); PR parlisis


peridica; CPT, palmitoiltransferasa de carnitina; MG, miastenia grave.

FIGURA

382-2. E v a l u a c i n d i a g n s t i c a d e l a d e b i l i d a d p e r s i s t e n t e . La exploracin revela uno de siete perfiles de debilidad. El perfil de debilidad, en combinacin con los datos de laboratorio, permite llegar al diagnstico. EOM, msculo
extraocular; OPMD, distrofia muscular oculofarngea (oculopharyngeal muscular

dystrophy); FSHD, distrofia facioescapulohumeral (fascioscapulohumeral dystrophy);


IBM, miositis de cuerpos de inclusion (inclusion body myositis); DM, dermatomiositis;
PM, polimiositis; MG, miastenia grave; ALS, esclerosis lateral amiotrfca (amyotrophic lateral sclerosis); CK, creatincinasa.

alteraciones clnicas o analticas. La fatiga sin estas caractersticas casi nunca


indica una enfermedad muscular primaria.

comn afecta una o ms ramas de la arteria cartida, puede acompaarse de


polimialgia reumtica. Hay peligro de que la visin disminuya o desaparezca
por neuritis isqumica del nervio ptico. Los glucocorticoides pueden aliviar
las mialgias y proteger de la prdida visual.

O o l o r m u s c u l a r ( m i a l g i a s ) , c a l a m b r e s y r i g i d e z . El dolor muscular se puede asociar a actividad muscular involuntaria que produce calambres, contracturas 0 rigidez muscular. Por el contrario, la mialgia verdadera, que puede ser
localizada o generalizada, no implica actividad involuntaria y se puede acompaar de debilidad, dolor con la palpacin o tumefaccin. Ciertos frmacos
causan mialgias verdaderas (cuadro 3 8 2 - 3 ) .

El dolor localizado de msculos ms a menudo es de origen traumtico.


Una causa frecuente del dolor de comienzo repentino es la rotura de tendones;
el vientre muscular tiene aspecto redondeado y ms corto, en comparacin
con el del lado normal. El bceps braquial y los tendones de Aquiles son particularmente vulnerables a la rotura. Son causas raras de mialgia localizada la
infeccin y la infiltracin neoplsica de un msculo.

Existen dos trastornos musculares dolorosos de especial importancia, ninguno de los cuales se asocia a debilidad muscular. La fibromialgia es una forma frecuente y mal conocida de sndrome doloroso miofascial. Los pacientes
presentan dolor muscular intenso espontneo y a la palpacin, con puntos
dolorosos especficos, trastornos del sueo y fatigabilidad. Las mediciones
de la creatincinasa (creatine kinase, CK) srica y la velocidad de eritrosedimentacin (erythrocyte sedimentation rate, F.SR) son normales (cap. 329). La
polimialgia reumtica se observa ms bien en personas mayores de 50 aos y
se caracteriza por rigidez y dolor de hombros, zona lumbar, caderas y muslos
(cap. 319). Aumenta la ESR, en tanto que son normales CK srica, signos electromiogrficos (EMG) y datos de la biopsia de msculo. La arteritis temporal,
un cuadro inflamatorio de las arterias de mediano o gran calibre que por lo

El espasmo muscular (calambre) es una contraccin muscular localizada,


involuntaria y dolorosa, con endurecimiento visible o palpable del msculo.
Dichos espasmos comienzan de modo repentino, son breves y pueden ocasionar posturas anormales de las articulaciones. En el electromiograma se
observa descarga de unidades motoras, lo cual refleja su origen, que son las
descargas neuronales espontneas. Los espasmos musculares suelen aparecer
en trastornos neurgenos, en particular la enfermedad de motoneuronas (cap.
369), radiculopatas y polineuropatas (cap. 379), pero no constituye un signo
caracterstico de muchas de las miopatas primarias. La excepcin sera la distrofia muscular de Duchenne, porque una de las manifestaciones frecuentes
son los trastornos en los msculos de la pantorrilla. Los calambres musculares
tambin son frecuentes en el embarazo.

CAUSAS N E U R O M U S C U L A R E S DE PTOSIS
U OFTALMOPLEJA

Neuropata perifrica

Sndrome de Guillain-Barr
Sndrome de Miller-Fisher
Unin neuromuscular

Botulismo
Sndrome de Lambert-Eaton
Miastenia grave
Miastenia congenita
Miopatia

FIGURA

382-3.

Distrofia facioescapulohumeral

con escpula alada prominente.

Miopatas mitocondriales
Sndrome de Kearns-Sayre
Oftalmopleja externa progresiva
Distrofia muscular oculofarngea y oculofarngodistal
Distrofia miotnica (slo ptosis)
Miopatia congenita
Miotubular
Nemalina (slo ptosis)
Hipertiroidismo/enfermedad de Graves (oftalmopleja sin ptosis)

CUADRO 382-2

CARACTERSTICAS DE LA EXPLORACIN FSICA QUE PERMITEN


DETECTAR DEBILIDAD MUSCULAR

Alteracin funcional

Debilidad muscular

Incapacidad de cerrar los prpados con fuerza


Incapacidad de "hacer buches" con la boca
Incapacidad de levantar la cabeza desde la
posicin prona
Incapacidad de levantar la cabeza desde la
posicin supina
Incapacidad de levantar los brazos por encima
de la cabeza

Msculos faciales superiores


Msculos faciales inferiores
Msculos extensores del
cuello
Msculos flexores del cuello

Incapacidad de caminar sin hiperefctender la


rodilla {genu recurvatum)
Incapacidad de caminar estableciendo contacto
de los talones con el suelo (de puntillas)
Incapacidad de levantar el pie al caminar (marcha de gallo o pie pndulo)
Incapacidad de caminar sin "marcha de nade"
Incapacidad de levantarse del suelo sin subir
primero las extremidades (signo de Gowers)
Incapacidad de levantarse de la silla sin utilizar
los brazos

Msculos proximales de los


brazos (pueden ser slo
los msculos que estabilizan la escpula)
Msculos extensores de la
rodilla
Acortamiento del tendn de
Aquiles
Compartimiento anterior de
la pierna
Msculos de la cadera
Msculos de la cadera
Msculos de la cadera

FIGURA 382-5. P o s t u r a l o r d t i c a exagerada


por la permanencia de puntillas, asociada a
debilidad del tronco y la cadera.

La contractura muscular es diferente de los calambres musculares. En ambos procesos el msculo presenta endurecimiento, pero la contractura se
debe a un fracaso energtico en los trastornos de la gluclisis. El msculo
no puede relajarse tras la contraccin muscular activa. En el EMG se observa silencio elctrico. Existe confusin debido a que el trmino "contractura" tambin se refiere a un msculo que no puede ser distendido de manera
pasiva hasta su longitud normal (contractura fija) por fibrosis. En algunas
enfermedades musculares, especialmente en la distrofia muscular de EmeryDreifuss y en la miopata de Bethlem, se producen contracturas fijas en las
fases iniciales, lo que constituye una caracterstica distintiva importante de
estas enfermedades.
La rigidez muscular se refiere a un fenmeno diferente. Algunos pacientes con inflamacin articular y periarticular sienten rigidez. Este trastorno
es distinto de los cuadros de hiperexcitabilidad motora que causan rigidez
muscular. En el sndrome de la persona rgida las descargas espontneas de
las neuronas motoras de la mdula producen contracciones musculares involuntarias que afectan principalmente los msculos axiles (tronco) y proximales de las extremidades inferiores. La marcha se torna rgida y difcil y hay
hiperlordosis de la columna lumbar. Los espasmos musculares episdicos
y sobreaadidos son desencadenados por movimientos repentinos, ruidos
inesperados y perturbaciones emocionales. Los msculos se relajan durante
el sueo. En alrededor de dos tercios de los casos hay anticuerpos contra
la descarboxilasa de cido glutmico (en suero). En la neuromiotona (sndrome de Isaac) ocurre hiperexcitabilidad de los nervios perifricos, que se
manifiesta por actividad continua de fibras musculares. La miocimia (ondulaciones continuas del msculo) y la deficiente relajacin muscular son los

CUADRO 382-3

FIGURA 382-4. S i g n o d e G o w e r s en el que el paciente utiliza los brazos para subir


las piernas y as levantarse del suelo.

FRMACOS QUE CAUSAN MIALGIA VERDADERA

Aminocaproico psilon, cido


Ciclosporina
Cimetidina
Cocana
Danazol
Emetina
Estatinas y otros agentes reductores del colesterol
Herona
Labetalol
Metadona
Oro
D-penicilamina
L-triptfano
Zidovudina

resultados. Los msculos del miembro plvico estn rgidos y su contraccin


constante origina hiperhidrosis de las extremidades. Dicha hiperexcitabilidad de nervios perifricos es mediada por anticuerpos dirigidos contra los
canales (conductos) del potasio regulados por voltaje. El sitio de origen de
las descargas nerviosas espontneas es predominantemente la porcin distal
de los nervios motores.
La miotona es un cuadro de contraccin muscular prolongada que se sigue de relajacin muscular lenta. Siempre se produce tras activacin muscular (miotona de accin), generalmente voluntaria, aunque tambin puede
aparecer por estimulacin mecnica (miotona por percusin) del msculo.
La miotona causa dificultades para liberar los objetos tras su sujecin firme
con la mano. En la distrofia muscular miotnica tipo 1 (DM1), la debilidad
distal casi siempre acompaa a la miotona, mientras que en la DM2 estn
ms afectados los msculos proximales; por consiguiente, para describir este
trastorno se usa el trmino miopata miotnica proximal (proximal myotonic
myopathy, PROMM). Tambin existe miotona en la miotona congenita (un
trastorno en el canal del cloruro), pero en este caso la debilidad muscular no es
prominente. Adems, puede haber miotona en personas con mutaciones que
afectan el canal del sodio (parlisis peridica hipcrpotasimica o miotona sensible al potasio). Otra alteracin del canal del sodio, la paramiotona congenita,
se acompaa tambin de rigidez muscular. En contraste con otros trastornos acompaados de miotona en los que sta mejora con la actividad repetitiva, la paramiotona congenita recibe su nombre por el fenmeno paradjico
en el que la miotona se intensifica con la actividad repetitiva.

H i p e r t r o f i a y a t r o f i a d e m s c u l o s . En casi todas las miopatas el parnquima muscular es sustituido por grasa y tejido conjuntivo, pero por lo comn no
cambia el volumen del msculo. Sin embargo, en muchas distrofias musculares de la cintura plvica (en particular las distrofinopatas), en forma tpica hay
hipertrofia de msculos de la pantorrilla. El agrandamiento representa hipertrofia verdadera; por tal razn ser mejor no usar el trmino "seudohipertrofia" para referirse a tal entidad. Los msculos de la pantorrilla siguen siendo
muy potentes incluso en etapa tarda de tales enfermedades. El agrandamiento
muscular tambin puede ser consecuencia de infiltracin por granulomas sarcoides, depsitos de amiloide, infecciones bacterianas y parasitarias y miositis
focal. En contraste, la atrofia muscular es caracterstica de otras miopatas. En
las disferlinopatas (LGMD2B) existe predileccin por la atrofia temprana de
los msculos gastrocnemios. La atrofia de los msculos humerales es caracterstica de la distrofia muscular facioescapulohumeral.

EVALUACIN DE L A B O R A T O R I O
Se puede utilizar una batera limitada de pruebas analticas para evaluar un
cuadro de posible miopata. En casi todos los pacientes es necesario determinar el valor srico de enzimas y realizar estudios electrodiagnsticos, como
pruebas de deteccin para diferenciar las enfermedades musculares de las enfermedades de la unidad motora. Las otras pruebas que se describen (estudios
de DNA, prueba de ejercicio con el antebrazo y biopsia muscular) slo se usan
para el diagnstico de tipos especficos de miopatas.
E n z i m a s s r i c a s . La creatincinasa (CK) es la enzima muscular que suele medirse para la evaluacin de las miopatas. La lesin del msculo provoca que
la CK salga de las fibras musculares hacia el suero. En el msculo esqueltico
predomina la isoenzima MM, mientras que la isoenzima CK-MB es un marcador del msculo cardiaco. Los valores sricos de CK pueden estar elevados
en las personas sanas sin que se haya producido ninguna maniobra de provocacin, supuestamente por un rasgo gentico; tambin pueden estar elevados
despus de actividad fsica intensa, traumatismos leves (incluida la insercin
de agujas para EMG), calambres musculares prolongados o una crisis convulsiva generalizada. Aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase,
AST), aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT) y deshidrogenasa de lactato (lactic dehydrogenase, LDH) son enzimas que se originan
tanto en el msculo como en el hgado. Puede ser problemtica la observacin
de valores elevados de estas enzimas en pruebas de deteccin habituales, ya
que existe la posibilidad de que lleven a un diagnstico errneo de hepatopata
cuando, de hecho, el origen podra ser el msculo. La elevacin de la glutamiltransferasa gamma (gamma-glutamyl transferase, G G T ) es til para establecer
un origen heptico, ya que esta enzima no existe en el msculo.

E s t u d i o s e l e c t r o d i a g n s t i c o s . El EMG, la estimulacin nerviosa repetitiva y


los estudios de la conduccin nerviosa (cap. e31) son mtodos esenciales para
la evaluacin de los pacientes con posible enfermedad muscular. En combinacin, estos mtodos aportan la informacin necesaria para diferenciar las
miopatas de las neuropatas y de las enfermedades de la unin neuromuscular. Por lo general, los estudios de conduccin nerviosa de rutina son nor-

TRASTORNOS MIOTNICOS

Distrofia miotnica tipo 1


Distrofia miotnica tipo 2/miopata miotnica proximal
Miotona congnita
Paramiotona congnita
Parlisis peridica hiperpotasimica
Miotona condrodistrfica (sndrome de Schwartz-Jampel)
Miopata centronuclear/miotubular
Inducida por frmacos
Agentes reductores del colesterol (estatnas, fibratos)
Ciclosporina
Cloroquina
Trastornos por almacenamiento de glucgeno (enfermedad de Pompe, deficiencia de enzima desramificante, deficiencia de enzima ramificante)
Miopatas miofibrilares
0

Relacionadas con descargas miotnicas en el EMG, pero sin miotona clnica.

males en las miopatas, aunque puede haber disminucin en la amplitud de


los potenciales de accin muscular compuestos en los msculos atrofiados.
La EMG con aguja a veces revela irritabilidad con la aplicacin de la aguja, sugestiva de una miopata necrosante (miopatas inflamatorias, distrofias,
miopatas txicas, miopatas miotnicas), mientras que la falta de irritabilidad
es caracterstica de los trastornos miopticos de larga evolucin (distrofias
musculares, miopatas endocrinas, atrofia por desuso y muchas de las miopatas metablicas). Adems, a veces la EMG muestra descargas miotnicas
que reducen el diagnstico diferencial (cuadro 3 8 2 - 4 ) . Otro hallazgo de EMG
importante es la presencia de potenciales de accin polifsicos de la unidad
motora (motor unit action potentiaLs, MUAP) de corta duracin y pequea
amplitud. Estos MUAP se encuentran tanto en trastornos miopticos como
en los neuropticos, pero el tipo de reclutamiento o disparo es diferente. En
las miopatas, los MUAP se disparan temprano, pero a una frecuencia normal
para compensar la prdida de las fibras musculares individuales, mientras que
en los trastornos neurgenos, los MUAP se disparan a mayor velocidad. La
EMG casi siempre es normal en la miopata esteroidea o por desuso; ambas
se relacionan con atrofia de fibras tipo 2. Esto se debe a que la EMG valora
de manera preferencial la actividad fisiolgica de las fibras tipo 1. La EMG
tambin resulta invaluable para elegir un msculo afectado a fin de tomar una
muestra de biopsia.

A n l i s i s d e D N A . Hoy en da, esta tcnica es una herramienta importante


para el diagnstico definitivo de muchos trastornos musculares. No obstante,
el diagnstico molecular tambin adolece de limitaciones importantes. Por
ejemplo, en las distrofias de Duchenne y Becker, las dos terceras partes de los
pacientes presentan mutaciones por eliminacin o por duplicacin que son
fciles de detectar, mientras que los restantes pacientes muestran mutaciones
puntuales mucho ms difciles de localizar. En los pacientes sin alteraciones
genticas identificables, la biopsia muscular sigue siendo el mtodo diagnstico principal.
P r u e b a d e e j e r c i c i o COn e l a n t e b r a z o . En las miopatas con sntomas intermitentes, en especial las que se acompaan de mioglobinuria, puede haber un defecto en la gluclisis. Existen muchas variaciones en la prueba de
ejercicio con el antebrazo. Por motivos de seguridad, esta prueba no debe
realizarse en condiciones de isquemia, a fin de evitar una lesin innecesaria
del msculo, con rabdomilisis. La prueba se efecta colocando un pequeo
catter permanente en una vena antecubital. Se obtiene una muestra de sangre antes de comenzar la prueba, para comprobar los valores de cido lctico
y de amoniaco. Se solicita al paciente que oprima con firmeza la perilla de
un esfigmomanmetro durante 1 min para que se ejerciten los msculos del
antebrazo. Despus, se obtienen muestras de sangre a intervalos de 1, 2 , 4 , 6 y
10 min para comparar sus valores con los obtenidos en la muestra anterior a
la prueba. Es frecuente un incremento de tres a cuatro veces en el cido lctico. La medicin simultnea del amoniaco sirve como testigo, ya que tambin
debe aumentar con el ejercicio. En los pacientes con dficit de miofosforilasa
u otros defectos glucolticos el cido lctico es normal o inexistente, mientras que el amoniaco aumenta respecto al testigo. Si no se realiza ejercicio
no aumentan los valores de cido lctico ni de amoniaco. Los pacientes con
ausencia selectiva del aumento de amoniaco pueden presentar un dficit de
desaminasa de mioadenilato. Este proceso provoca mioglobinuria, pero el dficit de esta enzima en las personas asintomticas motiva que la interpretacin
sea controvertida.

