LE EPILESSIE IN ET EVOLUTIVA

Epilepsy in children

Domenica Battaglia, Francesco Guzzetta

DEFINIZIONI
CRISI EPILETTICA. La crisi epilettica viene definita come linsorgenza
parossistica di segni e/o sintomi dovuti ad unattivit anormale, eccessiva e sincrona di una popolazione neuronale. Elementi che definiscono
la crisi sono le modalit di esordio e di interruzione, le manifestazioni
cliniche, la loro durata, intensit e frequenza (Fisher et al 2005). In base
al pattern del coinvolgimento neuronale, le caratteristiche cliniche di
una crisi possono essere comprese nellambito di un ampio range di
manifestazioni, che vanno dallalterazione dello stato di coscienza, a
manifestazioni motorie, sensitive, autonomiche o psichiche.
EPILESSIA. Lepilessia quella condizione patologica che si esprime con una ricorrenza di crisi. Una crisi epilettica isolata non comporta necessariamente la diagnosi di epilessia, come nel caso delle
crisioccasionali che si hanno in corso di ipoglicemia, ipocalcemia,
infezioni, intossicazioni etc. Secondo la definizione della International
League Against Epilepsy (ILAE) del 1989 per poter parlare di epilessia
si deve avere la dimostrazione di 2 o pi crisi non provocate. La proposta
della nuova classificazione dellILAE del 2005, considera lepilessia
un disturbo cerebrale caratterizzato da una predisposizione persistente
alla produzione di crisi epilettiche e dalle conseguenze neurobiologiche,
cognitive e sociali di tale stato, indipendentemente dal numero delle
crisi, purch in presenza di
unalterazione cerebrale persistente e di disturbi associati (Fisher et al
2005).
Sintende per SINDROME EPILETTICA un complesso di segni e sintomi che definiscono il quadro clinico complessivo di una determinata
condizione epilettica. Essa pertanto fondata non solo sulla base del tipo
di crisi ma di tutto il contesto clinico, inclusi gli aspetti neurofisiologici
e di neuroimmagini.
ENCEFALOPATIA EPILETTICA quella condizione in cui le stesse
anomalie epilettiformi contribuiscono a determinare un disturbo progressivo delle funzioni cerebrali (Engel, 2001).

EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza: Da uno dei pi importanti studi epidemiologici condotto da
Hauser et al a Manchester risulta che la prevalenza globale dellepilessia
di 6,8 abitanti su 1000. I dati sulla prevalenza mondiale oscillano tra
il 5 e 8 per 1000 della popolazione.
Incidenza: Lincidenza globale varia tra 17,3 e 136 per 100000 abitanti/
anno. In studi su popolazioni pediatriche i valori vanno da 41 a 50 per
100000, in particolare nei Paesi in via di sviluppo salgono a 61-124 per
100000. Lincidenza varia a secondo dellet: sensibilmente maggiore
nel primo anno di vita (150 per 100000) e diminuisce progressivamente
negli anni successivi, raggiungendo dopo i 9 anni i valori di 45-50 per
100000. Studi di incidenza cumulativa indicano che fino a 15 anni 1-1,7%
di bambini presenta una crisi non provocata e 0,7-0,8% crisi ricorrenti.
Sono circa 10,5 milioni i soggetti al di sotto di 15 anni che nel mondo
presentano unepilessia in fase attiva.
Esplorazione diagnostica
La diagnosi di epilessia si basa sulla corretta definizione delle crisi
epilettiche e quando possibile sullinquadramento della sindrome epilettica, condizione auspicabile per una corretta prognosi ed un pi idoneo
approccio terapeutico. Liter diagnostico in caso di sospetto disturbo
epilettico prevede tre questioni fondamentali:
1. Si tratta di crisi di natura epilettica?
2. Qual il tipo di crisi?
3. possibile definire il tipo di sindrome epilettica?
Il principale strumento diagnostico rappresentato dalla valutazione
clinica, basata essenzialmente sulla descrizione degli eventi da parte
del paziente e degli osservatori. Sono indispensabili inoltre le notizie
anamnestiche familiari e personali. Lesame clinico del paziente va integrato, in particolare in et evolutiva, con la valutazione delle funzioni
cognitive e psicorelazionali, per verificarne il loro eventuale coinvolgimento. Sembra infatti dimostrato che alcune forme di epilessie non
influenzano in alcun modo lo sviluppo delle funzioni corticali, mentre
altre possono essere associate a compromissione delle diverse funzioni,
ivi compresa la competenza cognitiva coinvolta in maniera pi o meno
grave, relativamente ad abilit globali o settoriali. Di queste ultime fanno parte le cosiddette encefalopatie epilettiche dellinfanzia, quali la
maggior parte di forme della sindrome di West, la sindrome di Dravet,
la sindrome di Landau-Kleffner, lepilessia con punte onda continue nel
sonno lento, etc.
Tra le tecniche diagnostiche strumentali innanzitutto lesame elettroencefalografico (in veglia ed in sonno ed in casi selezionati il monitoraggio
Video-EEG prolungato) continua a svolgere un ruolo molto importante,

contribuendo efficacemente alla definizione diagnostica del disordine epilettico. Altro esame strumentale importante nellapproccio diagnostico
lesame neuroradiologico. La risonanza magnetica la metodica di prima
scelta per individuare anomalie strutturali dellencefalo. Luso della TC
continua ad avere una sua indicazione nel caso di sospette calcificazioni
cerebrali. Gli studi di neuroimmagini funzionali (SPECT, PET) hanno un
ruolo limitato nella valutazione diagnostica di routine e sono utilizzati in
particolare nei pazienti candidati alla chirurgia dellepilessia.
EZIOLOGIA
Leziologia delle epilessie estremamente variabile, includendo fattori
genetici e fattori acquisiti, talora coesistenti.
Fattori genetici: circa il 40% delle epilessie su base genetica. Si possono avere forme associate a sindromi dovute ad anomalie cromosomiche
(es. s. di Down, s. di Angelmann, s. di Wolf Hirschhorn, etc) e forme
che si trasmettono con modalit mendeliane. Lereditariet spesso
multifattoriale.
Fattori acquisiti: prenatali (anomalie dello sviluppo corticale, patologie
vascolari, infezioni del SNC e intossicazioni materno-fetali), perinatali
(encefalopatie ipossico-ischemiche, emorragie intracraniche, trauma da
parto, infezioni, disturbi metabolici ed encefalopatie tossiche) e postnatali
(encefaliti e meningiti, traumi cranici, neoplasie, disturbi metabolici,
squilibri idroelettrolitici).
Classificazione delle crisi e delle epilessie
Considerando leterogeneit delle crisi epilettiche e delle epilessie,
di fondamentale importanza ricorrere a sistemi di classificazione frutto
dellelaborazione di apposite commissioni dellILAE. La disponibilit
di tali sistemi di classificazione importante sul piano della ricerca e
nella pratica clinica come guida per liter diagnostico, il trattamento e
lindividuazione di fattori prognostici.
Lattuale classificazione elettroclinica delle crisi epilettiche stabilita
dallInternational League Against Epilepsy (ILAE) (Epilepsia, 1981)
le suddivide in due principali gruppi: le crisi parziali, quando la
scarica prende origine da una regione focale dellencefalo, e le crisi
generalizzate, quando la scarica coinvolge in maniera sincrona tutto
lencefalo, come avviene nelle crisi tonico-cloniche generalizzate o
crisi a tipo assenza.
Oltre alla classificazione delle crisi, esiste un sistema di classificazione
delle epilessie e delle sindromi epilettiche. Le diverse forme vengono
suddivise in gruppi sulla base di determinate caratteristiche cliniche (et