Biopsia m u s c u l a r . La biopsia muscular es un paso importante para establecer


el diagnstico cuando se sospecha una miopata. Por lo general, la biopsia se

CUADRO 382-5

DISTROFIAS MUSCULARES PROGRESIVAS

Tipo

Mecanismo
de herencia

Ger/proteina
defectuosos

Edad de
comienzo

Duchenne

XR

Distrofina

A n t e s de los 5 a o s

C u a d r o clnico

Otros aparatos
y sistemas afectados

Debilidad progresiva d e m s c u l o s d e cinturas d e e x t r e m i dades

Miocardiopata
Deficiencia m e n t a l

Incapaz d e c a m i n a r d e s p u s d e los 1 2 a o s
Cifoescoliosis progresiva
Insuficiencia respiratoria e n t r e el s e g u n d o y t e r c e r d e c e n i o s
de la vida
Becker

XR

Distrofina

C o m i e n z o s de la n i e z
hasta la vida adulta

Debilidad progresiva d e m s c u l o s d e cinturas d e e x t r e m i dades


Posibilidad d e c a m i n a r d e s p u s d e los 1 5 a o s
Para el c u a r t o d e c e n i o p u e d e surgir insuficiencia respiratoria

Miocardiopata

D e cinturas
escapulares

AD/AR

Vafjps ( c u a d r o s
382-6 y 382-7)

C o m i e n z o s de la n i e z
hasta la fase t e m p r a n a
de la vida adulta

Debilidad d e e v o l u c i n lenta d e los m s c u l o s del h o m b r o


y la cintura plvica

+ Miocardiopata

De EmeryDreifuss

XR/AD

Emerina/lamininas
A/C

Niez a vida adulta

C o n t r a c t u r a d e m s c u l o s del c o d o , d eb i l i d a d d e m s c u l o s
humerales y peroneos

Miocardiopata

Congnitas

AR

Varios

Al n a c i m i e n t o o en los
primeros m e s e s

Hipotonia, c o n t r a c t u r a s , retraso en los s i g n o s m o t o r e s


definitorios

Anormalidades del SNC (hipomieli-

Evolucin e insuficiencia respiratoria en a l g u n o s c a s o s ;


e v o l u c i n e s t t i c a e n otros
Miotnicas"
(DM1,
DM2)

AD

DM1: expansin de la
r e p e t i c i n CTG
D M 2 : e x p a n s i n de la
r e p e t i c i n CCTG

Por l o c o m n e n e l s e g u n d o
d e c e n i o de la vida
P u e d e ser la infancia, si la
mujer e s t a f e c t a d a
(solamente DM1)

Debilidad d e e v o l u c i n lenta d e m s c u l o s d e cara, cintura


del h o m b r o y los de flexin del pie
D eb i l i d a d proximal p r e f e r e n t e en D M 2

D e f e c t o s en la c o n d u c c i n cardiaca
Deficiencia m e n t a l
Cataratas
Calvicie frontal
Atrofia g o n a d a l
Sordera
E n f e r m e d a d d e C o a t (oftalmopata)

Facioescapulohumeral

AD

Eliminacin de la porc i n distai d e 4 q

A n t e s d e los 2 0 a o s

Debilidad d e e v o l u c i n lenta e n m s c u l o s d e l a cara,


cintura del h o m b r o y dorsiflexin del pie

Oculofarngea

AD

Expansin, p r o t e i n a
de u n i n a RNA
poli-A

Quinto a sexto decenios

Debilidad d e e v o l u c i n lenta d e m s c u l o s extraoculares,


f a r n g e o s y de e x t r e m i d a d e s

Se han identificado d o s formas de distrofia m i o t n i c a , DM1 y DM2. M u c h a s de sus


c a r a c t e r s t i c a s p r e s e n t a n s u p e r p o s i c i n ( c o n s l t e s e el t e x t o ) .

nizacin, malformaciones)
A n o r m a l i d a d e s d e los o j o s

Abreviaturas: XR, recesiva ligada al c r o m o s o m a X; AD, a u t o s m i c a d o m i n a n t e ;


AR, a u t o s m i c a recesiva; SNC, s i s t e m a n e r v i o s o central.

obtiene del cuadrceps o del bceps braquial, con menor frecuencia del deltoiM a n i f e s t a c i o n e s clnicas.
La distrofia de Duchenne est presente al nacer,
des. La evaluacin incluye una combinacin de tcnicas: microscopa ptica,
pero suele manifestarse entre los 3 y 5 aos de edad. Los nios caen con frehistoqumica, inmunocitoqumica con una batera de anticuerpos y microscuencia y tienen dificultad para jugar con sus amigos. Invariablemente presencopia electrnica. No todas las tcnicas son necesarias en todos los casos. En
tan alteraciones al correr y al saltar. Hacia los 5 aos de edad, la debilidad musmuchos trastornos es posible establecer un diagnstico especfico. Una combicular es evidente en las pruebas musculares. Al levantarse del suelo, el paciente
nacin de tinciones para identificar clulas mononucleares (polimiositis), comutiliza las manos para apoyarse (maniobra de Gowers, fig. 382-4). Las contracplemento (dermatomiositis) y amiloide (miositis con cuerpos de inclusin)
turas de los tendones de Aquiles y de las bandas iliotibiales aparecen hacia los 6
ayuda a distinguir las miopatas inflamatorias. Adems, las miopatas congnitas tienen rasgos distintivos
a la microscopia ptica y la electrnica que son esenCUADRO 382-6 DISTROFIAS MUSCULARES DE CINTURAS DE EXTREMIDADES CON MECANISMO
ciales para el diagnstico. Las miopatas mitocondriaDE HERENCIA AUT0SMIC0 DOMINANTE (LGMD)
les y metablicas (p. ej., deficiencias de miofosforilasa
y de maltasa acida) tambin tienen perfiles histoqumicos y microscpicos electrnicos distintivos. El tejido
muscular de la biopsia puede enviarse para estudios de
enzimas metablicas o anlisis de DNA mitocondrial.
Existe una batera de anticuerpos disponible para identificar componentes faltantes del complejo distrofinaglucoprotena y protenas relacionadas, a fin de ayudar
al diagnstico de tipos especficos de distrofias musculares. Se puede practicar un anlisis por inmunotransferencia en muestras musculares para establecer si hay
disminucin en la cantidad de protenas musculares
especficas y si su tamao es anormal.

Enfermedad

M a n i f e s t a c i o n e s clnicas

Datos de laboratorio

Locus o g e n

LGMD1A

C o m i e n z a e n t r e el t e r c e r y el c u a r t o d e c e nios de la vida
La d eb i l i d a d m u s c u l a r a f e c t a los m s c u l o s
distales d e las e x t r e m i d a d e s , c u e r d a s
vocales y msculos farngeos

La CK srica es d o s v e c e s
mayor de lo normal

Miotilina

LGMD1B

C o m i e n z a e n t r e el primer y el s e g u n d o
d e c e n i o s de la vida
Debilidad de zona proximal de la extremidad plvica y m i o c a r d i o p a t a c o n
defectos de conduccin
A l g u n o s c a s o s son p r c t i c a m e n t e idntic o s a la distrofia m u s c u l a r de EmeryDreifuss, c o n c o n t r a c t u r a s articulares

CK srica 3-5 v e c e s m a y o r de
lo normal
NCS n o r m a l e s
EMG m i o p t i c a

Lamininas A/C

LGMD1C

C o m i e n z a en la n i e z t e m p r a n a
Debilidad proximal
S i g n o de G o w e r s e hipertrofia en la
pantorrilla
C a l a m b r e s por e j e r c i c i o

Los valores d e c r e a t i n c i n a s a
srica s o n 4 - 2 5 v e c e s
mayores de lo normal

Caveolina 3

MIOPATAS HEREDITARIAS
El trmino distrofia muscular hace referencia a un
grupo de las enfermedades hereditarias progresivas.
Cada tipo de distrofia muscular presenta caractersticas fenotpicas y genticas exclusivas (cuadros 382-5
a 382-7).
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Esta enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, a
veces denominada tambin distrofia muscular seudohipertrfica, se produce con incidencia aproximada de
30 por 100 000 varones nacidos vivos.

Miopatia m i x t a en EMG,
neuropata
NCS normal

LGMD1D

LGMD1E

C o m i e n z a en el t e r c e r y el q u i n t o
decenios
Debilidad d e m s c u l o s proximales
Miocardiopata y arritmias

C o m i e n z a en la n i e z
Debilidad d e m s c u l o s p r o x i m a l e s

NCS n o r m a l e s
EMG m i o p t i c a
El valor s r i c o de c r e a tincinasa e s 2 - 4 v e c e s
m a y o r d e l o normal

Vinculada c o n el
c r o m o s o m a 7q
G e n n o identificado

NCS n o r m a l e s
EMG m i o p t i c a
La CK srica por lo c o m n
es normal
NCS n o r m a l e s
EMG m i o p t i c a

Vinculada c o n el
cromosoma 6q23
G e n n o identificado

Abreviaturas: CK, creatincinasa; NCS, estudios d e c o n d u c c i n nerviosa {nerveconduction sfud/es); EMG, electromiografa.

CUADRO 382-7

DISTROFIAS MUSCULARES DE LAS CINTURAS DE EXTREMIDADES


CON MECANISMO DE HERENCIA AUTOSMICO RECESIVO (LGMD)

Enfermedad

C u a d r o clnico

R e s u l t a d o s de l a b o r a t o r i o

LGMD2A

Comienza entre el primer y segundo


decenios de la vida
Gran tensin del tendn de Aquiles
Contracturas de codos, muecas y dedos
de la mano; en algunos casos hay
rigidez de la columna
Debilidad proximal y distal

El valor srico de creatincinasa es 3-15 veces mayor de


lo normal
NCS normales
EMG mioptica

Calpana 3

LGMD2B

Comienza en el segundo y tercer decenios de la vida


En el comienzo hay debilidad de msculos proximale^ y ms tarde afeccin
de los distales (pantorrilla)
La miopata de Miyoshi es variante de
LGMD2B, con ataque de los msculos
de la pantorrilla desde el comienzo

CK srica 3-100 veces mayor


de lo normal
NCS normal
EMG mioptica
La inflamacin en la biopsia
de msculo puede remedar
la polimiositis

Disferlina

LGMD2C-F

Comienza en la niez hasta la adolescencia


El cuadro clnico es semejante a las distrofias musculares de Duchenne y Becker
La miocardiopatia es poco frecuente
La funcin cognitiva es normal

Los valores sricos de CK


son 5-100 mayores de lo
normal
NCS normal
EMG mioptica

LGMD2G

Edad de comienzo 10-15 aos


Debilidad de msculos proximales y
distales

CK srica 3-17 veces mayor


de lo normal
NCS normal
EMG mioptica

Teletonina

LGMD2H

Comienza entre el primer y el tercer


decenios de la vida
Debilidad de msculos proximales

CK srica 2-25 veces mayor


de lo normal
NCS normal
EMG mioptica

Gen
TRIM32

LGMD2I

Comienza entre el primer y el tercer


decenios
Cuadro clnico similar al de las distrofias de Duchenne o Becker
Miocardiopatia (algunos casos, no todos)
Funcin cognitiva normal

CK srica 10-30 veces mayor


de lo normal
NCS normal
EMG mioptica

Comienza en el primer al tercer decenios


Debilidad en la porcin proximal de la
extremidad plvica
Debilidad distal leve
Debilidad progresiva que origina falta de
locomocin

CK srica 1,5-2 veces mayor


de lo normal
NCS normal
EMG mioptica

LGMD2J

Locus o g e n

Sarcoglucanos y, a,
p\ 8

Protena
vinculada
con fukutina

Titina

La distrofia muscular tibial es una forma de deficiencia de titina con debilidad slo de msculos distales (cuadro 382-8).

Abreviaturas: CK, creatincinasa; NCS, estudios de conduccin nerviosa; EMG, electromiografa.

aos, cuando andar de puntillas se asocia a una postura lordtica. La prdida de


fuerza muscular es progresiva y afecta de manera predominante la musculatura
proximal de los miembros y los msculos flexores del cuello; la afeccin de las
piernas es ms intensa que la de los brazos. Entre los 8 y los 10 aos de edad,
el nio necesita muletas para caminar; las contracturas articulares, la limitacin de la flexin de la cadera y la limitacin de la extensin de rodilla, codo y
mueca empeoran cuando el paciente permanece sentado durante un periodo
prolongado. Hacia los 12 aos, la mayora de los enfermos permanecen confinados en una silla de ruedas. Las contracturas se estabilizan y a menudo aparece
una escoliosis progresiva que puede causar dolor. La deformidad torcica con
escoliosis altera todava ms la funcin pulmonar, ya comprometida por la debilidad muscular. Hacia los 16 a 18 aos, los pacientes tienen predisposicin a
infecciones pulmonares graves que a veces son letales. Otras causas de muerte
son aspiracin de alimentos y dilatacin gstrica aguda.
Es poco frecuente que la muerte tenga una causa cardiaca, a pesar de que
casi todos los pacientes presentan una miocardiopatia. Excepto en los casos de
enfermedad grave, como en la neumona, no es frecuente que haya insuficiencia cardiaca congestiva. Las arritmias cardiacas son raras. El electrocardiograma (ECG) tpico muestra un incremento neto RS en la derivacin V j , ondas Q
estrechas y profundas en las derivaciones precordiales, y ondas R precordiales
derechas altas en V j . El deterioro intelectual es comn en la distrofia de Duchenne; el cociente intelectual (intelligence quotient, IQ) medio est aproximadamente una desviacin estndar por debajo de la media. El deterioro de la
funcin intelectual no parece ser progresivo y afecta la capacidad verbal ms
que el desempeo.

P r u e b a s d e l a b o r a t o r i o . La actividad srica de creatincinasa (CK) est invariablemente elevada entre 20 y 100 veces el valor normal. La actividad es

anormal al nacer, pero disminuye avanzada la enfermedad debido a la inactividad y a la prdida de masa
muscular. La electromiografa (EMG) demuestra las
caractersticas tpicas de la miopata. La biopsia muscular revela fibras musculares de varios tamaos, as
como pequeos grupos de fibras necrticas y en fase
de regeneracin. Tejido conjuntivo y grasa reemplazan las fibras musculares perdidas. El diagnstico
definitivo de la distrofia de Duchenne puede hacerse
basndose en el dficit de distrofina en el tejido muscular de la biopsia o mediante el anlisis de mutacin
en los leucocitos de sangre perifrica, que se expone a
continuacin.
La distrofia de Duchenne es causada por una mutacin del gen que codifica la distrofina, la cual es
una protena de 427 kDa localizada en la superficie
interna del sarcolema de la fibra muscular. El gen de
la distrofina tiene tamao >2 000 kb y es, por tanto,
uno de los mayores genes humanos identificados. Se
localiza en el brazo corto del cromosoma X, en Xp21.
La mutacin gnica ms comn es la eliminacin. Su
tamao vara, pero no se correlaciona con la intensidad de la enfermedad. Las eliminaciones no estn
distribuidas uniformemente en el gen, sino ms bien
son frecuentes cerca del comienzo de dicha estructura
(terminacin 5') y en su zona media. Con menor frecuencia, la distrofia de Duchenne es causada por una
duplicacin gnica o por una mutacin puntual. La
identificacin de una mutacin especfica permite un
diagnstico inequvoco y posibilita un anlisis preciso
de los portadores potenciales, as como el diagnstico
prenatal.
El diagnstico de la enfermedad de Duchenne tambin se puede realizar mediante inmunoelectrotransferencia (mancha de Western) de muestras de biopsia
muscular, que descubren anomalas de la cantidad y
el peso molecular de la protena distrofina. Adems,
puede utilizarse la tincin inmunocitoqumica del
msculo, con anticuerpos contra la distrofina, para
demostrar la ausencia o el dficit de distrofina en la
membrana sarcolmica. Los portadores de la enfermedad pueden presentar un patrn en mosaico, pero el
anlisis de distrofina en las muestras de biopsia muscular no es fiable para la deteccin de portadores.

Patogenia.
La distrofina forma parte de un gran complejo de protenas y
glucoprotenas sarcolmicas (fig. 3 8 2 - 6 ) . Se une a la F-actina en su extremo
amino y al distroglucano beta en su extremo carboxilo. El distroglucano beta
forma un complejo con el distroglucano alfa, que se une a la laminina en la
matriz extracelular (extracellular matrix, E C M ) . La laminina tiene estructura molecular heterotrimrica con forma de cruz constituida por una cadena pesada y dos cadenas ligeras, f3l y y l . La cadena pesada de la laminina
del msculo esqueltico se designa r_x2. En la matriz extracelular tambin se
identifican los colgenos IV y VI. A semejanza del distroglucano beta, las
protenas sarcoglucanos transmembrana tambin se unen a la distrofina; estas cinco protenas (sarcoglucanos alfa a psilon) forman complejos estables
entre s. En fecha reciente se han detectado otras protenas de membrana
que intervienen en la distrofia muscular, y que estn "afiliadas" laxamente
con constituyentes del complejo de distrofina; incluyen caveolina 3, integrina cx y colgeno VI.
7

El complejo distrofina-glucoprotena parece aportar estabilidad al sarcolema, aunque slo se conoce de manera parcial la funcin de cada componente
individual del complejo. El dficit de algunos de sus constituyentes puede dar
lugar a alteraciones en los dems componentes. Por ejemplo, un dficit primario de distrofina (distrofia de Duchenne) puede ocasionar prdida secundaria
de sarcoglucanos y de distroglucanos. La prdida primaria de un nico sarcoglucano (vase "Distrofia muscular de cinturas", ms adelante en este captulo) induce la prdida secundaria de otros sarcoglucanos en la membrana,
sin alterar de manera uniforme la distrofina. En cualquier caso, la disrupcin
de los complejos distrofina-glucoprotena debilita el sarcolema provocando
desgarros en la membrana y el inicio de una secuencia de acontecimientos
que finaliza con la necrosis de las fibras musculares. Esta secuencia de acontecimientos tiene lugar de manera repetida durante toda la vida del paciente
con distrofia muscular.

ca que puede llegar a la cardioinsuficiencia; algunos pacientes slo presentan


insuficiencia cardiaca. Otras formas de presentacin menos frecuentes incluyen aumento asintomtico del nivel sanguneo de CK, mialgias sin debilidad
y mioglobinuria.

DatOS d e l a b o r a t o r i o . Los niveles sricos de CK, los resultados de la EMG


y los hallazgos en la biopsia muscular son muy parecidos a los de la distrofia
de Duchenne. El diagnstico de distrofia muscular de Becker requiere anlisis por inmunotransferencia en muestras de biopsia muscular que demuestre
una cantidad reducida o tamao anormal de la distrofina, o un anlisis de
mutacin en el DNA de leucocitos de sangre perifrica. Las pruebas genticas
revelan eliminaciones o duplicaciones del gen de distrofina en 6 5 % de los
pacientes con distrofia de Becker, ms o menos el mismo porcentaje que en
la distrofia de Duchenne. Tanto en la distrofia de Becker como en la distrofia
de Duchenne, el tamao de la prdida del DNA no predice la gravedad clnica; sin embargo, en aproximadamente 9 5 % de los pacientes con distrofia
de Becker la eliminacin del DNA no altera el marco de lectura de traduccin del RNA mensajero. Este tipo de mutacin "dentro del marco" permite
la produccin de una pequea cantidad de distrofina, y es responsable de la
presencia, en el anlisis de mancha de Western, de una distrofina alterada en
vez de ausente.

Protena afn
a fukutina
FIGURA 382-6. P r o t e n a s e s c o g i d a s v i n c u l a d a s c o n d i s t r o f i a m u s c u l a r e n
la membrana celular y el complejo de Golgi. La distrofina se sita en la cara citoplsmica de la membrana del miocito. Forma complejos con otros dos complejos
de protenas transmembrana, que son los distroglucanos y los sarcoglucanos. Los
distroglucanos se unen a la merosina, protena de la matriz intracelular que forma
complejos con las integrinas p, y a (cuadros 382-5 a 382-7). La disferlina forma complejos con la caveolina 3 [que se une a la sntasa de xido ntrico neuronal {neuronal nitric oxide synthase, nNOS)] pero no con las protenas vinculadas con
distrofina o las integrinas. En cada una de las cuatro distrofias congnitas se pierde la funcin de diferentes protenas vinculadas con el aparato de Golgi: POMT1,
POMGnTI, fukutina y protena afn a fukutina.
7

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE


Se ha demostrado que la prednisona (glucocorticoide) en dosis de 0.75 m g / k g / d a
disminuye en grado significativo la progresin de la distrofia de Duchenne hasta en
tres aos. Algunos pacientes no toleran el tratamiento con glucocorticoides. El aumento
de peso representa un impedimento para algunos chicos. Como en otras distrofias con
herencia recesiva que se supone derivan de la prdida funcional de un gen muscular
crtico, existe una actitud optimista de que la enfermedad de Duchenne mejore con
tratamientos nuevos que reponen el gen defectuoso o la protena faltante, o que implementan correcciones corriente abajo (p. ej., con salto de los exones mutados o lectura
a travs de mutaciones que introducen codones de paro).

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER


Esta forma menos grave de distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma
X se debe a defectos allicos del mismo gen responsable de la distrofia de Duchenne. La distrofia muscular de Becker es unas 10 veces menos frecuente que
la de Duchenne, con incidencia aproximada de tres por 100 000 recin nacidos
vivos varones.

M a n i f e s t a c i o n e s clnicas. El patrn de debilidad muscular de la distrofia


muscular de Becker se parece mucho al que se observa en la distrofia de Duchenne. Los msculos proximales, en especial los de las extremidades inferiores,
estn afectados en grado notable. A medida que la enfermedad avanza, la debilidad se generaliza. No hay debilidad muscular facial significativa. La hipertrofia
muscular, sobre todo de las pantorrillas, es un dato precoz y destacado.
La mayora de los pacientes con distrofia de Becker experimentan los primeros sntomas entre los 5 y 15 aos de edad, aunque el cuadro clnico puede
comenzar en el tercer o cuarto decenio de la vida o incluso despus. Por definicin, los pacientes con distrofia de Becker pueden caminar hasta despus
de los 15 aos de edad, mientras que los pacientes con distrofia de Duchenne
permanecen confinados en la silla de ruedas ya a los 12 aos. Los pacientes
con distrofia de Becker tienen esperanza de vida reducida, pero la mayora
sobreviven hasta el cuarto o quinto decenio de la vida.
En la distrofia de Becker puede haber retraso mental, pero no es tan frecuente como en la enfermedad de Duchenne. Tambin existe afeccin cardia-

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER


No se ha estudiado lo suficiente el uso de glucocorticoides en la distrofia de Becker.

D I S T R O F I A MUSCULAR DE CINTURAS
El sndrome de la distrofia muscular de cinturas (limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) engloba ms de un trastorno. La distrofia afecta por igual a
varones y mujeres, y su comienzo vara desde el final del primer decenio de
la vida hasta el cuarto decenio. Las LGMD suelen manifestarse por debilidad progresiva en los msculos de las cinturas plvica y escapular. A veces
ocurre insuficiencia respiratoria por debilidad del diafragma y tambin miocardiopata.
Una clasificacin sistemtica de LGMD se basa en el mecanismo de herencia autosmico dominante (LGMD1) y autosmico recesivo (LGMD2).
Aadido al esquema binario de LGMD1 y LGMD2, la clasificacin utiliza un
sistema seriado de letras (LGMD1A, LGMD2A, etc.). Se asignan letras a las
enfermedades en el orden en que se descubre que poseen ligamiento cromosmico; ello origina una lista cada vez ms amplia de trastornos. En la actualidad
se conocen cinco enfermedades autosmicas dominantes y 10 autosmicas
recesivas, que se resumen en los cuadros 382-6 y 382-7. Ninguna es tan comn
como las distrofinopatas; sin embargo, no se han reunido de manera sistemtica datos de prevalencia de las LGMD en ninguna poblacin heterognea
grande. En poblaciones clnicas referidas, la deficiencia de protena relacionada con fukutina (fukutin-relatedprotein, FKRP) (LGMD2I), las calpainopatas
(LGMD2A) y, en menor medida, las disferlinopatas (LGMD2B) han surgido
como los trastornos ms frecuentes.

D I S T R O F I A MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS
Se han identificado dos formas genticamente distintas de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss (Emery-Dreifuss muscular dystrophy, EDMD). Una
se hereda por un mecanismo ligado al cromosoma X, en tanto que en la otra
el mecanismo es autosmico dominante. Esta ltima se ha clasificado como
LGMD I B , pero en su manifestacin clnica las enfermedades guardan ntima
semejanza.

M a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s . En los comienzos de la niez y la adolescencia


a veces se observan contracturas notables, con frecuencia antes de la debilidad muscular. Persisten durante toda la enfermedad y aparecen en los codos
y el cuello. La debilidad muscular afecta msculos humerales y peroneos en
primer lugar, y ms tarde se propaga siguiendo la distribucin de cinturas.
La miocardiopata puede ser letal y ocasionar muerte repentina. Diversos defectos del ritmo y la conduccin auriculares incluyen fibrilacin y parlisis
auriculares y bloqueo auriculoventricular. Algunos enfermos tienen miocardiopata dilatada. Las portadoras de la variante ligada al sexo tambin pueden
tener manifestaciones cardiacas que asumen importancia clnica.

Datos d e l a b o r a t o r i o . El valor de creatincinasa srica suele aumentar dos a


10 veces. Los trazos EMG corresponden a miopata. En la biopsia de msculo

grave. Son la distrofia muscular congnita de Fukuyama (Fukuyama congenital muscular distrophy, FCMD), la enfermedad muscular-ocular-cerebral
(muscle-eye-brain, MEB) y el sndrome de Walker-Warburg (Walker- Warburg
syndrome, W W S ) . Los tres trastornos producen discapacidad grave. En la enfermedad MEB y el W W S , pero no en la FCMD, las alteraciones oculares afectan la visin. El WWS es la distrofia muscular congnita ms grave y causa la
muerte alrededor del primer ao de edad.

D a t o s d e l a b o r a t o r i o . La CK srica es muy alta en todos estos trastornos.


El EMG expresa datos miopticos y la biopsia muscular muestra rasgos distrficos inespecficos. En la deficiencia de merosina hay carencia de merosina, o de la cadena cx2 de la laminina (una protena de la lmina basal),
alrededor de las fibras musculares. Las biopsias de piel tambin presentan
defectos en la cadena a2 de la laminina. En otros trastornos (deficiencia
de FKRP, FCMD, enfermedad MEB, W W S ) hay resultados anormales con
la tincin muscular de distroglucano alfa. En la deficiencia de merosina es
frecuente encontrar hipomielinizacin cerebral y existen diversas malformaciones cerebrales en la FCMD, enfermedad M E B y sndrome de WalkerWalburg.

FIGURA 382-7. A l g u n a s p r o t e n a s v i n c u l a d a s c o n d i s t r o f i a m u s c u l a r en Id
membrana nuclear y la sarcmera. Como se indica en el crculo del lado izquierdo,
la emerina y la laminina A/C son constituyentes de la membrana nuclear interna.
Algunas de las protenas que se producen en las distrofias se representan en la
sarcmera e incluyen titina, nebulina, calpana, teletonina, actinina y miotilina. Tambin se ilustra la posicin de cada complejo de distrofina-distroglucano.
se observan signos distrficos inespecficos. El estudio inmunohistoqumico
revela ausencia de tincin con emerina de los ncleos musculares en la E D M D
ligada a X. El electrocardiograma muestra trastornos en el ritmo auricular o
auriculoventricular.
La E D M D ligada al sexo se debe a defectos en el gen de emerina que codifica una protena de la cubierta nuclear. La enfermedad autosmica dominante es causada por mutaciones del gen LMNA en el cromosoma lq21.2 que
codifica las lamininas A y C. Estas protenas son productos del gen LMNA
empalmados de manera alternada y constituyen componentes esenciales de la
red filamentosa que sirve de base a la membrana nuclear interna. La prdida
de la integridad estructural de la cubierta nuclear por defectos de emerina, o
laminina A/C, explica los fenotipos superpuestos (fig. 3 8 2 - 7 ) .

0 D I S T R O F I A M U S C U L A R DE E M E R Y - D R E I F U S S
Es necesario emprender medidas de apoyo en la discapacidad neuromuscular, que
incluyan auxiliares de la ambulacin en caso necesario. Es difcil estirar o distender las
contracturas. El tratamiento de la miocardiopata y las arritmias (p. ej., mediante el uso
temprano de un marcapasos) puede salvar la vida.

DISTROFIA MUSCULAR C O N G N I T A ( C M D )
No se trata de una sola entidad, sino un grupo de trastornos con grados variables de debilidad muscular, dao del sistema nervioso central (SNC) y alteraciones oftlmicas.

M a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s . Como grupo, las distrofias musculares congnitas


(congenital muscular distrophy, C M D ) se manifiestan desde el nacimiento o
en los primeros meses de edad con hipotona y debilidad muscular proximal
o generalizada. Algunos pacientes presentan hipertrofia de los msculos de
la pantorrilla. Es probable que los msculos faciales sean dbiles, pero no se
afectan otros msculos inervados por pares craneales (p. ej., los msculos extraoculares permanecen normales). La mayora de los pacientes tiene contracturas articulares de grado variable en codos, caderas, rodillas y tobillos. Las
contracturas presentes desde el nacimiento se denominan artrogriposis. Pocas
veces existe insuficiencia respiratoria.
En algunas formas de CMD se afecta el sistema nervioso central. En la deficiencia de merosina y FKRP, es posible observar hipomielinizacin cerebral
en la imagen por resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI),
aunque slo un pequeo porcentaje de pacientes tiene retraso mental y convulsiones. Tres formas de distrofia muscular congnita tienen dao cerebral

Todas las formas de CMD se heredan como trastornos autosmicos recesivos. Salvo por la merosina, los otros defectos gnicos afectan la glucosilacin
posterior a la traduccin del distroglucano alfa. Se cree que esta anormalidad
afecta la unin con merosina y causa debilitamiento del complejo distrofinaglucoprotena, inestabilidad de la membrana muscular y anormalidades en la
contraccin muscular. Es probable que las C M D con fenotipos que afectan al
cerebro y los ojos incluyan glucosilacin defectuosa de otras protenas, lo que
explica los fenotipos ms extensos.

0 DISTROFIA MUSCULAR CONGNITA


No existe un tratamiento especfico para la CMD. Es importante el asiento apropiado
en la silla de ruedas. En algunos pacientes es necesario el tratamiento de la epilepsia
y manifestaciones cardiacas.

DISTROFIA MIOTNICA
Esta entidad (DM) est compuesta de dos trastornos clnicos, con fenotipos
superpuestos y defectos genticos moleculares propios: el tipo 1 (DM1), que
es la enfermedad clsica descrita originalmente por Steinert, y el tipo 2 (DM2),
llamado tambin miopata miotnica proximal (PROMM).

M a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s . La expresin clnica de la distrofia miotnica vara ampliamente y afecta muchos sistemas adems del muscular. Los pacientes
con distrofia miotnica tienen un aspecto tpico de "cara de cuchillo" debido
a la atrofia y debilidad de los msculos temporales, maseteros y faciales. La
calvicie frontal es una de las caractersticas de los varones con la enfermedad.
Los msculos del cuello, entre ellos los flexores y los esternocleidomastoideos,
estn afectados precozmente, al igual que los msculos distales de los miembros. La debilidad de los msculos extensores de las muecas, extensores de
los dedos e intrnsecos de la mano produce un dficit funcional. La debilidad
de los flexores dorsales del tobillo puede dar lugar a pie pndulo. Los msculos proximales permanecen fuertes a lo largo de la enfermedad, aunque en
muchos pacientes se producen atrofia y debilidad preferentes de los msculos cuadrceps. La afeccin palatina, farngea y lingual produce disartria, voz
nasal y problemas de deglucin. Algunos pacientes presentan debilidad en el
diafragma y los msculos intercostales, con insuficiencia respiratoria.
La miotona, que habitualmente aparece hacia los 5 aos de edad, puede demostrarse percutiendo la eminencia tenar, la lengua y los msculos extensores
de la mueca. La miotona produce relajacin lenta de la mano tras cerrarla
al mximo voluntariamente. El deterioro muscular avanzado dificulta ms la
deteccin de la miotona.
Tambin se observan frecuentemente perturbaciones cardiacas en sujetos con D M 1 . Las anormalidades ECG incluyen bloqueo de primer grado y
afeccin ms extensa del sistema de conduccin. A veces ocurren bloqueo
cardiaco completo y muerte repentina. Pocas veces se observa insuficiencia cardiaca congestiva, pero puede ser consecuencia de la cardiopatia pulmonar que a su vez se debe a insuficiencia respiratoria. Tambin se observa
a menudo prolapso de la vlvula mitral. Otros signos acompaantes incluyen
deficiencia intelectual, hipersomnio, cataratas subcapsulares posteriores, atrofia gonadal, resistencia a la insulina e hipomotilidad de esfago y colon.
La distrofia miotnica congnita es una forma ms grave de la enfermedad
que ocurre en aproximadamente 2 5 % de los hijos de madres afectadas. Se ca-

racteriza por debilidad facial y bulbar intensa, insuficiencia respiratoria neonatal y retardo mental.
La DM2 (o PROMM) posee un perfil preciso de debilidad muscular que
afecta predominantemente msculos de la zona proximal. Otros signos de la
enfermedad se superponen con los de DM1 e incluyen cataratas, atrofia testicular, resistencia a la insulina, estreimiento, hipersomnia y defectos cognitivos. Aparecen tambin defectos en la conduccin cardiaca, pero son menos
frecuentes; la "cara de cuchillo" y la calvicie frontal son menos constantes. Una
diferencia muy notable es el hecho de que no se puede identificar con claridad
una forma congnita de distrofia miotnica tipo 2.