di esordio delle crisi, storia familiare di epilessia, tipo/i di crisi, segni

e sintomi neurologici associati) e strumentali (EEG, neuroimmagini,
valutazione neuropsicologica ed esami di laboratorio: ematochimici,
indagini genetiche etc). La diagnosi della specifica sindrome epilettica
consente nella pratica clinica una migliore definizione prognostica, una
pi appropriata consulenza genetica ed in particolare un pi adeguato
approccio terapeutico.
La classificazione delle epilessie e sindromi epilettiche tuttora in vigore quella proposta dallILAE nel 1989 ed basata su due tipi di
approccio, uno topografico (epilessie parziali, epilessie generalizzate,
epilessie indeterminate se parziali o generalizzate) e laltro eziologico
(epilessie idiopatiche, criptogenetiche e sintomatiche). Le epilessie
idiopatiche comprendono le epilessie di presunta origine genetica, con
disturbi funzionali senza alterazioni strutturali dellencefalo; le epilessie
sintomatiche sono le forme secondarie a lesioni cerebrali, anche se non
sempre identificabili con le comuni tecniche di neuroimmagine; infine,
le epilessie criptogenetiche sono forme di cui si presume la sintomaticit,
anche se non dimostrabili con le attuali tecniche. La nuova proposta della
Commissione dellILAE (Engel, 2001) pi flessibile ed basata su
un sistema suddiviso in 5 assi, per cui un disturbo epilettico pu essere
inquadrato in relazione alla semiologia critica (asse I), al tipo di crisi
(asse II), al tipo di sindrome (asse III), alleziologia (asse IV) ed alla
presenza di disturbi associati (asse V).
TERAPIA
Quando intraprendere un trattamento antiepilettico continuativo? In
genere, il trattamento antiepilettico continuativo viene consigliato dopo
almeno due crisi epilettiche, che testimoniano con evidenza la predisposizione persistente dellencefalo alla produzione di crisi. Esistono
condizioni particolari, come ad esempio nel caso dellepilessia idiopatica
a parossismi rolandici, in cui la risoluzione spontanea e le crisi generalmente non invalidanti consigliano lastensione da una terapia antiepilettica continuativa. Esistono altres dei casi in cui il quadro clinico ed
elettrografico fanno prevedere un alto rischio di ripetizione della crisi,
al punto che si consiglia il trattamento anche solo dopo loccorrenza
di ununica crisi. Comunque, la decisione di intraprendere una terapia
antiepilettica va presa previa ampia discussione con il paziente e/o la sua
famiglia, valutando attentamente costi e benefici. infatti indispensabile
avere una buona compliance del paziente e/o della famiglia; i rischi di
una sospensione spontanea ed irragionevole del trattamento non sono
infatti da sottovalutare.

46. Le epilessie
in et evolutiva
519
Lobiettivo
ottimale
della terapia antiepilettica quello di ottenere una
remissione completa delle crisi, senza o con accettabili effetti collaterali.
Nella
valutazione
dellefficacia
trattamentointrapreso
peralLobiettivo
ottimale
della terapiadel
antiepilettica
quello di vanno
ottenere
una
remissione
completa
crisi,
senza o ocon
accettabili
effetti
collaterali.
tro
tenuti presenti
glidelle
effetti
paradossi
nocivi.
I farmaci
antiepilettici
Nella valutazione
dellefficacia
del trattamento
intrapresofino
vanno
peraltro
vengono
somministrati
con un incremento
progressivo
al dosaggio
tenuti presenti
gli effettidella
paradossi
o nocivi. I farmaci
antiepilettici
pieno;
la progressivit
somministrazione
tende
a far s chevengoil pano somministrati
un incremento
progressivo
fino al dosaggio
ziente
si abitui al con
trattamento
senza risentire
negativamente
degli pieno;
effetti
la progressivit
della farmaci
somministrazione
tendeiladosaggio
far s cheplasmatico
il pazienteper
si
collaterali.
Per molti
consigliabile
abitui al trattamento
senza risentire
negativamente
effetti collaterali.
verificare
il raggiungimento
dei valori
terapeuticidegli
e accettarne
la comPer moltiGeneralmente
farmaci consigliabile
dosaggio
per verificare
il
pliance.
si cerca di il
ottenere
gli plasmatico
effetti terapeutici
mediante
raggiungimento
dei valori
terapeutici
e al
accettarne
la compliance.
Genemonoterapia
a livelli
posologici
ridotti,
fine di limitare
il pi possibile
ralmente
cerca di ottenere
gli effetti
terapeutici
mediante monoterapia
a
gli
effetti si
collaterali
del farmaco.
Comunque,
il trattamento
antiepilettico
livelli
posologici
ridotti, al fine di
limitare
il pi alla
possibile
gli effetti
collanon
pu
essere standardizzato,
ma
va adattato
situazione
clinica
di
terali delpaziente.
farmaco. Comunque, il trattamento antiepilettico non pu essere
ciascun
standardizzato,
va adattatodialla
situazione
clinica
di ciascun
Linserimento inmacommercio
nuovi
farmaci
in questi
ultimipaziente.
anni, ha
Linserimento
in
commercio
di
nuovi
farmaci
in
questi
ultimi
anni, ha
messo a disposizione del medico maggiori possibilit di individualizzare
messo
a disposizione del medico maggiori possibilit di individualizzare
la
terapia.
la
terapia.
Nelle tabelle (1a, 1b, 2a, 2b) vengono illustrati i principali farmaci anNelle tabelle
(1a, 1b, le
2a,loro
2b) indicazioni
vengono illustrati
i principali farmaci antietiepilettici
utilizzati,
e la posologia.
pilettici utilizzati, le loro indicazioni e la posologia.