P r u e b a s d e l a b o r a t o r i o . El diagnstico de la distrofia miotnica puede establecerse habitualmente segn los datos clnicos. La actividad srica de CK
puede ser normal o estar levemente elevada. En la mayor parte de los casos
de DM1 hay evidencia electromiogrfica de miotona, pero en la DM2 puede
tener un modelo en parches. La biopsia muscular muestra atrofia muscular
que afecta en forma selectiva las fibras tipo 1 en 50% de los casos y a las fibras
anilladas en DM1, pero no en DM2. Es tpico encontrar numerosos ncleos
interiorizados en fibras musculares individuales, asi como fibras atroncas con
cmulos nucleares picnticos tanto en DM1 como en DM2. La necrosis de
las fibras musculares y el aumento del tejido conjuntivo, frecuentes en otras
distrofias musculares, son menos aparentes en la distrofia miotnica.
DM1 y DM2 son enfermedades con mecanismo de herencia autosmico
dominante. Las nuevas mutaciones al parecer no contribuyen al conjunto de
personas afectadas. La DM1 es transmitida por una mutacin intrnica que
consiste en una expansin inestable de un trinucletido CTG que se repite en
el gen de la proteincinasa de serotreonina (llamado DMPK), en el cromosoma 19ql3.3. El aumento de la gravedad del fenotipo de la enfermedad en las
generaciones sucesivas (anticipacin gentica) se acompaa de aumento del
nmero de repeticiones del trinucletido. Se ha identificado un tipo similar de
mutacin en el sndrome del cromosoma X frgil (cap. 62). La repeticin del
triplete inestable de la distrofia miotnica puede utilizarse para el diagnstico
prenatal. La enfermedad congnita ocurre casi exclusivamente en los nios
nacidos de madres afectadas; es posible que el espermatozoide con una gran
expansin de la repeticin del triplete presente una deficiencia funcional.
La distrofia miotnica tipo 2 se debe a una mutacin por expansin del
DNA, consistente en una repeticin C C T G en el intrn 1 del gen ZNF9, situado en el cromosoma 3ql3.3-q24. Se cree que el gen codifica una protena de
unin con RNA expresada en muchos tejidos distintos, incluidos el msculo
esqueltico y el cardiaco.
Es casi seguro que las expansiones de DNA en DM1 y DM2 afecten la
funcin muscular por una ganancia txica de funcin del mRNA. En ambas
formas de distrofia miotnica parece que el RNA mutante forma inclusiones
intranucleares compuestas por RNA anormal. Estas inclusiones de RNA secuestran protenas para unin con RNA esenciales para el corte y empalme
apropiados de otras molculas de mRNA. Esto conduce a la transcripcin
anormal de mltiples protenas en diversos tejidos y sistemas, lo que a su vez
causa las manifestaciones sistmicas de los dos tipos de distrofia miotnica.

DISTROFIA

MIOTNICA

La miotona de DM1 rara vez amerita tratamiento, aunque algunos pacientes con D M 2 se
sienten muy molestos por la incomodidad que les causa la rigidez muscular relacionada.
La fenitona y la mexiletina son los agentes preferidos para el paciente ocasional que
requiere un frmaco para la miotona,- otros agentes, en especial quinina y procainamida,
pueden agravar la conduccin cardiaca. Hay que considerar un marcapasos cardiaco en
sujetos con sncope inexplicable, alteraciones avanzadas en el sistema de conduccin
con evidencia de bloqueo cardiaco de segundo grado o trastornos en la conduccin de
tres fascculos con prolongacin marcada del intervalo PR. Las ortesis moldeadas para
tobillo y pie ayudan a prevenir la cada del pie en pacientes con debilidad distal en la
extremidad inferior. No es infrecuente la somnolencia diurna excesiva con o sin apnea
durante el sueo. A veces son convenientes los estudios del sueo, el apoyo respiratorio
no invasivo (BiPAP [ventilacin de presin positiva]) y el tratamiento con modafinilo.

D I S T R O F I A MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMERAL
Esta forma de distrofia muscular tiene incidencia aproximada de un caso por
20 000. Es diferente de un trastorno ligeramente similar conocido como distrofia escapuloperoneal.

M a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s . La enfermedad suele iniciarse en la niez o al


principio de la vida adulta. En la mayor parte de los casos, la debilidad facial
es la manifestacin inicial, que aparece como incapacidad para sonrer, silbar

o cerrar completamente los ojos. La debilidad de la cintura escapular, en lugar


de las de los msculos faciales, suele ser el motivo de consulta al mdico. La
prdida de los msculos estabilizadores de la escpula dificulta la elevacin del
brazo. La escpula alada (fig. 382-3) se hace evidente al intentar la abduccin
y el movimiento hacia delante de los brazos. Los msculos bceps y trceps
pueden afectarse intensamente, con preservacin relativa de los msculos deltoides. La debilidad de la extensin de la mueca es siempre mayor que la de
su flexin, y la debilidad de los msculos del compartimiento anterior de las
piernas puede dar lugar a pie pndulo.
En la mayora de los pacientes la debilidad se limita a los msculos faciales,
de la extremidad superior y distales de la extremidad inferior. En 2 0 % de los
casos la debilidad avanza hasta afectar los msculos de la cintura plvica, y se
produce un dficit funcional intenso y el posible confinamiento a una silla de
ruedas.
De manera caracterstica, los pacientes con distrofia muscular facioescapulohumeral (facioscapulohumeral, FSH) no tienen afeccin de otros sistemas
orgnicos, aunque es comn la hipertensin lbil, y hay mayor incidencia de
sordera de origen neural. Tambin se produce enfermedad de Coats, un trastorno que consiste en telangiectasia, exudacin y desprendimiento de retina.

P r u e b a s d e l a b o r a t o r i o . La CK srica es normal o levemente elevada. El


EMG suele mostrar un patrn mioptico. La biopsia muscular presenta caractersticas inespecficas de miopata. En algunas biopsias hay un infiltrado
inflamatorio prominente, a menudo con distribucin multifocal. Se desconoce
la causa o el significado de este dato.
Se ha establecido un patrn de herencia autosmica dominante con peneIrancia casi completa, pero es necesario un examen de todos los miembros
de la familia en busca de la enfermedad, dado que casi 30% de los afectados
ignoran su enfermedad. La distrofia FSH se debe a prdidas de las repeticiones en tndem de 3.3 kb en el cromosoma 4q35. La eliminacin disminuye
el nmero de repeticiones hasta un fragmento menor de 35 kb en casi todos
los enfermos. Tal mutacin origina sobreexpresin de genes "corriente arriba"
y prdida de la unin a DNA de un complejo multiprotenico que media la
represin transcripcional de genes 4q35. La mutacin permite la deteccin del
estado de portador y el diagnstico prenatal. Muchos de los casos espordicos
representan mutaciones nuevas.

0 DISTROFIA MUSCULAR

FACIOESCAPULOHUMERAL

No existe un tratamiento especfico; las ortesis tobillo-pie son tiles para los pacientes
que tienen pie pndulo. Los procedimientos de estabilizacin mejoran la escpula
alada, pero puede ser que no mejoren la funcin.

DISTROFIA 0CUL0FARNGEA
Esta forma de distrofia muscular representa uno de los diversos trastornos
caracterizados por oftalmopleja externa progresiva, que consiste en ptosis que
avanza lentamente y limitacin de la movilidad ocular, con preservacin de las
reacciones pupilares a la luz y la acomodacin. Por lo general los pacientes no
presentan diplopa, al contrario de lo que ocurre en los trastornos de debilidad
de la musculatura ocular de inicio ms agudo (p. ej., miastenia grave).

Manifestaciones clnicas.
La distrofia muscular oculofarngea es una forma
de distrofia muscular de aparicin tarda. Habitualmente se presenta con ptosis, disfagia o ambas en el cuarto a sexto decenios de la vida. El dao muscular
extraocular es menor en la fase temprana pero puede ser grave ms tarde. Los
trastornos de la deglucin pueden llegar a ser debilitantes y causar acumulacin de secreciones y episodios repetidos de aspiracin. Tambin puede haber
una leve debilidad en cuello y extremidades.

P r u e b a s d e l a b o r a t o r i o . La CK srica puede ser dos a tres veces superior al


valor normal. Es tpico observar un patrn de EMG mioptico. En la biopsia
las fibras musculares contienen vacuolas, que al microscopio electrnico se
observa que contienen espirales membranosas, acumulacin de glucgeno y
otros desechos inespecficos relacionados con los lisosomas. Una caracterstica
distintiva de la distrofia oculofarngea es la presencia de filamentos tubulares
de 8.5 nm de dimetro dentro de los ncleos de las clulas musculares.
La distrofia oculofarngea tiene un patrn de herencia autosmica dominante con penetrancia completa. La incidencia es elevada en familias francocanadienses e hispanoestadounidenses del suroeste de Estados Unidos. Se
han documentado grandes grupos familiares judos procedentes de Italia y
de Europa oriental. El defecto molecular responsable de la distrofia muscular
oculofarngea es una expansin sutil de una pequea repeticin de polialani-

CUADRO 382 8

MIOPATAS DISTALES

DISTROFIA

Enfermedad

Manifestaciones clnicas

Datos de laboratorio

Miopatia
distal de
Welander

Inicio en el quinto decenio


La debilidad comienza en las
manos
Progresin lenta con diseminacin a parte distal de
extremidades inferiores
Esperanza de vida normal

CK srica 2-3 x normal


EMG mioptico
NCS normal
La biopsia muscular
muestra rasgos
distrficos

AD
Cromosoma 2p13

Distrofia muscular tibial


(de Udd)

Inicio entre el cuarto y octavo


decenios
Debilidad distal de extremidades inferioras (distribucin
tibial)
Extremidades superiores casi
siempre normales
Esperanza de vida normal

CK srica 2-4 x normal


EMG mioptico
NCS normal
Biopsia muscular con
datos distrficos
Ausencia de titina en la
lnea M del msculo

AD
Titina

Inicio entre el cuarto y octavo


decenios
Debilidad distal en extremidades inferiores (distribucin
tibial) con progresin a parte
distal de extremidades superiores y msculos proximales

CK srica casi siempre


poco elevada
EMG revela miopata
irritativa
Biopsias musculares
con vacuolas con
rebordes y rasgos de
miopata miofibrilar

AD

Miopatia distal
de Laing

Inicio en la infancia a tercer


decenio
Debilidad distal en extremidades inferiores (distribucin
tibial) y compromiso temprano de flexores cervicales

CK srica normal o un
poco elevada
Biopsias musculares sin
vacuolas con rebordes
Grandes depsitos de
cadena pesada de
miosina en las fibras
musculares tipo 1

AD
Cadena pesada 7 de
miosina

Miopatia distai
de Nonaka
(miopatia
por cuerpos
de inclusin
hereditaria
autosmica
recesiva)

Inicio en el segundo a tercer


decenios
Debilidad distal en extremidades inferiores
Puede haber debilidad leve
en parte distal de extremidades superiores en etapa
temprana
Progresin a otros msculos,
respetando el cuadrceps
Puede perderse la ambulacin
en 10-15 aos

CK srica 3-10 x normal


EMG mioptico
NCS normal
Rasgos distrficos en la
biopsia muscular ms
vacuolas con reborde
y filamentos de 15-19
nm dentro de las
vacuolas

Gen ARGNE; 2-epimerasa de UDP-N-acetilglucosamina/cinasa


de N-acetilmanosamina
Allico con miopata hereditaria con cuerpos
de inclusin

Miopatia de
Miyoshi

Inicio en el segundo a tercer


decenio
Debilidad de extremidad
inferior en msculos del
compartimiento posterior
La progresin causa debilidad
en otros grupos musculares
Se pierde la ambulacin
despus de 10-15 aos en
casi un tercio de los casos

CK srica 20-100 x
normal
EMG mioptico
NCS normal
La biopsia muscular
muestra rasgos distrficos, a menudo con
infiltracin prominente de clulas inflamatorias; sin vacuolas
contorneadas

AR
Allico con LGMD2B
(vase cuadro 382-7)
Disferlina

La CK srica es normal
o con incremento
moderado
EMG mioptico y a
menudo con descargas miopticas
La biopsia muscular
muestra acumulacin
anormal de desmina
y otras protenas,
vacuolas con reborde
y degeneracin
miofibrilar

Heterogeneidad
gentica
AD:
Miotilina (tambin
llamada LGMD 1 A)
ZASP (vase Miopata distal de Markesbery-Griggs)
Filamina C
Desmina
Cristalina alfa B
AR:
Desmina
Selenoprotena N1

Miopatia distal
de Markesbery-Griggs

Herencia/locus o gen

Banda Z empalmada
alternada con protena que contiene el
motivo PDX (ZASP)

0CUL0FARINGEA

La disfagia puede causar inanicin y convierte a la distrofia


muscular oculofarngea en una enfermedad potencialmente
letal. La miotoma cricofarngea puede mejorar la deglucin,
aunque no evita las aspiraciones. Dispositivos palpebrales
a modo de "muletas" pueden mejorar la visin en los pacientes en que sta se ve afectada por la ptosis. Deben
seleccionarse cuidadosamente los candidatos para la ciruga
de la ptosis; no son apropiados los pacientes con debilidad
facial intensa.

M I O P A T A S DISTALES
Un grupo de enfermedades musculares, las miopatias distales, son notables por la distribucin de la
debilidad preferentemente en zonas distales de los
msculos, a diferencia de muchas de las miopatas
que se acompaan de debilidad en la zona proximal.
Las principales miopatas distales se resumen en el
cuadro 382-8 .

Manifestaciones clnicas.
Las miopatas de Welander, Udd y Markesbery-Griggs son trastornos heredados en forma dominante de inicio tardo que afectan
los msculos distales de las extremidades, casi siempre
a partir de los 40 aos de edad. La miopata distal de
Welander tiene preferencia por los extensores de la
mueca y los dedos, mientras que las otras se acompaan de debilidad tibial anterior, con cada de pie progresiva. La miopata distal de Laing tambin es un trastorno que se hereda con patrn dominante anunciado
por debilidad tibial; sin embargo, se distingue por su
inicio en la infancia o al principio de la edad adulta. La
miopata distal de Nonaka y la miopata de Miyoshi se
distinguen por su herencia autosmica recesiva e inicio al final de la adolescencia o en el tercer decenio de
edad. La miopata de Nonaka incluye debilidad tibial
anterior, mientras que la de Miyoshi es nica, ya que
se afectan sobre todo los msculos gastrocnemios al
principio. Por ltimo, las miopatas miofibrilares (myofibrillar myopathies, MFM) son un grupo de rasgos
clnicos y genticos heterogneos que pueden acompaarse de debilidad distal marcada; suelen heredarse
en forma autosmica dominante o recesiva.
Un hecho que permite confundir estas manifestaciones clnicas es que pueden afectarse los msculos proximales conforme estos trastornos progresan
(menos para la enfermedad de Welander que para los
dems). En contraste con muchas otras enfermedades
musculares hereditarias, las miopatas distales se limitan casi exclusivamente al msculo esqueltico.

OatOS d e l a b o r a t o r i o . Las cifras de creatincinasa


srica son particularmente tiles para diagnosticar la
miopata de Miyoshi, porque suelen ser muy altas. En
las otras enfermedades el incremento de dicha enzima
es leve. Los trazos EMG son miopticos. En las miopatas miofibrilares ( M F M ) son frecuentes las descargas miotnicas o seudomiotnicas. La biopsia muscular muestra rasgos distrficos inespecficos y, salvo
las miopatas distales de Laing y Nonaka, a menudo
se observan vacuolas con reborde. La MFM se acompaa de acumulacin de inclusiones densas, as como
de material amorfo que se ve mejor con tricromo de
Gomori y en la interrupcin fibrilar al microscopio
electrnico. La tincin inmunitaria a veces muestra
acumulacin de desmina y otras protenas en MFM;
Abreviaturas: CK, creatincinasa; AD, autosmica dominante; AR, autosmica recesiva; EMG, electromiograma;
grandes depsitos de la cadena pesada de miosina en la
NCS, estudios de conduccin nerviosa; ZASP, banda Z empalmada alternada con protena que contiene el motivo PDX
regin subsarcolmica de las fibras musculares tipo 1
(Z-band alternatively spliced PDX motif-containing protein).
en la miopata de Laing, y disminucin o ausencia de
disferlina en la miopata de Miyoshi.
Los genes afectados y sus productos se presentan en el cuadro 382-8. Todana en una protena de unin a poli-RNA {poly-RNA binding protein, PABP2)
va no se ha identificado el gen correspondiente a la enfermedad de Welander.
en el msculo.
Miopatias
miofibrilares

Inicio desde la infancia temprana hasta la adultez tarda


La debilidad puede ser distal,
proximal o generalizada
Son frecuentes la
miocardiopata y el
compromiso respiratorio

|3 MIOPATAS

DISTALES

Se ofrece terapia ocupacional para la prdida de la funcin manual; las ortesis de tobillo
y pie apoyan a los msculos distales de la extremidad inferior. Las MFM pueden acompaarse de miocardiopata (insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias) e insuficiencia
respiratoria que en ocasiones requiere tratamiento mdico.

MIOPATAS CONGNITAS
Los trastornos de este tipo son poco comunes y se diferencian de las distrofias
musculares por la presencia de anormalidades histoqumicas y estructurales
especficas en los msculos. A pesar de que ocurren predominantemente en
la lactancia o la niez hay tres formas que pueden aparecer en la vida adulta
y que se describen aqu: enfermedad de los ncleos centrales; miopata por
nemalina (cilindro), y miopata centronuclear (miotubular). No se abordan
otros tipos como la miopata "minicentral" (enfermedad multiminicentral), la
miopata de cuerpos de impresin dactilar y la miopata sarcotubular.

ENFERMEDAD DE LOS NCLEOS CENTRALES


Los pacientes con enfermedad de los ncleos centrales (o centronuclear) pueden manifestar reduccin de los movimientos fetales y presentacin de nalgas.
Existe hipotona y retraso motor, sobre todo para el inicio de la marcha. Ms
tarde en la infancia los pacientes presentan problemas para subir escaleras,
correr y levantarse del suelo. En la exploracin se observa debilidad leve facial,
de los flexores del cuello y de los msculos proximales de las extremidades. Las
piernas estn afectadas con mayor frecuencia que los brazos. Las alteraciones
esquelticas que caracterizan a esta enfermedad son luxacin congnita de la
cadera, escoliosis y pie cavo; tambin puede observarse pie zambo. La mayor parte de los casos no son progresivos, pero se han registrado excepciones.
Hay que pensar en la susceptibilidad de los pacientes a la hipertermia maligna
como un posible factor de peligro en el caso de quienes padecen la enfermedad centronuclear.
La CK srica suele ser normal. La EMG con agujas muestra un patrn mioptico. La biopsia muscular revela fibras con una o mltiples zonas centrales
o excntricas claramente definidas desprovistas de enzimas oxidativas. Estas
zonas se localizan preferentemente en las fibras de tipo 1 y representan sarcmeras mal alineadas asociadas con irregularidad de la banda Z.
Es caracterstica la herencia autosmica dominante; tambin puede haber
casos espordicos. La enfermedad se debe a mutaciones puntuales del gen del
receptor de la rianodina, situado en el cromosoma 19q, que codifica el canal
de liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico del msculo esqueltico; las
mutaciones de este gen tambin son responsables de algunos casos de hipertermia maligna hereditaria (cap. 17). La hipertermia maligna es una enfermedad allica; las mutaciones en el extremo C del gen RYR1 predisponen a tal
complicacin.
Esta enfermedad no precisa un tratamiento especfico, pero es extremadamente importante establecer el diagnstico, ya que estos pacientes presentan una predisposicin bien definida a la hipertermia maligna durante
la anestesia.

MIOPATA NEMALNICA
El trmino nemalnica hace referencia a la presencia caracterstica de bastoncillos o estructuras fibrilares (del griego nema, "hilo") en las fibras musculares.
La miopata nemalnica es clnicamente heterognea. Puede producirse una
forma neonatal grave, que se caracteriza por hipotona y dificultades para la
alimentacin que causan muerte prematura. Con mayor frecuencia, la miopata nemalnica se presenta en la lactancia o la niez con retraso motor. La
evolucin no es progresiva, o es slo lentamente progresiva. El aspecto fsico
puede ser llamativo debido a la cara alargada y estrecha, con paladar ojival y la
boca abierta por la presencia de prognatismo. Otras alteraciones esquelticas
son trax en embudo, cifoescoliosis, pie cavo y pie zambo. La debilidad de
los msculos de la cara y de ndole general, incluida la de los msculos que
intervienen en la respiracin, es un signo frecuente. Se puede identificar un
trastorno de debilidad proximal progresiva que comienza en la vida adulta. A
veces hay afeccin del miocardio en las formas infantil y del adulto. El valor de
creatincinasa srica suele ser normal o un poco mayor. En la EMG se demuestran trazos miopticos. La biopsia de msculo indica la presencia de cmulos
de pequeos cilindros (cuerpos de nemalina), que aparecen preferentemente
(aunque no de modo exclusivo) en las fibras musculares de tipo 1. A veces, los
cilindros tambin se observan en los mioncleos. El msculo por lo comn
tiene predominio de fibras musculares de tipo 1. Los cilindros provienen del
material del disco Z de la fibra muscular.

Se ha vinculado a cinco genes con la miopata por nemalina. Todos codifican protenas asociadas a filamentos finos, lo cual sugiere perturbacin del
ensamblado o interrelacin de estas estructuras como mecanismo fundamental. Las mutaciones del gen de nebulina (NEB) explican casi todos los casos,
incluyendo las formas graves neonatal y de la niez temprana que se heredan
por un mecanismo autosmico recesivo. Los casos en la fase neonatal e infantil que se heredan por mecanismos predominantemente autosmicos dominantes son causados por mutaciones del gen de la actinina alfa de msculo
estriado (ACTA1). En formas menos graves de la enfermedad con mecanismo de herencia autosmico dominante se han identificado mutaciones en los
genes de tropomiosina alfa lenta (TPM3) y tropomiosina beta (TPM2) que
comprenden menos de 3% de los casos. Las mutaciones del gen de troponina
T muscular (TNNT1) al parecer se circunscriben a la poblacin Amish en Estados Unidos. No se cuenta con tratamiento especfico alguno.

MIOPATA MIOTUBULAR (CENTRONUCLEAR)


Existen tres variedades distintas de la enfermedad. La forma neonatal, tambin
denominada miopata miotubular, se manifiesta por hipotona y debilidad intensas al nacimiento. La forma de inicio al final de la lactancia o principios
de la niez se caracteriza por retraso motor. Ms tarde se hacen evidentes las
dificultades para correr y subir escaleras. Son tpicos un aspecto marfanoide,
hbito astnico, cara alargada y estrecha y paladar ojival. Puede haber escoliosis y pie zambo. La mayora de los pacientes presenta debilidad progresiva
y algunos requieren una silla de ruedas. La oftalmopleja externa progresiva con ptosis y grados variables de afeccin de la musculatura extraocular son
caractersticos de las formas neonatal y de aparicin tarda en la niez. Una
tercera variante, la forma de inicio al final de la niez o en el adulto, tiene su
inicio en el segundo o tercer decenio de la vida. Los pacientes tienen conservada la movilidad de la musculatura extraocular y rara vez presentan ptosis.
Hay debilidad ligera de la extremidad que progresa con lentitud y puede ser de
predominio distal [algunos de estos pacientes se clasifican con enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2; cap. 379)].
En todas las formas hay niveles normales o un poco altos de CK. Los estudios de conduccin nerviosa revelan disminucin en la amplitud de los potenciales de accin musculares compuestos distales, sobre todo en casos de inicio
en el adulto parecidos a C M T 2 . Los estudios EMG a menudo proporcionan
resultados caractersticos, con ondas positivas agudas y potenciales de fibrilacin, descargas complejas y repetitivas y, raras veces, descargas miotnicas.
Las muestras de biopsia muscular en corte longitudinal revelan filas de ncleos
centrales, a menudo rodeadas por un halo. En los cortes transversales, los ncleos centrales se encuentran presentes en 25 a 8 0 % de las fibras musculares.
Se ha localizado el gen para la forma neonatal de la miopata centronuclear
en el cromosoma Xq28; este gen codifica la miotubularina, una fosfatasa de
tirosina protenica. Las mutaciones de sentido errneo, por desplazamiento
del marco de lectura o de los lugares de corte y empalme dan lugar a la prdida de funcin de la miotubularina en los pacientes afectados. Es posible la
identificacin de portadores y el diagnstico prenatal. En la forma de inicio al
final de la lactancia o comienzos de la niez el patrn de herencia probablemente sea autosmico recesivo, y en la forma de inicio al final de la niez o
en el adulto el patrn es autosmico dominante. No se dispone de tratamiento
especfico. Algunos de los casos autosmicos dominantes de inicio tardo, que
son allicos para una forma de CMT2, se relacionan con mutaciones en el gen
que codifica la dinamina 2.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO ENERGTICO DEL MSCULO


El msculo esqueltico utiliza dos fuentes principales de energa: los cidos
grasos y la glucosa. Las alteraciones en la utilizacin de la glucosa o de los lpidos pueden asociarse a diferentes presentaciones clnicas. stas varan desde
un sndrome doloroso agudo con rabdomilisis hasta una debilidad muscular
progresiva crnica que simula distrofia muscular.

DEFECTOS EN EL DEPSITO DE GLUCGENO Y EN ENZIMAS GLUCOLITICAS


Trastornos del depsito de g l u c g e n o que o r i g i n a n debilidad progresiva

DEFICIENCIA DE GLUCOSIDASA ALFA 0 MALTASA ACIDA (ENFERMEDAD DE


POMPE). Se pueden diferenciar tres formas clnicas de la deficiencia de glucosidasa alfa o maltasa acida (glucogenosis de tipo 11). La forma del lactante
es la ms comn, con inicio de los sntomas en los tres primeros meses de
edad. Los lactantes presentan intensa debilidad muscular, cardiomegalia, hepatomegalia e insuficiencia respiratoria. La acumulacin de glucgeno en las
neuronas motoras de la mdula espinal y del tronco enceflico contribuye a la
debilidad muscular. La muerte suele ocurrir al ao de edad. En la forma infantil, el cuadro se parece al de la distrofia muscular. Se produce retraso motor

por la debilidad de los msculos proximales de los miembros y afeccin de los


msculos respiratorios. El corazn puede estar afectado, pero no el hgado ni
el cerebro. La forma del adulto comienza en el tercer o cuarto decenio de la
vida. A menudo, las manifestaciones iniciales son insuficiencia respiratoria y
debilidad del diafragma, que anuncian la debilidad muscular proximal progresiva. El corazn y el hgado no estn afectados.
El nivel srico de CK es dos a 10 veces mayor al normal en la enfermedad de
Pompe con inicio en el lactante o el nio, pero puede ser normal en casos
de inicio en la edad adulta. El estudio EMG muestra una configuracin mioptica, pero hay otras caractersticas muy distintivas, como descargas miotnicas,
trenes de fibrilacin y ondas positivas, y descargas repetitivas complejas. Las
descargas EMG son muy prominentes en los msculos paravertebrales lumbosacros. La biopsia muscular en lactantes suele mostrar vacuolas con glucgeno
y la enzima lisosmica fosfatasa acida. El estudio al microscopio electrnico
revela glucgeno unido a la membrana y libre en el tejido. Sin embargo, es posible que las biopsias musculares en la etapa tarda de la enfermedad de Pompe
muestren slo alteraciones inespecficas. El anlisis enzimtico de manchas
sanguneas secas es una tcnica nueva y sensible para detectar la enfermedad
de Pompe. El diagnstico definitivo se establece por ensayo enzimtico en el
msculo o fibroblastos cultivados, o por prueba gentica.
La deficiencia de maltasa acida se hereda como rasgo autosmico recesivo
producido por mutaciones en el gen de la glucosidasa alfa. En fecha reciente
se demostr que el tratamiento de reposicin con glucosidasa alfa humana
recombinante intravenosa es benfica en la enfermedad de Pompe con inicio
en la lactancia y ya recibi la aprobacin de la L'S Food and Drug Administration (FDA). La eficacia en casos de inicio tardo est en investigacin. Los
beneficios clnicos en la enfermedad infantil incluyen disminucin del tamao
cardiaco, mejora de la funcin muscular, menor necesidad de apoyo ventilatorio y vida ms prolongada.

OTRAS ENFERMEDADES DEL


ALMACENAMIENTO
DE GLUCGENO
CON DEBILIDAD PROGRESIVA.
En el dficit de la enzima desramificante (glucogenosis de tipo III)
puede aparecer una forma de progresin lenta de debilidad muscular despus
de la pubertad. Raras veces se observa mioglobinuria. Sin embargo, los pacientes suelen diagnosticarse en la lactancia por la presencia de hipotona, retraso
motor, hepatomegalia, retraso del crecimiento e hipoglucemia. El dficit de enzima ramificante (glucogenosis de tipo IV) es una forma rara y letal de depsito
de glucgeno que se caracteriza por dficit de crecimiento y hepatomegalia.
Puede existir hipotona y deterioro muscular, pero las manifestaciones de los
msculos esquelticos son relativamente poco importantes en comparacin
con la insuficiencia heptica.

T r a s t o r n o s de la g l u c l i s i s q u e c a u s a n i n t o l e r a n c i a al e j e r c i c i o .
Se han
identificado varios defectos glucolticos asociados a mioglobinuria recidivante: dficit de miofosforilasa (glucogenosis tipo V), dficit de fosfofructocinasa
(glucogenosis tipo VII), dficit de cinasa de fosfoglicerato (glucogenosis tipo IX),
dficit de mutasa de fosfoglicerato (glucogenosis tipo X) y dficit de deshidrogenasa lctica (glucogenosis tipo XI), y dficit de enolasa beta. El dficit de miofosforilasa, tambin conocido como enfermedad de McArdle, es con mucho el
defecto glucoltico ms frecuente asociado con intolerancia al ejercicio. Estos
trastornos glucolticos causan una incapacidad comn de apoyar la produccin de energa al inicio del ejercicio, aunque existe cierta controversia con
respecto al lugar exacto de la falla energtica.
Las manifestaciones musculares clnicas de estos cinco trastornos generalmente comienzan en la adolescencia. Los sntomas son precipitados por
ejercicios bruscos y breves de gran intensidad, como correr o levantar objetos
pesados. Una historia de mialgia y rigidez muscular suele preceder a las contracturas musculares muy dolorosas, que pueden continuar con mioglobinuria. La insuficiencia renal aguda acompaa a la pigmenturia significativa.
Ciertas caractersticas ayudan a distinguir algunos defectos enzimticos. En
la enfermedad de McArdle, la tolerancia al ejercicio puede aumentarse con
una fase de induccin lenta (calentamiento) o con periodos breves de reposo,
lo que permite el inicio del fenmeno de "segundo aire" (cambio a la utilizacin de cidos grasos). Los dficit de fosfofructocinasa (leve) y cinasa de
fosfoglicerato (grave) se acompaan de grados variables de anemia hemoltica.
En el dficit de cinasa de fosfoglicerato, la presentacin clnica comn consiste
en un trastorno convulsivo con retraso mental; la intolerancia al ejercicio es
una manifestacin infrecuente.
En todos estos trastornos, la actividad srica de CK flucta ampliamente y
puede estar elevada incluso durante los periodos asintomticos. Se considera
que los valores de CK ms de 100 veces mayores que el normal se acompaan
de mioglobinuria. Todos los pacientes con un presunto defecto glucoltico que
cause intolerancia al ejercicio deben someterse a una prueba de ejercicio del

antebrazo. El trastorno de la elevacin del lactato venoso es muy indicativa de


un defecto glucoltico. En la deficiencia de deshidrogenasa de lactato no aumentan los valores venosos del cido lctico, pero el piruvato si lo hace a valores normales. El diagnstico definitivo de la enfermedad glucoltica se hace con
biopsia muscular y anlisis enzimtico subsiguiente, o con prueba gentica.
Las deficiencias de miofosforilasa, fosfofructocinasa y mutasa de fosfoglicerato se heredan por mecanismos autosmicos recesivos. La deficiencia de
cinasa de fosfoglicerato es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.
Se pueden identificar mutaciones en los genes respectivos que codifican las
protenas anormales en cada uno de los trastornos mencionados.
El entrenamiento aumenta la tolerancia al ejercicio, tal vez porque incrementa la perfusin al msculo. La ingesta diettica de glucosa o fructosa libres
antes de la actividad mejora la funcin, pero debe tenerse cuidado de evitar la
obesidad por la ingesta de caloras excesivas.

USO DE LPIDOS COMO FUENTE DE E N E R G A Y DEFECTOS ASOCIADOS


Los lpidos constituyen una importante fuente de energa para el msculo durante el reposo y el ejercicio submximo prolongado. Los cidos grasos proceden de las lipoprotenas de muy baja densidad (very low density lipoprotein,
VLDL) circulantes en la sangre o de los triglicridos almacenados en las fibras
musculares. La oxidacin de los cidos grasos tiene lugar en las mitocondrias.
Para entrar en la mitocondria, el cido graso debe transformarse en un "cido
graso activado", o acil-CoA. La acil-CoA debe unirse a la carnitina, por medio
de la enzima palmitoiltransferasa de carnitina (carnitine palmitoyltransferase,
CPT) I, para su transporte al interior de la mitocondria. La C P T I se encuentra
en la superficie interna de la membrana mitocondrial externa. La carnitina es
separada por la CPT II, una enzima existente en la membrana mitocondrial
interna, lo que permite el transporte de la acil-CoA al interior de la matriz
mitocondrial para la oxidacin beta.

D e f i c i e n c i a d e p a l m i t o i l t r a n s f e r a s a d e c a r n i t i n a ( C P T ) . La deficiencia de
CPT II es la causa ms identificable de mioglobinuria recurrente, ms comn
que los defectos glucolticos. Suele manifestarse por primera vez en los aos de
la adolescencia o antes de los 25 aos de vida. El dolor muscular y la mioglobinuria suelen aparecer despus de ejercicio prolongado, pero tambin se desencadenan con el ayuno o infecciones. Sin embargo, hasta 20% de los pacientes
no presenta mioglobinuria. En la fase que media entre las crisis, la potencia
muscular es normal. A diferencia de trastornos causados por defectos en la
gluclisis, en los que ocurren calambres musculares despus de lapsos breves e
intensos de ejercicio, la mialgia en la deficiencia de CPT II surge slo despus
de haber rebasado los lmites de utilizacin y de que haya comenzado el catabolismo muscular. Los episodios de rabdomilisis pueden originar debilidad
profunda. En nios de corta edad y neonatos el cuadro inicial de la deficiencia
de palmitoiltransferasa de carnitina puede incluir un conjunto clnico muy
grave que comprende hipoglucemia hipocetsica, miocardiopata, insuficiencia heptica y muerte repentina.
Entre los episodios, la CK srica y el EMG suelen ser normales. El aumento
normal del lactato venoso durante el ejercicio del antebrazo distingue esta enfermedad de los defectos glucolticos, en especial del dficit de miofosforilasa.
La biopsia muscular no muestra acumulacin de lpidos y suele ser normal
entre las crisis. El diagnstico precisa la medicin directa de la CPT muscular
o pruebas genticas.
El dficit de CPT II es mucho ms frecuente en los varones que en las mujeres (5:1); no obstante, todos los datos indican que se hereda de forma autosmica recesiva. Una mutacin del gen que codifica la CPT II (cromosoma
lp36) causa la enfermedad en algunas personas. No se han demostrado beneficios con los intentos para mejorar la tolerancia al ejercicio mediante comidas
frecuentes y una dieta baja en grasa rica en carbohidratos, o mediante la sustitucin de triglicridos de cadena media en la dieta.

Dficit de desaminasa de mioadenilatO. La enzima muscular desaminasa


de mioadenilato convierte el 5'-monofosfato de adenosina (adenosine 5'-monophosphate, 5'-AMP) en monofosfato de inosina (inosine monophosphate,
IMP) con liberacin de amoniaco. La desaminasa de mioadenilato puede
participar en la regulacin de los valores de trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) en el msculo esqueltico. La mayora de los pacientes
con dficit de desaminasa de mioadenilato no manifiestan sntomas. Se han
descrito casos de pacientes con este trastorno que presentan mialgias y mioglobinuria que se agravan con el ejercicio. Se han planteado muchas dudas
respecto a los efectos clnicos de la deficiencia de desaminasa de mioadenilato
y especficamente su relacin con la mialgia y la fatigabilidad con el ejercicio,
pero no hay consenso al respecto.