Tab. 1 a - Linee guida per il dosaggio dei farmaci antiepilettici classici nei
Tab. 1 a - Linee guida per il dosaggio dei farmaci antiepilettici classici nei bambini
bambini
Farmaco
Carbamazepina

Dose iniziale
(mg/kg/die)

Dose di
mantenimento

Intervallo di
dosi

10-25

bd-qds

Clobazam

0.25

0.5-1

od-bd

Clonazepam

0.025

0.025-0.1

bd-tds

Etosuccimide

10

15-30

bd-tds

Fenobarbitale

3-4

3-5

od-bd

Fenitoina

5-10

od-bd

Primidone

10

20-30

od-bd

Valproato di sodio

10

15-40

bd-tds

od, una volta la giorno; bd, due volte al giorno; tds, tre volte al giorno; qds, quattro volte al
giorno.

46. Le epilessie in et evolutiva

520

Tab. 1b
1b -- Linee
Linee guida
guida per
per il
il dosaggio
dosaggio dei
dei nuovi
nuovi farmaci
farmaci antiepilettici
antiepilettici nei
nei bambini
bambini
Tab.
Dose iniziale
(mg/kg/die)

Dose pi comune
(mg/kg/die)

Intervallo di
dose

Felbamato

15

30-45

tds-qds

Gabapentina

20

20-40

tds

Monoterapia

0.5

2-8

od-bd

Con valproato

0.15

1-5

od-bd

Farmaco

Lamotrigina

Levetiracetam

10

20-60

bd

Oxcarbazepina

10-50

bd-tds

Pregabalina*

Tiagabina*

Topiramato

0.5-1 (od)

5-10

bd

Vigabatrin

40

50-150

od-bd

Zonisamide

2-4

4-8

bd

* Non approvato per luso pediatrico;

Non ancora raccomandato in bambini con et inferiore ai 12 anni;
od, una volta al giorno; bd, due volte al giorno; tds, tre volte al giorno; qds, quattro volte al
giorno.

PROGNOSI
PROGNOSI
Sono
identificabiliquattro
quattro
gruppi
prognostici.
Il primo
costituito
dalle
Sono identificabili
gruppi
prognostici.
Il primo
costituito
dalle cosidcosiddette
epilessie
benigne,
come
ad
esempio
lepilessia
idopatica
dette epilessie benigne, come ad esempio lepilessia idopatica a parossismia
parossismi
in cui
si osserva dopo
la remissione
pochi anni sie
rolandici, inrolandici,
cui si osserva
la remissione
pochi annidopo
e generalmente
generalmente
si
pu
evitare
il
trattamento.
Il
secondo
gruppo
costituito
pu evitare il trattamento. Il secondo gruppo costituito dalle epilessie
farmadalle
epilessie
farmacosensibili,
come
ad
esempio
lepilessia
generalizzacosensibili, come ad esempio lepilessia generalizzata idiopatica dellinfanzia
ta
congeneralmente
assenze, in cui
crisi
sono generalmente
conidiopatica
assenze, indellinfanzia
cui le crisi sono
delle
tutto
controllate
dai farmaci
del
tutto
controllate
dai
farmaci
antiepilettici
e
si
assiste
anni
antiepilettici e si assiste dopo alcuni anni ad una remissionedopo
dellaalcuni
condizione
ad
una
remissione
della
condizione
epilettica.
Il
terzo
gruppo

costituito
epilettica. Il terzo gruppo costituito dalla epilessie farmacodipendenti, in cui
dalla
epilessie
farmacodipendenti,
in cui possibile
controllare
le crisi
possibile
controllare
le crisi con un trattamento
farmacologico,
ma non
vi
con
un trattamento
farmacologico,
masenso
non viche
una
una remissione
autonoma
delle crisi, nel
allaremissione
sospensioneautonoma
del trattadelle
nel
senso checome
alla sospensione
del trattamento
le crisigiovanirecidimentocrisi,
le crisi
recidivano,
ad esempio nellepilessia
mioclonica
vano,
nellepilessia
mioclonicaIlgiovanile
ed in molti
le ed income
molti ad
casiesempio
delle epilessie
focali sintomatiche.
quarto gruppo
costicasi
sintomatiche.
gruppoun adeguato
costituitotrattadalle
tuitodelle
dalleepilessie
epilessie focali
farmacoresistenti,
in Il
cuiquarto
nonostante
epilessie
farmacoresistenti,
in
cui
nonostante
un
adeguato
trattamento
mento antiepilettico non si riesce ad ottenere un controllo delle crisi; tra
antiepilettico
riesceapprofondito
ad ottenere un
controllo delle
tra questi
questi casi chenon
unosistudio
costi/benefici
pu crisi;
indirizzare
il pacasi
che
uno
studio
approfondito
costi/benefici
pu
indirizzare
il paziente
ziente verso un trattamento chirurgico dellepilessia.
verso un trattamento chirurgico dellepilessia.