2690

MIOPATAS MITOCONDRIALES
En 1972, Olson et al. descubrieron que las fibras musculares con un nmero importante de mitocondrias anormales podan destacarse con la tincin
tricrmica modificada; se acu el trmino fibras rojas rasgadas. Mediante
microscopa electrnica, las mitocondrias de las fibras rojas rotas aparecen
aumentadas de tamao, a menudo con formas extraas y con inclusiones cristalinas. Desde la observacin inicial, la comprensin de estos trastornos del
msculo y de otros tejidos ha evolucionado notablemente (cap. 62).
Las mitocondrias tienen un cometido fundamental en la produccin de
energa. La oxidacin de los principales nutrimentos derivados de los hidratos
de carbono, las grasas y las protenas conduce a la generacin de equivalentes
reductores. stos son transportados a travs de la cadena respiratoria en el
proceso conocido como fosforilacin oxidativa. La energa generada por las
reacciones de oxidorreduccin de la cadena respiratoria se almacena en un
gradiente electroqumico acoplado a la sntesis de trifosfato de adenosina.
Una caracterstica novedosa de las mitocondrias es su composicin gentica. Cada mitocondria posee un genoma de DNA diferente del DNA nuclear.
El DNA mitocondrial (mtDNA) humano consta de una molcula de DNA
circular bicatenario compuesta por 16 569 pares de bases. El mtDNA codifica 22 RNA de transferencia, dos RNA ribosmicos y 13 polipptidos de las
enzimas de la cadena respiratoria. La gentica de las enfermedades mitocondriales es diferente de la de las enfermedades cromosmicas. El DNA de la
mitocondria se hereda directamente del citoplasma de los gametos, principalmente del ovocito. Las mitocondrias del espermatozoide contribuyen muy
poco en el momento de la fecundacin. De este modo, los genes mitocondriales derivan casi exclusivamente de la madre, lo que explica la transmisin
materna de algunos trastornos mitocondriales.
Las personas con enfermedades de origen mitocondrial muestran manifestaciones clnicas que pueden agruparse en tres categoras: oftalmopleja externa progresiva crnica (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO),
sndromes de msculos de fibra estriada-sistema nervioso central y miopata
pura que se parece a la distrofia muscular o a la miopata metablica.

SNDROMES DE OFTALMOPLEJA E X T E R N A P R O G R E S IV A
CON FIBRAS ROJAS RASGADAS
El signo individual ms frecuente de una miopata de origen mitocondrial es
CPEO, que ocurre en ms de la mitad de todas las miopatas de este tipo. Se
observan grados variables de ptosis y debilidad de msculos extraoculares,
por lo comn sin diplopia, punto que permite diferenciarla de trastornos en
donde hay debilidad extraocular fluctuante (como la miastenia grave).

SNDROME DE KEARNS-SAYRE
El sndrome de Kearns-Sayre (Kearns-Sayre syndrome, KSS) es un trastorno
generalizado que afecta diversos rganos y sistemas y que muestra una trada bien definida de signos clnicos: comienzo antes de los 20 aos de edad,
oftalmopleja externa progresiva crnica (CPEO) y retinopata pigmentada,
as como uno o ms de los signos siguientes: bloqueo cardiaco completo, protena en lquido cefalorraqudeo (LCR) mayor de 1.0 g/L (100 mg/100 mi)
o ataxia cerebelosa. Algunas personas con CPEO y fibras rojas rasgadas tal
vez no cumplan con todos los criterios para que se les diagnostique KSS. La
cardiopata incluye ataques sincpales y paro cardiaco vinculado con anormalidades en el sistema de conduccin del corazn: prolongacin del tiempo
de conduccin intraventricular, bloqueo de ramas del haz de His y bloqueo
auriculoventricular completo. En alrededor de 20% de los enfermos la muerte
puede atribuirse al bloqueo cardiaco. Los grados variables de debilidad progresiva de msculos de extremidades y la fatigabilidad menoscaban las actividades de la vida diaria. Las anormalidades de tipo endocrino son frecuentes e
incluyen disfuncin gonadal en los dos gneros (con retraso de la pubertad),
talla corta e infecundidad. La diabetes mellitus es un signo cardinal de los
trastornos de origen mitocondrial y se estima que afecta a 13% de los pacientes de KSS. Otras endocrinopatas menos frecuentes son enfermedad de tiroides, hiperaldosteronismo, enfermedad de Addison e hipoparatiroidismo.
Son signos acompaantes frecuentes retraso mental y demencia. Los valores
de creatincinasa srica son normales o levemente mayores. Tambin puede
haber incremento de los valores de lactato y piruvato sricos. Los trazos EMG
son miopticos. Los resultados de estudios de conduccin nerviosa pueden
ser anormales y ello depende de alguna neuropata coexistente. En la biopsia
de msculo se observan fibras rojas rasgadas, que se destacan con la tincin de
enzimas oxidativas, y muchas muestran defectos en la oxidasa de citocromo.
En la microscopia electrnica cantidades mayores de mitocondrias suelen
mostrar agrandamiento, con inclusiones paracristalinas.
El KSS es un trastorno espordico. La enfermedad es causada por eliminaciones aisladas del mtDNA que se supone ocurren de manera espontnea en

el vulo o el cigoto. La eliminacin ms comn, que se observa en alrededor


de 33% de los pacientes, elimina 4 977 pares de bases de mtDNA contiguos.
Es de mxima importancia identificar y vigilar los defectos de conduccin del
corazn. Conviene colocar un marcapasos con fines profilcticos cuando en
los electrocardiogramas se observan trazos de bloqueo bifascicular. En el KSS
no han sido benficos los tratamientos suplementarios, como los multivitamnicos o la coenzima Q10. De todas las opciones planteadas, la ms til y
aplicable sera el ejercicio, pero hay que emprenderlo con gran cautela por los
defectos en el sistema de conduccin del corazn.

OFTALMOPLEJA E X T E R N A PROGRESIVA ( P E O )
La oftalmopleja externa progresiva (progressive external ophthalmoplegia,
PEO) es causada por mutaciones del DNA nuclear que afectan el nmero de
copias y la integridad del mtDNA, por lo cual se hereda por un mecanismo
mendeliano. Suele comenzar despus de la pubertad. Son signos tpicos fatiga, intolerancia al ejercicio y sealamientos de debilidad muscular. Algunos
pacientes perciben problemas con la deglucin. La exploracin neurolgica
confirma la presencia de ptosis y oftalmopleja, por lo comn de distribucin
asimtrica. A veces se observa hipoacusia neurosensorial. Otro de los signos
tpicos es la debilidad leve de msculos de la cara, flexores del cuello y porciones proximales. En raras ocasiones hay ataque progresivo de msculos de la
respiracin, y ste puede ser la causa directa del fallecimiento. Hay normalidad o incremento mnimo de las creatincinasas sricas. Las mediciones de lactato en el sujeto en reposo son normales o un poco elevadas, pero despus del
ejercicio aumentan excesivamente. Las protenas en lquido cefalorraqudeo
son normales. Los trazos del EMG son miopticos y los estudios de conduccin nerviosa por lo comn son normales. Las fibras rojas rasgadas destacan
notablemente en la biopsia de msculo. Los estudios de inmunotransferencia
Southern de msculo indican que es normal la banda de mtDNA situada a
16.6 kb, y otras bandas ms de eliminacin de mtDNA surgen con genomas
que varan de 0.5 a 10 kilobases.
Esta forma autosmica dominante de CPEO ha sido vinculada con loci en
tres cromosomas: 4q35, 10q24 y 15q22-26. En la forma vinculada al cromosoma 4q de la enfermedad se identifican mutaciones del gen que codifica la
isoforma especfica de msculo cardiaco y de fibra estriada del gen translocador 1 del nucletido de adenina (adenine nucleotide translocator , ANT1);
dicha protena mitocondrial muy abundante forma un conducto mitocondrial
interno homodimrico a travs del cual penetra ADP y sale ATP de la matriz
mitocondrial. En la enfermedad ligada al cromosoma lOq se observan mutaciones del gen ClOorfl. Su producto gnico, centelleante (twinkle), se colocaliza con el mtDNA y recibe su nombre porque a la tincin muestra un perfil
puntiforme brillante. Se supone que la funcin del producto centelleante es
crtica para la conservacin permanente de la integridad de las mitocondrias.
En los casos atribuidos al cromosoma 15q, una mutacin afecta el gen que
codifica la polimerasa de mtDNA (POLG), enzima importante en la rplica
de dicho cido nucleico. Tambin se ha descrito la PEO autosmica recesiva
con mutaciones en el gen POLG. Se identificaron mutaciones puntuales en
varios genes de tRNA mitocondrial (Leu, lie, Asn, Trp) en familias con PEO
heredada por lnea materna.
El ejercicio puede mejorar el funcionamiento general del sujeto, pero depender de la capacidad de participacin que l muestre.
M I 0 C A R D I 0 P A T A Y OFTALMOPLEJA AUTOSMICAS RECESIVAS ( A R C O )
La miocardiopata y la oftalmopleja autosmicas recesivas (autosomal recessive cardiomyopathy and ophthalmoplegia, ARCO) constituyen una enfermedad
mitocondrial rara de importancia clnica porque entre sus componentes est
una miocardiopata potencialmente letal. La CPEO es la manifestacin inicial,
entre los ocho y 10 aos de vida. Despus de los primeros sntomas se observan intolerancia al ejercicio y fatiga con palpitaciones y dolor retroesternal. En
la exploracin se advierte debilidad de msculos extraoculares, ptosis, debilidad de msculos de la cara, disminucin del volumen muscular y debilidad de
extremidades que es mayor en los msculos proximales. Suele haber miocardiopata dilatada y en algunos pacientes hay ataque del sistema de conduccin.
El sujeto puede fallecer por insuficiencia cardiaca congestiva incluso a los 13
aos. El lactato srico es normal en el reposo, pero aumenta con el ejercicio
leve. El valor de creatincinasa srica se eleva dos a tres tantos. Los trazos EMG
son normales o miopticos. En la biopsia de msculos se advierten las tpicas
fibras rojas rasgadas. En la inmunotransferencia Southern de msculo se identifican mltiples eliminaciones de mtDNA. En los ecocardiogramas se observa
disminucin de la fraccin de expulsin. En los electrocardiogramas hay bloqueo de conduccin. La enfermedad se hereda por un mecanismo autosmico
recesivo, aunque no se ha identificado el gen. Para combatir la insuficiencia
cardiaca a veces se necesita un trasplante ortotpico de corazn. En sujetos
con bloqueo cardiaco son apropiados los marcapasos.

C U A D R O 382-9

CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA PARLISIS PERIDICA Y DE MIOTONAS NO DISTRFICAS


Canal del calcio

Caracterstica

PP hipopotasimica

Mecanismo de herencia
Edad de comienzo
Miotona
Debilidad episdica

AD
Adolescencia
No

Frecuencia de las crisis de debilidad


Duracin de las crisis de debilidad
Valor de potasio srico durante las crisis
de debilidad

Frecuencia diaria a anual

Efecto de la carga de potasio

Sin cambio

Si-

Efecto del enfriamiento muscular

2-12 h
Disminucin

Sin cambio

Canal del sodio

AD
Niez temprana
S
S

AD
Niez temprana
No
S

Puede ser de 2-3 al da


Va de 1-2 h hasta ms de un da
Mayor o normal

Con el fro, por lo comn rara


2-24 h
Por lo comn normal

Frecuencia diaria a anual


2-24 h
Variable

Intensificacin de la miotona
para seguir con debilidad
Intensificacin de la miotona

Intensificacin de la miotona
Intensificacin de la miotona
para seguir con debilidad
S

Sin cambios

Sin cambios
S

Abreviaturas: AD, a u t o s m i c o d o m i n a n t e ; PP, parlisis peridica.

P u e d e ser paradjica en la p a r a m i o t o n a c o n g n i t a .

Entre los s i g n o s definitorios e s t n los d i s m r f i c o s y las arritmias c a r d i a c a s ( v a s e el t e x t o ) .

SNDROMES DE m t D N A DE MSCULO DE F I B R A ESTRIADA


Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El comienzo de la epilepE p i l e p s i a m i o c l n i c a c o n f i b r a s rojas r a s g a d a s .
sia mioclnica con fibras rojas rasgadas (myodonic epilepsy with ragged red
fibers, MERRF) es variable y va desde finales de la niez a la etapa media de
la vida adulta. Los signos caractersticos comprenden epilepsia mioclnica,
ataxia cerebelosa y debilidad progresiva de msculo. El cuadro convulsivo es
un elemento integral de la enfermedad y puede ser la manifestacin inicial.
La ataxia cerebelosa antecede o acompaa a la epilepsia. Su evolucin es lenta, progresiva y generalizada. El tercer signo importante de la enfermedad es
la debilidad de msculos en las cinturas de extremidades. Otros signos ms
variables incluyen demencia, neuropata perifrica, atrofia del nervio ptico,
hipoacusia y diabetes mellitus.
Los valores de creatincinasa srica son normales o un poco elevados. El
lactato srico tambin puede mostrar incremento. Los trazos EMG son miopticos y en algunos enfermos los estudios de conduccin nerviosa denotan la
presencia de la neuropata. Los trazos del electroencefalograma son anormales
y corroboran los datos clnicos de epilepsia. En la biopsia de msculo se identifican las tpicas fibras rojas rasgadas. La MERRF es causada por mutaciones
puntuales, heredadas de la madre, de genes del RNA de transferencia mitocondrial (tRNA). La mutacin ms frecuente, observada en 8 0 % de sujetos
con MERRF, es una sustitucin de A a G en el nucletido 8344 de la lisina de
tRNA (A8344G t R N A ) . Otras mutaciones de tipo t R N A incluyen sustituciones de los pares de bases T8356C y G8363A. En estos casos slo se cuenta
con medidas de apoyo, con atencin especial a la epilepsia.
Lis

Sndrome de Anderson

AD
Niez temprana
S
S

Debilidad fija

Canal del potasio

Paramiotona congenita

PP hiperpotasimica

son letales y ello explicara las poqusimas familias con varias generaciones
^
que tienen este sndrome. La mutacin puntual A3243G en t R N A ^
es la ms comn y afecta alrededor de 8 0 % de los fetos con MELAS. En promedio, 10% de los pacientes de MELAS tienen otras mutaciones del gen de
Leu(UUR)
i y e n 3252G, 3256T, 3271C y 3291C. Tambin se han
sealado en MELAS otras mutaciones del gen de tRNA que comprenden
G583A de t R N A , G1642A de t R N A , G4332A de t R N A y T8316C de
t R N A . Tambin se han informado mutaciones en los genes que codifican
el polipptido de mtDNA. En la subunidad ND5 del complejo 1 de la cadena
respiratoria se han identificado dos mutaciones. Se ha sealado una mutacin
de sentido errneo en la posicin 9957 de mtDNA del gen que codifica la
subunidad III de la oxidasa de citocromo C. No se cuenta con tratamiento
especfico. Las medidas de apoyo son esenciales en los episodios apoplectiformes, las convulsiones y las endocrinopatas.
I e u

t R N A

p h e

nc

U U R

Val

G l u

Iis

SNDROMES DE M I O P A T A P U R A
La debilidad muscular y la fatiga pueden ser las manifestaciones predominantes de las mutaciones de mtDNA. Cuando el trastorno afecta exclusivamente
msculos (miopata pura) es difcil identificar la enfermedad. En ocasiones,
las miopatas mitocondriales pueden presentarse con mioglobinuria recurrente sin debilidad fija, por lo que parecen un trastorno por almacenamiento de
glucgeno o deficiencia de palmitoiltransferasa de carnitina.

Lis

M i o p a t a , e n c e f a l o p a t a , a c i d o s i s lctica y e p i s o d i o s a p o p l e c t i f o r m e s d e o r i g e n mitocondrial (MELAS).


El sndrome MELAS {mitochondrial myopathy,
encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) es la encefalomiopata
de origen mitocondrial ms frecuente. Es adecuado el trmino apoplectiforme,
porque las lesiones enceflicas no siguen estrictamente una distribucin vascular. En casi todos los enfermos se presenta antes de los 20 aos. Es frecuente
que ocurran convulsiones, motoras parciales o generalizadas, y pueden representar el primer signo claramente identificable de la enfermedad. Los elementos lesivos del encfalo que se semejan a los accidentes apoplticos originan
hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical. Un posible accidente antes de
los 40 aos de edad debe situar a tales encefalopatas de origen mitocondrial
en la escala alta de prioridades en el diagnstico diferencial. Cuadros coexistentes comprenden hipoacusia, diabetes mellitus, disfuncin hipotalamohipofisaria que origina deficiencia de hormona del crecimiento, hipotiroidismo y
ausencia de caractersticas sexuales secundarias. El sndrome MELAS en su
expresin completa culmina en demencia, invalidez absoluta y muerte. Suele
haber incremento del valor de cido lctico en suero. Tambin aumenta la
cantidad de protena de lquido cefalorraqudeo, pero por lo comn es de 1.0
g/L (100 mg/100 mi) o menor. En las biopsias se observan fibras rojas rasgadas de msculos. Los estudios neuroimagenolgicos demuestran calcificacin
de ganglios bsales en un elevado porcentaje de pacientes. Parecen lesiones
focales que semejan infartos, predominantemente en los lbulos occipital y
parietal. No se respetan los territorios vasculares estrictos y en la angiografa
cerebral no se demuestran lesiones de los grandes vasos enceflicos.
El sndrome MELAS es causado por mutaciones puntuales de los genes del
tRNA mitocondrial heredados de la madre. Casi todas las mutaciones de tRNA

M i o p a t a p o r a g o t a m i e n t o d e D N A m i t o c o n d r i a l . Este trastorno, prcticamente idntico a la distrofia muscular, se manifiesta por primera vez en el
periodo neonatal con debilidad, hipotona y retraso en los signos motores definitorios del crecimiento. Algunos casos culminan a muy breve plazo en la
muerte; es decir, el pequeo muere antes de tener dos aos de vida. Una forma
menos grave ataca a edad un poco mayor; estos enfermos por lo comn tienen
debilidad de msculos proximales, de evolucin lenta, que se parece a la distrofia muscular de Duchenne. En algunos casos puede haber convulsiones y miocardiopata. La creatincinasa srica puede alcanzar valores 20 a 30 veces mayores de lo normal. El cido lctico en el sujeto en reposo vara de cifras normales
a ligeramente aumentadas. Los trazos del EMG son miopticos y en la biopsia
de msculo se identifican fibras rojas rasgadas. El sndrome de agotamiento de
mtDNA se hereda por un mecanismo autosmico recesivo. Se han identificado
mutaciones en el gen TK2 del cromosoma 16q22 que codifica la timidincinasa
2. El gen afectado controla el suministro de desoxirribonucletidos utilizados
para la sntesis de mtDNA. No se dispone de tratamiento especfico alguno. Las
medidas de apoyo son las mismas que en casos de distrofia muscular.

ENFERMEDADES DE EXCITABILIDAD EN LA M E M B R A N A MUSCULAR


La excitabilidad en la membrana muscular es afectada en un grupo de trastornos conocidos como ductopatas (canalopatas). El corazn tambin puede ser
afectado, de lo que resultan complicaciones letales (cuadro 3 8 2 - 9 ) .

ENFERMEDADES MUSCULARES O R I G I N A D A S EN LOS CANALES DEL CALCIO


Parlisis p e r i d i c a h i p o p o t a s i m i c a .
Las enfermedades de este tipo comienzan en la adolescencia. Hay un mayor ataque de varones por la menor penetrancia en mujeres. La debilidad episdica que comienza despus de los 25
aos casi nunca proviene de parlisis peridicas, con excepcin de la parlisis

2692

peridica tirotxica (vase ms adelante en este captulo). Las crisis suelen ser
desencadenadas por alimentos con abundantes carbohidratos o sodio y pueden acompaar al reposo despus de ejercicio prolongado. La debilidad por lo
comn afecta msculos proximales de las extremidades, en mayor grado que
los distales. Hay menor posibilidad de afeccin de msculos extraoculares y
bulbares. Los msculos que intervienen en la respiracin por lo comn quedan indemnes, pero si muestran ataque el problema puede ser letal. La debilidad a veces necesita 24 h para mostrar resolucin. Durante las crisis a veces
surgen arritmias que pueden ser letales, provenientes de la hipopotasiemia.
Como complicacin tarda los pacientes por lo comn presentan debilidad
incapacitante y grave en la porcin proximal de las extremidades inferiores.
Las crisis de parlisis peridica tirotxica se asemejan a las de la parlisis peridica hipopotasimica (hypokalemic periodic paralysis, hipo-KPP) primaria.
A pesar de la mayor incidencia de tirotoxicosis en mujeres, existe mayor posibilidad de que presenten dicha complicacin los varones, y en particular los que
tienen antepasados asiticos. Las crisis ceden al tratar la tiroidopata primaria.
El diagnstico se confirma por la hipopotasiemia durante un ataque, que
descarta causas secundarias. La biopsia de fragmentos de msculo obtenidos
entre un ataque y otro indican la presencia de agregados tubulares o vacuolas
centrales solos o mltiples. Por lo regular no se necesitan mtodos de estimulacin con glucosa e insulina para corroborar el diagnstico, y pueden ser
peligrosos.
Durante un ataque de debilidad, los estudios de conduccin motora presentan amplitudes bajas, mientras que la EMG muestra silencio elctrico en los
msculos muy dbiles. Entre los ataques, los estudios de EMG y conduccin
nerviosa tienen resultados normales, salvo por los potenciales de accin miopticos de la unidad motora que se observan en pacientes con debilidad fija.
La hipo-KPP se produce por mutaciones en alguno de dos genes. El tipo
1 del trastorno, la forma ms frecuente, se hereda como rasgo autosmico
dominante con penetrancia incompleta. Estos pacientes tienen mutaciones
en el gen para el canal del calcio del msculo esqueltico sensible al voltaje
(CALCL1A3) (fig. 3 8 2 - 8 ) . Cerca de 10% de los casos tiene el tipo 2 de hipoKPP, causado por mutaciones en el gen del canal del sodio sensible al voltaje
(SCN4A).

j PARLISIS P E R I D I C A H I P O P O T A S I M I C A
La parlisis aguda mejora despus de administrar potasio. Es importante la medicin
seriada de la potencia muscular y la prctica de electrocardiogramas. Cada 30 min el
enfermo ingerir cloruro de potasio (0.2 a 0.4 mmol /kg de peso). Slo en raras ocasiones se necesita la administracin intravenosa (cuando hay problemas de deglucin o
vmito). Oebe evitarse la administracin de potasio en una solucin de glucosa porque
esto reduce an ms el nivel srico de potasio. El manitol es el vehculo preferido para
administrar potasio intravenoso. El objetivo a largo plazo de la terapia es evitar las crisis; de ese modo, se puede disminuir la debilidad fija de comienzo tardo. Los enfermos
deben estar conscientes de la importancia de seguir una dieta baja en carbohidratos
y sodio, y de las consecuencias del ejercicio intenso. La administracin profilctica de
acetazolamida (125 a 1 000 m g / d a en fracciones) reduce o quiz incluso suprime las
crisis de hipo-KPP tipo 1. De manera paradjica el valor del potasio disminuye, pero tal
situacin es "compensada" por el efecto beneficioso de la acidosis metablica. Si persisten las crisis a pesar de recibir el sujeto acetazolamida habr que agregar cloruro de
potasio ingerible. Algunos pacientes necesitan tratamiento con triamterina (25 a 100
m g / d a ) o espironolactona (25 a 100 m g / d a ) . Sin embargo, en pacientes con hipo-KPP
tipo 2, los ataques de debilidad pueden exacerbarse con acetazolamida.

T R A S T O R N O S MUSCULARES O R I G I N A D O S EN LOS CANALES DEL SODIO


Parlisis peridica hiperpotasimica ( h i p e r - K P P ) .
En este caso el trmino
hiperpotasimica es desorientador, porque durante las crisis los pacientes por
lo comn estn en un valor normopotasimico. El hecho de que las crisis sean
desencadenadas por la administracin de potasio es el elemento que mejor
define la enfermedad. El trastorno por lo comn comienza en el primer decenio de la vida. Las crisis son breves y benignas y suelen durar 30 min a 4
h. La enfermedad afecta msculos proximales y deja indemnes los bulbares.
Las crisis son desencadenadas por el reposo despus de ejercicio y ayuno. En
una variante de la enfermedad, el sntoma predominante es la miotona sin
debilidad (miotona agravada por potasio). Los sntomas son agravados por el
fro, y la miotona torna los msculos rgidos y dolorosos. Este trastorno puede confundirse con paramiotona congnita, miotona congnita y miopata
miotnica proximal (DM2).
Es probable que el potasio est un poco elevado, pero tambin puede ser
normal durante un ataque. Como ocurre en la hipo-KPP, los estudios de conduccin nerviosa en hiper-KPP muestran disminucin en las amplitudes motoras y el EMG puede ser silencioso en los msculos muy dbiles. Entre los

FIGURA 382-8. S e r e p r e s e n t a n l o s c a n a l e s d e l s o d i o y d e l c a l c i o con cuatro


dominios homlogos, cada uno con segmentos que atraviesan la membrana seis
veces (seis pasos por membrana). El cuarto segmento de cada dominio contiene cargas positivas y acta como el "sensor de voltaje" del canal. Se piensa que la
asociacin de los cuatro dominios forma un poro a travs del cual pasan los iones.
Se muestran las mutaciones del canal del sodio junto con el fenotipo a que dan
lugar. Hiper-KPP, parlisis peridica hiperpotasimica; PC, paramiotona congenita;
PAM, miotona agravada por potasio (potassium-aggravated myotonia). Vanse los
detalles en el texto.
El c a n a l d e l c l o r u r o se representa con dominios de 10 pasos por membrana.
Se indican las posiciones de las mutaciones que dan lugar a miotona congnita
con herencia dominante y recesiva, junto con las mutaciones que dan lugar a esta
enfermedad en el ratn y la cabra.

ataques de debilidad, los estudios de conduccin tienen resultados normales.


El EMG a menudo muestra descargas miotnicas durante y entre los ataques.
La biopsia muscular revela vacuolas ms pequeas, menos numerosas y
ms perifricas que en la forma hipopotasimica; en ocasiones hay agregados tubulares. Los mtodos de estimulacin que incluyen administracin de
potasio pueden inducir la debilidad, pero por lo regular no se necesitan para
corroborar el diagnstico. La hiper-KPP y la miotona agravada por potasio se
heredan como mecanismos autosmicos dominantes. Los trastornos de este
tipo son causados por mutaciones de SCN4A del canal del sodio regulado por
voltaje (fig. 382-8). En el caso de ataques frecuentes es til administrar 125 a
1 000 mg de acetazolamida al da. Los autores han tenido buenos resultados
con mexiletina en pacientes con miotona significativa.

P a r a m i o t o n a c o n g n i t a . En la paramiotona congnita (PC) las crisis de


debilidad son inducidas por el fro u ocurren espontneamente y son de poca
intensidad. La miotona es un signo notable, pero empeora con la actividad
muscular (miotona paradjica), situacin distinta de lo que ocurre en la miotona clsica, en donde el ejercicio alivia el trastorno. Rara vez las crisis por
debilidad son lo suficientemente intensas para obligar atencin en la sala de
urgencias. Con el tiempo los pacientes comienzan a presentar debilidad en
el lapso que media entre uno y otro ataques, al igual que se observa en otras
formas de parlisis peridica. La PC por lo comn se acompaa de normopotasiemia o hiperpotasiemia.

La CK srica suele elevarse un poco. Los estudios rutinarios de conduccin


nerviosa sensitiva y motora son normales. El enfriamiento del msculo a menudo disminuye en forma drstica la amplitud de los potenciales de accin
musculares compuestos. La EMG revela potenciales miotnicos difusos en la
PC. Con el enfriamiento local del msculo desaparecen las descargas miotnicas conforme el paciente se vuelve incapaz de activar los potenciales de accin
de la unidad motora.
La PC se hereda como trastorno autosmico dominante; la causa son las
mutaciones en el canal del sodio activado con voltaje (fig. 382-8), por lo que
este trastorno es allico con hiper-KPP y la miotona agravada por el potasio. Los individuos con PC rara vez acuden al mdico durante las crisis. La
ingestin de soluciones glucosadas o de otros carbohidratos acelera la recuperacin. La debilidad entre ataques puede comenzar despus de episodios
repetidos, y por ello suelen estar indicadas medidas profilcticas. Se informa
que son tiles los diurticos tiazdicos (como clorotiazida, 250 a 1 000 mg/da)
y la mexiletina (incrementos lentos de la dosis a partir de 450 mg/da). Es
importante recomendar a los enfermos que incrementen el aporte de carbohidratos en su alimentacin.

T R A S T O R N O S DE LOS CANALES DEL POTASIO


Se trata de una enfermedad rara caracterizaSndrome d e Andersen-Tawil.
da por debilidad episdica, arritmias cardiacas y signos dismorfolgicos (talla
corta, escoliosis, clinodactilia, hipertelorismo, orejas pequeas o sobresalientes de implantacin baja, micrognatia y frente amplia). Las arritmias son potencialmente graves y letales; incluyen QT largo, ectopia ventricular, arritmias
ventriculares bidireccionales y taquicardia. Durante muchos aos no habia
certidumbre en la clasificacin de la enfermedad, porque los episodios de debilidad se acompaaban de valores de potasio mayores, normales o menores
durante un ataque. Adems, dichos valores diferan de un grupo familiar a
otro, pero eran compatibles y constantes dentro de una familia. El mecanismo
de herencia es autosmico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen (Kir 2.1) de
los canales del potasio rectificadores hacia dentro. El tratamiento es semejante
al de otras formas de parlisis peridica y debe incluir el monitoreo cardiaco.
Los episodios de debilidad pueden diferir de un paciente a otro, por la variabilidad en el valor del potasio. Con la acetazolamida disminuir la frecuencia
e intensidad de las crisis.

T R A S T O R N O S DE LOS CANALES DEL CLORURO


Las dos formas de esta enfermedad, la autosmica dominante (enfermedad de
Thomsen) y la autosmica recesiva (enfermedad de Becker), provienen de la
misma anormalidad gnica. Los sntomas se manifiestan en la lactancia y comienzos de la niez. La intensidad disminuye en el tercer o cuarto decenio de
la vida. La miotona empeora con el fro y mejora con la actividad. La marcha
puede parecer lenta y difcil en primer trmino, pero mejora conforme la persona camina. En la enfermedad de Thomsen la potencia muscular es normal,
pero en la de Becker, que suele ser ms intensa, casi siempre hay debilidad
de msculo. Por lo regular hay hipertrofia muscular. La miotona se destaca
notablemente en los registros electromiogrficos.
El valor de creatincinasa en suero es normal o con mnimo aumento. En la
biopsia de msculo se identifican fibras hipertrficas. La enfermedad se hereda
por un mecanismo dominante o recesivo y es causada por mutaciones del gen
de los conductos del cloruro (fig. 382-8). Muchos enfermos no necesitarn tratamiento y aprenden que los sntomas mejoran con la actividad. Entre los frmacos que disminuyen la miotona estn quinina, fenilhidantona y mexiletina.

MIOPATAS ENDOCRINAS Y METABLICAS


Muchos trastornos endocrinos producen debilidad. La fatiga muscular es ms
frecuente que la debilidad verdadera. No se ha definido bien la causa de la
debilidad en estos trastornos. Tampoco se ha precisado si la debilidad se debe
a una enfermedad del msculo o de alguna otra parte de la unidad motora, ya
que con frecuencia la actividad srica de CK es normal (excepto en el hipotiroidismo), y la histologa muscular se caracteriza por atrofia y no por destruccin de fibras musculares. Casi todas las miopatas endocrinas responden
al tratamiento.

T R A S T O R N O S TIROIDEOS
(Vase tambin cap. 335.) Las alteraciones de la funcin tiroidea pueden causar una gran variedad de afecciones musculares. Estos trastornos estn relacionados con el importante cometido de las hormonas tiroideas en el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos, as como en la velocidad de
la sntesis de protenas y la produccin de enzimas. Las hormonas tiroideas

tambin estimulan la produccin de calor por el msculo, aumentan las demandas musculares de vitaminas y elevan la sensibilidad muscular a las catecolaminas circulantes.

Hipotiroidismo.
Los pacientes hipotiroideos presentan sntomas musculares
frecuentes, y en casi la tercera parte de ellos se produce debilidad muscular
proximal. A menudo hay calambres, dolor y rigidez muscular. En algunos casos hay crecimiento de los msculos. El 2 5 % de los pacientes presenta caractersticas de contraccin y relajacin musculares lentas, y la fase de relajacin de
los reflejos de estiramiento muscular suele estar prolongada. La actividad srica de CK est con frecuencia elevada (hasta 10 veces el valor normal), incluso
cuando los signos clnicos de enfermedad muscular son mnimos. El EMG
suele ser normal. No se ha determinado la causa del aumento del tamao muscular y la biopsia muscular muestra nicamente alteraciones inespecficas.

Hipertiroidismo.
Los pacientes con tirotoxicosis a menudo presentan debilidad y atrofia muscular proximal en la exploracin, pero rara vez se quejan de
sntomas miotnicos. A veces se intensifica la actividad de los reflejos tendinosos profundos. En ocasiones se afectan los msculos bulbares, respiratorios
e incluso los esofgicos, lo que causa disfagia, disfona y aspiracin. Cuando
hay compromiso bulbar, suele acompaarse de debilidad proximal crnica de
las extremidades, aunque a veces se presenta en ausencia de miopata tirotxica generalizada. Es posible que haya fasciculaciones evidentes y, cuando
se acompaan de aumento en los reflejos por estiramiento muscular, pueden
conducir al diagnstico errneo de esclerosis lateral amiotrfica. Hay otros
trastornos neuromusculares que se observan en presencia de hipertiroidismo, como la parlisis peridica hipopotasimica adquirida, miastenia grave
y miopata ocular progresiva acompaada de proptosis (ofialmopata de Graves). Los niveles sricos de CK no se incrementan en la miopata tirotxica, el
EMG es normal y el estudio histolgico muscular suele mostrar slo atrofia de
las fibras musculares.

TRASTORNOS PARATIR0I0E0S
(Vase tambin cap. 347.)

Hiperparatiroidismo.
La debilidad muscular es parte integral del hiperparatiroidismo primario y secundario. Las principales manifestaciones de esta
endocrinopata son debilidad muscular proximal, la atrofia muscular y los
reflejos de estiramiento muscular enrgicos. Algunos pacientes desarrollan
debilidad de los extensores del cuello (parte del sndrome de la cabeza cada).
La concentracin de CK srica es normal o un poco alta. Los niveles sricos
de hormona paratiroidea son elevados. Las concentraciones sricas de calcio y
fsforo no tienen relacin con las manifestaciones neuromusculares clnicas.
La biopsia muscular slo revela grados variables de atrofia sin degeneracin
de la fibra muscular.