Rapido (80-90)

Rapido (90-95)

Parziali,
generalizzate
Assenze

Clonazepam

90-93

Lento (85-90)

Rapido (90-100)

Rapido (100)

Parziali, CGTC

Parziali,
generalizzate

Primidone

Valproato di sodio

CGTC: crisi generalizzate tonico-cloniche; SE: status epilepticus.

Fenitoina

88-92

20-30

48-54

Lento (95-100)

Fenobarbitale

Parziali, CGTC,
miocloniche, toniche,
cloniche, SE
Parziali, CGTC, SE

Etosuccimide

80-90

Rapido (90-100)

Parziali,
generalizzate

Clobazam

87-90

Lento (75-80)

Parziali

Carbamazepina

Legame
farmacoproteico
(% di legame)
70-80

Assorbimento
(biodisponibilit %)

Indicazioni
(tipo di crisi)

Farmaco

Tab. 2a - Propriet farmacologiche dei farmaci antiepilettici classici

7-17

4-12

9-40

72-144

20-60

17.56

10-30

Emivita di
eliminazione
(ore)
24-45 (singola)
8-24 (cronica)
Metabolismo
epatico
Metabolita attivo
Metabolismo
epatico
Metabolita attivo
Metabolismo
epatico
Metabolismo epatico
25% escreto
immodificato
Metabolismo epatico
25% escreto
immodificato
Metabolismo epatico
con cinetica di
saturazione
Metabolismo
epatico. Metabolita
attivo. 40% escreto
immodificato
Metabolismo epatico
Metabolita attivo

Vie di
eliminazione

50-100mg/l
(350-700
mol/l)

8-12mg/l
(25-50mol/l)

10-20mg/l
(40-80mol/l)

40-100 mg/l
(283-706
mol/l)
10-40 mg/
(40-172mol/l)

Nessuna

Nessuna

4-12 mg/l
(17-50mol/l)

Concentrazione
sierica target

46. Le epilessie in et evolutiva

521

Lento (95-100)

Rapido (95-100)

Rapido (95-100)

Rapido (90-100)

Rapido (95-100)

Lento (60-80)

Rapido (95-100)

S. di Lennox-Gastaut

Epilessia parziale

Epilessia generalizzata
ed epilessia parziale

Epilessia parziale,
CGTC

Epilessia parziale

Epilessia parziale

Epilessia parziale

Epilessia parziale,
CGTC, mioclonica,
S. di Lennox-Gastaut

Epilessia parziale,
spasmi epilettici

Epilessia parziale,
CGTC

Felbamato

Gabapentina

Lamotrigina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Pregabalina

Tiagabina

Topiramato

Vigabatrin

Zonisamide

Metabolismo epatico; escrezione renale

Non metabolizzato; escrezione renale
Glicuronazione
Idrolisi non epatica; escrezione renale

13-23
6-9
22-36
7-8
8-10
6
5-9
20-24

5-7
50-68

<10
40
0
96
9-17

0
40-60

55

22-36

Metabolismo epatico; escrezione renale

Non metabolizzato; escrezione renale

Metabolismo epatico; escrezione renale

Metabolismo epatico

Non metabolizzato; escrezione reale

Conversione epatica nella parte attiva

Vie di eliminazione

Emivita*
di eliminazione
(ore)

Legame
farmaco-proteico
(% di legame)

* in monoterapia; parametri per il metabolita attivo 10-idrossi carbamazepina; CGTC, crisi generalizzate tonico-cloniche.

Lento (80)

Rapido (95-100)

Lento (60)

Assorbimento
(% di
Biodisponibilit)

Indicazioni (tipo di
crisi/sindrome)

Farmaco

Tab. 2b - Propriet farmacologiche dei nuovi farmaci antiepilettici

522
46. Le epilessie in et evolutiva

Bibliografia
- Fisher RS et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy.
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- Wilmshurst JM, Gaillard WD, et al. Summary of recommendations for the management of infantile seizures: Task Force Report for the ILAE Commission
of Pediatrics. Epilepsia. 2015;56:1185-97.
- Abend NS, Loddenkemper T. Pediatric status epilepticus management. Curr
Opin Pediatr. 2014;26:668-74.
- Kirkpatrick M, Dunkley C, et al. Guidelines, training, audit, and quality standards
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