Hipoparatroidismo.
Rara vez se ve una miopata evidente debida a hipocalciemia. Los sntomas neuromusculares se relacionan habitualmente con tetania
local o generalizada. Las actividades sricas de CK pueden estar elevadas por
la lesin muscular tras la tetania. Por lo comn hay hiporrelexia o arreflexia,
contrastando con la hiperreflexia que se observa en el hiperparatiroidismo.

T R A S T O R N O S SUPRARRENALES
(Vase tambin cap. 336.) Los trastornos asociados al exceso de glucocorticoides producen miopata y, de hecho, la miopata esteroidea es la enfermedad
muscular endocrina que se diagnostica con ms frecuencia. El exceso de glucocorticoides, endgenos o exgenos (vase "Miopatas por frmacos" ms
adelante) origina grados variables de debilidad en la zona proximal de las extremidades. La consuncin muscular puede ser notable. El aspecto cushingoide suele acompaar a los signos clnicos de la miopata. Los cortes histolgicos
demuestran atrofia de la fibra muscular, con afeccin preferencial de las fibras
2b, y no degeneracin ni necrosis de las fibras musculares. Comnmente la
insuficiencia suprarrenal origina fatiga muscular. Puede ser difcil valorar el
grado de debilidad, pero lo tpico es que sea leve. En el hiperaldosteronismo
primario (sndrome de Conn), las complicaciones neuromusculares provienen
del agotamiento de potasio. El cuadro clnico comprende la debilidad muscular persistente. El hiperaldosteronismo de vieja fecha puede originar debilidad
y consuncin en la zona proximal de las extremidades. Pueden aumentar los
valores de creatincinasa srica, y en la biopsia de msculos se advierten fibras
en degeneracin, algunas con vacuolas. Los cambios anteriores provienen de
la hipopotasiemia y no son efecto directo de la aldosterona en el msculo
de fibra estriada.

T R A S T O R N O S HIPOFISARIOS
(Vase tambin cap. 333.) Los pacientes con acromegalia suelen presentar
debilidad proximal leve sin atrofia muscular. Los msculos estn a menudo
aumentados de tamao, pero tienen menos fuerza. La duracin de la acromegalia, y no la concentracin srica de la hormona del crecimiento, se correlaciona con el grado de miopata.

DIABETES MELLITUS
(Vase tambin cap. 338.) Las complicaciones neuromusculares de la diabetes
mellitus estn con frecuencia relacionadas con neuropata craneal y parlisis
de nervios perifricos o polineuropata distal sensitivomotora. Recientemente
se ha descubierto que la "amiotrofia diabtica" es una neuropata que afecta la
parte proximal de los troncos nerviosos principales y el plexo lumbosacro. Son
trminos apropiados para este trastorno los de neuropata proximal diabtica y
radiculoplexopata
lumbosacra.
La nica miopata notable de la diabetes mellitus es el infarto isqumico de
msculos de la pierna, casi siempre de alguno de los del muslo, aunque en ocasiones afecta la parte distal de la extremidad. El cuadro aparece en individuos
con diabetes mal controlada y tiene como manifestaciones iniciales dolor espontneo y de comienzo repentino, dolor a la palpacin y edema de un muslo.
La zona del infarto est indurada. Los msculos ms afectados comprenden
el vasto externo, los aductores del muslo y el bceps crural. En la tomografa computadorizada {computed tomography, C T ) o la resonancia magntica
se identifican anormalidades focales del msculo afectado. Si es posible, es
preferible establecer el diagnstico con estudios de imagen que con biopsia
muscular, por la posibilidad de hemorragia en el sitio de biopsia.

DEFICIENCIA DE V I T A M I N A S
La deficiencia de vitamina D (cap. 71) por menor ingreso de ella, disminucin
de su absorcin o deficiencia del metabolismo de la vitamina (como ocurre en
las nefropatas) puede culminar en debilidad crnica muscular. El dolor refleja
la osteopata subyacente (osteomalacia). La deficiencia de vitamina E puede
ser consecuencia de malabsorcin. Entre las manifestaciones clnicas estn la
neuropata atxica por prdida de propiocepcin y la miopata con debilidad
proximal. La oftalmopleja externa progresiva es un dato peculiar; no se ha
demostrado que la deficiencia de otras vitaminas cause alguna miopata.

CUADRO 382-10

MIOPATAS DE ORIGEN TXICO

Frmacos o drogas

Principal reaccin txica

Agentes hipolipemiantes
Derivados del cido
fbrico
Inhibidores de la reductasa de HMG-CoA
Niacina (cido
nicotnico)
Glucocorticoides

Los frmacos de las tres clases principales de agentes hipolipemiantes pueden producir efectos txicos muy diversos: incremento asintomtico de
la creatincinasa srica, mialgias, dolor inducido
por ejercicio, rabdomilsis y mioglobinuria.

Bloqueadores neuromusculares no despolarizantes


Zidovudina
Estupefacientes
Alcohol
Anfetaminas
Cocana
Herona
Fencicldina
Meperidina
Miopata txica autonmunitaria
D-penicilamina
Frmacos catincos
anffilos
Amiodarona
Cloroquina
Hidroxicloroquina
Frmacos
antimicrotbulos
Colquicna

La corticoterapia intensiva con altas dosis puede originar miopata cuadripljica aguda. Las dosis altas
de corticoesteroides suelen combinarse con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes,
pero la debilidad puede surgir sin su uso. La administracin de corticoesteroides por largo tiempo
origina predominantemente debilidad de zonas
proximales.
La miopata cuadripljica aguda puede ocurrir con
corticoterapia concomitante o sin ella.
Miopata mitocondrial de fibras rojas rasgadas.
Todos los frmacos de este grupo pueden ocasionar
catabolismo muscular intenso, rabdomilsis y
mioglobinuria.
Las inyecciones locales originan necrosis muscular, induracin de la piel y contracturas de extremidades.

El empleo de este frmaco puede originar polimiositis y miastenia grave.


Todos los frmacos anffilos tienen la capacidad de
inducir debilidad proximal indolora que se
acompaa de vacuolas autofgicas identificables
en la biopsia de msculo.
El frmaco causa debilidad proximal indolora particularmente en casos de insuficiencia renal. En
la biopsia de msculos se advierten vacuolas
autofgicas.

MIOPATAS DE ENFERMEDADES GENERALIZADAS


Las enfermedades generalizadas como las insuficiencias respiratoria, cardiaca
o heptica crnicas se acompaan de consuncin muscular profunda y sntomas de debilidad. La fatiga por lo comn es un problema ms significativo que
la debilidad, que de manera tpica es leve.
La miopata puede ser una manifestacin de insuficiencia renal crnica independiente de la polineuropata urmica, mejor conocida. Las alteraciones
de la homeostasia del calcio y el fsforo y del metabolismo seo que ocurren
en la insuficiencia renal crnica dan lugar a una reduccin de la 1,25-dihidroxivitamina D, lo que ocasiona una menor absorcin intestinal de calcio. La
hipocalciemia, ms acentuada por la hiperfosfatemia debida a la eliminacin
renal reducida de fosfatos, conduce a hiperparatiroidismo secundario. La osteodistrofia renal es el resultado de un hiperparatiroidismo compensador que
provoca osteomalacia por la reducida disponibilidad de calcio y ostetis fibrosa
por el exceso de hormona paratiroidea. El cuadro clnico de la miopata de la
insuficiencia renal es idntico al del hiperparatiroidismo primario y al de
la osteomalacia. Hay debilidad proximal de las extremidades con dolor seo.
Las calcificaciones gangrenosas representan una complicacin independiente, rara y a veces letal de la insuficiencia renal crnica. En esta enfermedad
se producen calcificaciones arteriales generalizadas que dan lugar a isquemia.
Puede producirse necrosis cutnea extensa junto con miopata dolorosa e incluso mioglobinuria.

MIOPATAS POR FRMACOS


Las miopatas por frmacos son relativamente poco comunes en la prctica
clnica, con la excepcin de las causadas por agentes hipocolesterolemiantes
y por glucocorticoides. Otras ocurren aun con menor frecuencia, pero es importante considerarlas en situaciones especficas. El cuadro 382-10 incluye
una lista global de miopatas de origen txico y sus signos diferenciales.

M I O P A T A P O R AGENTES H I P O L I P E M I A N T E S
Se ha dicho que todas las clases de agentes hipolipemiantes originan efectos
txicos en los msculos; entre ellos se incluyen fibratos (clofibrato, gemfibro-

zilo), inhibidores de la reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutaril


(HMG-CoA) (conocidos como estatinas), niacina (cido nicotnico) y ezetimibe. Las manifestaciones ms frecuentes son mialgias, malestar general y
dolor de los msculos a la palpacin. Las mialgias pueden relacionarse con el
ejercicio. Los pacientes pueden tener debilidad de zonas proximales. Se observan grados variables de necrosis muscular y en las reacciones graves hay
rabdomilsis y mioglobinuria. Es ms probable que el uso concomitante de
estatinas con fibratos y ciclosporina cause reacciones adversas que el uso de un
agente solo. El nivel srico alto de CK es un indicador importante de toxicidad.
La debilidad muscular se acompaa de datos miopticos en el EMG y en la
biopsia muscular se encuentra necrosis del msculo. Las mialgias intensas,
debilidad muscular, incrementos significativos en la CK srica (ms de tres
veces la cifra basal) y la mioglobinuria son indicaciones para suspender el frmaco. Por lo general, los pacientes mejoran cuando se suprime el medicamento, aunque pueden tardar varias semanas. En algunos casos raros contina la
progresin despus de suspender el frmaco agresor. Es posible que en tales
casos la estatina haya desencadenado una miopata necrosante mediada por
mecanismos inmunitarios, ya que estas personas responden a veces a los glucocorticoides.

MIOPATAS VINCULADAS CON GLUCOCORTICOIDES


La miopata por glucocorticoides ocurre con la administracin a largo plazo
de dichos productos o como una miopata "cuadripljica aguda" que es consecuencia del empleo de altas dosis de glucocorticoides intravenosos. La administracin por largo tiempo origina debilidad proximal acompaada de manifestaciones cushingoides que pueden ser muy debilitantes; las dosis diarias de
30 mg de prednisona o ms al da por largo tiempo muy a menudo se acompaan de efectos txicos. Las personas que reciben glucocorticoides fluorados
(triamcinolona, betametasona, dexametasona) al parecer estn expuestas a
un riesgo particularmente elevado de sufrir una miopata. Los individuos que
reciben glucocorticoides intravenosos en altas dosis contra estado asmtico,
neumopata obstructiva crnica u otras indicaciones pueden mostrar al final
debilidad generalizada profunda. El ataque del diafragma y de los msculos
intercostales origina insuficiencia respiratoria y obliga a usar medios de apoyo

ventilatorio. En tal situacin, el empleo de glucocorticoides con bloqueadores


neuromusculares no despolarizantes para disminuir todava ms la resistencia
de vas respiratorias muy probablemente culminar en dicha complicacin.
En la miopata crnica por corticoesteroides el valor srico de creatincinasa
suele ser normal. El valor del potasio en suero puede ser bajo. En la biopsia de
msculo en casos de vieja fecha se advierte atrofia preferente de fibras musculares de tipo 2; ello no se refleja en los trazos EMG, que suelen ser normales. En los casos agudos con miopata cuadripljica, los datos de la biopsia de
msculo son anormales y se advierte una prdida caracterstica de los filamentos gruesos (miosina) en la microscopa electrnica. En la microscopa ptica
se identifica prdida focal de la tincin de trifosfatasa de adenosina (adenosine
triphosphatase, ATPasa) en reas centrales o paracentrales de la fibra muscular. Las tinciones con calpana indican la presencia de fibras atroncas con
reactividad difusa. La interrupcin del empleo de glucocorticoides mejorar la
miopata crnica. En la miopata cuadripljica aguda la recuperacin es lenta y
los pacientes necesitan cuidados de apoyo y rehabilitacin.

M I O P A T A DE LOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES N0 D E S P O L A R I Z A N T E S


Los enfermos pueden recibir agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes debido a la resistencia de vas respiratorias, que pone en peligro la vida.
Una posible consecuencia es la miopata cuadripljica aguda, con el uso de
glucocorticoides o sin l. Los signos clnicos son idnticos a los de la miopata
cuadripljica aguda debida a corticoterapia.

MIOPATA MITOCONDRIAL FARMACOINDUCIDA


La zidovudina utilizada para tratar la infeccin por VIH es un anlogo timidnico que inhibe la duplicacin vrica al interrumpir la accin de la transcriptasa inversa. La miopata es una complicacin perfectamente definida del uso de
este agente. El cuadro inicial incluye mialgias, debilidad muscular y atrofia que
afecta los msculos del muslo y la pantorrilla. En 17% de las personas tratadas
con dosis de 1 200 mg/da durante seis meses aparece dicha complicacin. La
introduccin de los inhibidores de proteasa para tratar la infeccin por VIH
ha hecho que se reduzcan las dosis de zidovudina y haya menor frecuencia de
miopata. La creatincinasa srica aumenta y el trazo EMG es mioptico. En la
biopsia de msculo se observan fibras rojas rasgadas, con inflamacin mnima; la ausencia de inflamacin al parecer permite diferenciar entre los efectos
txicos de la zidovudina y los de la miopata vinculada al VIH. Si se piensa
que la miopata guarda relacin con los frmacos habr que interrumpir stos
o disminuir su dosis.

ESTUPEFACIENTES Y M I O P A T A S AFINES
Los efectos miotxicos pueden ser consecuencia de la adiccin a alcohol y
drogas ilcitas. El etanol es uno de los enervantes de los que ms se abusa
y tiene la capacidad de lesionar los msculos. Otras toxinas posibles incluyen
cocana, herona y anfetaminas. Las reacciones ms nocivas se deben a sobredosificacin que culmina en coma y convulsiones y origina rabdomilisis,
mioglobinuria e insuficiencia renal. Es posible la toxicosis directa por cocana,
herona y anfetaminas, que degradan el msculo y causan grados diversos de
debilidad. Los efectos del alcohol son ms controvertidos. No hay tanta certeza acerca del dao directo que ocasiona al msculo, porque los efectos txicos
por lo comn aparecen en una situacin de nutricin deficiente, y entre los
posibles factores contribuyentes estn hipopotasiemia e hipofosfatemia. Los
alcohlicos tambin son propensos a neuropatas y trastornos diversos del sistema nervioso central (cap. 387).
Las miopatas focales por la autoadministracin de meperidina, herona y
pentazocina causan dolor, hinchazn, necrosis muscular y hemorragia. Los
orgenes son multifactorials: pueden intervenir traumatismo por la aguja,
efectos txicos directos del frmaco o droga o vehculo, e infeccin. Si son
intensos puede haber induracin cutnea suprayacente y contracturas, al ser
sustituido el tejido muscular por tejido conjuntivo. Las reacciones mencionadas se caracterizan por incremento de los valores sricos de creatincinasa y
los trazos miopticos en EMG. En la biopsia de msculo se observan reas de
necrosis generalizadas o focales. En situaciones que culminan con la rabdomilisis las personas necesitan hidratacin adecuada para disminuir la mio-

globina srica y proteger la funcin renal. En todos estos trastornos es esencial


el consejo para frenar las toxicomanas y el abuso de drogas.

M I O P A T A S A U T O I N M U N I T A R I A S FARMACOINDUCIDAS
La miopata mediada por anticuerpos o de tipo inflamatorio vinculada con
frmacos ms constante es la causada por la D-penicilamina. Este frmaco
quela el cobre y se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Tambin se le usa para combatir otras enfermedades como esclerodermia, artritis reumatoide y cirrosis biliar primaria. Entre las reacciones adversas estn
polimiositis farmacoinducida prcticamente idntica a la que caracteriza a la
enfermedad espontnea. La incidencia de esta miopata inflamatoria se acerca
a 1%. La miastenia grave tambin es inducida por D-penicilamina y se calcula
que su incidencia llega a 7%. Los trastornos en cuestin ceden al interrumpir
el frmaco, aunque en casos graves quiz est justificado el uso de la teraputica inmunosupresora.
Son raros y dispersos los informes de otros frmacos que originan miopata
inflamatoria, y se refieren a un grupo heterogneo de ellos: cimetidina, fenilhidantona, procainamida y propiltiouracilo. En casi todos los casos no hay
certidumbre de una relacin de causa-efecto. Una complicacin interesante
se refiere al L-triptfano. En 1989 una epidemia del sndrome de eosinofiliamialgia (eosinophilia-myalgia syndrome, EMS) en Estados Unidos provino
de un elemento que contaminaba el producto de un fabricante. Se retir del
mercado el producto y despus de tal medida disminuy repentinamente la
incidencia del sndrome mencionado.

OTRAS M I O P A T A S FARMACOINDUCIDAS
Algunos medicamentos originan debilidad muscular indolora, en gran medida en zonas proximales. Entre ellos se incluyen frmacos catinicos anffilos
(amiodarona, cloroquina, hidroxicloroquina) y los que tienen accin contra
microtbulos (colquicina) (cuadro 382-10). La biopsia de msculo puede ser
til para identificar efectos txicos, porque entre los signos patolgicos notables de tales toxinas estn las vacuolas autofgicas.

LECTURAS ADICIONALES
A B U - B A K E R A, R O U L E A U GA: Oculopharyngeal muscular dystrophy: Recent
advances in the understanding of the molecular pathogenic mechanisms
and treatment strategies. Biochim Biophys Acta 772:173, 2007
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brain. Ann Rev Neurosci 29:387, 2006
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and new players. Nat Rev Mol Cell Biol 7:762, 2006
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R A N U M LPW, C O O P E R TA: RNA-mediated neuromuscular disorders. Ann
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