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D ia g n s tic o d ife r e n c ia l d e l s n d r o m e d e

C u s h in g

Esther Fernndez Grande


R1 Anlisis Clnicos

E je h ip o t la m o -h ip fis is - g l n d u la s
s u p r a r r e n a le s
Hipotlamo
CRH

Reproduccin, lactancia y crto


Equilibrio hidroelctrico y t
Regulacin de glndulas

Adenohipfisis
ACTH

Somatotropas: GH
Corticotropas: ACTH
Tirotropas: TSH
Gonadotropas: FSH y LH
Lactotropas: PRL

Glndula suprarrenal

ACTH o corticotropina

S e c r e c i n : r itm o circadiano, p ic o m x im o 4 -8 h o r a s .

E s tim u la c i n :

C R H : p o te n c ia la s n te s is
V a s o p r e s in a : p o te n c ia la lib e r a c i n
O tr o s : a lim e n ta c i n , e s tr s , e je r c ic io , s u e o -v ig ilia

In h ib ic i n : cortis ol.

F u n c i n : r e g u la la fu n c i n y e l m e ta b o lis m o d e la c o r te z a a d r e n a l

E fe c to s :

P r in c ip a l: c o r te z a s u p r a r r e n a l a c tiv a n d o la s n te s is y lib e r a c i n d e l c o r tis o l

S e c u n d a r io s : m e la n o c ito s , a d ip o c ito s , S N C

Cortisol

S ntes is : a p a r tir d e l c o le s te r o l e n la c o r te z a s u p r a r r e n a l, c a p a fa s c ic u la r .
S ec rec in: r itm o c ir c a d ia n o .
T ra ns po rte: 8 0 % C B G , a lb m in a y 1 0 % lib r e
V ida m edia : 7 0 - 1 2 0 m in u to s , a c c i n e n lo s te jid o s : 8 -1 2 h o r a s .
E s tim ula c i n: A C T H
I nhibic i n: C o r tis o l
Func in: h ip e r g lu c e m ia n te

M . g lc ido s : s u p r im e d is m in u y e e l t r a n s p o r te d e la g lu c o s a a l in t e r io r c e lu la r , s u p r im e la
p r o d u c c i n p a n c r e t ic a d e in s u lin a , e s tim u la la s n te s is d e g lu c a g n .

M . lpidos : a c tiv a la lip o lis is .

M . pro tena s : a u m e n t a e l c a ta b o lis m o y f a v o r e c e e l t r a n s p o r te d e lo s a a a l h g a d o


fa v o r e c ie n d o la g lu c o n e o g n e s is .

A ntiinfla to rio s : d is m m in u y e la p r o lif e r a c i n le u c o c it a r ia y la m ig r a c i n d e e s t o s a la z o n a


in fla m a d a . P r o d u c e lin f o p e n ia , b a s o p e n ia y p o lig lo b u lia

P o t e n c ia e l e f e c to d e lo s m in e r a lo c o r t ic o id e s .

Efecto de los corticoides


-

s e o s : o s te o p o r o s is , r e d u c e la ta s a d e fo r m a c i n s e a ,
a l a u m e n ta r e l n m e r o d e c ic lo s d e r e m o d e la c i n s e a y
d is m in u ir la m a tr iz s e a . E s te p r o c e s o s e v e fa v o r e c id o
p o r s u e fe c to e s tim u la n te d e la lib e r a c i n d e la P T H .

C a r d io v a s c u la r : a u m e n ta la p r e s i n a r te r ia l.

P ie l y te jid o s b la n d o s : a tr o fia d r m ic a , e s tr a s , a c n ,
h e m a to m a s

M s c u lo : a tr o fia y d e b ilid a d y a q u e fa v o r e c e la
d e g r a d a c i n d e p r o te n a s a a a lib r e s

Caractersticas de eje hipotlamohipfisis- gl. suprarrenal

T a s a n o r m a l d e s e c r e c i n d e c o r tis o l d ia r ia (8 -1 5
m g /d a ).

R itm o c ir c a d ia n o c o n r e s p u e s ta a l e s tr s

M e c a n is m o s d e r e tr o a lim e n ta c i n n e g a tiv a

Alteracin en alg n nivel S . C us hing

Sndrome de Cushing

Es la situacin que se produce como consecuencia de una


aumento mantenido de la produccin del cortisol por las glndulas
suprarrenales o por la toma excesiva de derivados de la cortisona.

Causas: aumento exagerado de la produccin de cortisol por:


* Tumor suprarrenal: con niveles de ACTH normal.
* Adenoma hipofisario: tumor benigno que produce excesiva
secrecin de ACTH (Enfermedad de Cushing:85-90%).
* Otros tumores: secrecin ectpica de ACTH.
* Ingesta de frmacos con corticoides: tratamiento de asma,
artritis reumatoide, inflamaciones crnicas Cushing iatrognico.

Sntomas o signos

O b e s id a d : la g r a s a s e d e p o s ita e n la c a r a , c u e llo y a b d o m e n .
H e m a to m a s , a tr o fia d e la p ie l y e s tr a s m o r a d a s o v in o s a s .
D is m in u c i n d e l v o lu m e n y la fu e r z a m u s c u la r .
C a n s a n c io g e n e r a liz a d o y d e p r e s i n .

Sntomas o signos

A u m e n ta la s u s c e p tib ilid a d a in fe c c io n e s .

D e c a lc ific a c i n d e h u e s o s , D M II y a u m e n to d e la te n s i n
a r te r ia l.

E n m u je r e s , tr a s to r n o s e n la m e n s tr u a c i n y d is m in u c i n
d e la fe r tilid a d .

E n fe r m e d a d d e C u s h in g : e l a d e n o m a p u e d e c o m p r im ir
e s tr u c tu r a s p r x im a s c a u s a n d o c e fa le a o d is m in u c i n d e
la v is i n .

Deteccin y diagnstico

E n p a c ie n te c o n s n to m a s d e h ip e r c o r tis o lis m o .

D e s c a r ta r :

A d m in is tr a c i n e x g e n a d e g lu c o c o r tic o id e s .
P s e u d o -C u s h in g : a c tiv a c i n d e l e je h ip o t la m o h ip o fis a r io e n s itu a c io n e s d e
e s tr s , a lte r a c io n e s d e l s u e o , h ip e r tir o id is m o , e tilis m o c u a n d o
d e s a p a r e c e la c a u s a s u b y a c e n te s e s o lv e n ta .

In ic ia r e s tu d io d e l S n d r o m e d e C u s h in g

P a c ie n te s c o n s n to m a s e s p e c fic o s : a tr o fia d r m ic a , e s tr a s
v in o s a s , m io p a t a , h e m a to m a s

P a c ie n te s c o n s . in e s p e c fic o s : o b e s id a d , h ip e r te n s i n , d ia b e te s ,

p a c ie n te s c o n m a s a a d r e n a l

P a c ie n te s c o n s n to m a s p e r o s in h ip e r c o r tis o lis m o d e te c ta d o .
Nios: obesidad y retraso en el crecimiento

Las pruebas diagnsticas tratan de dar


respuestas a....

E x is te h ip e r c o r tis o lis m o ?

La causa es un S C ?

E s A C T H d e p e n d ie n te ?

O r ig e n h ip o fis a r io e c t p ic o ?

Fases del diagnstico del S. de Cushing

1 . C r ib a d o .

2 . C o n fir m a c i n .

3 . E v a lu a c i n d e la d e p e n d e n c ia d e A C T H .

4 . D ia g n s tic o d ife r e n c ia l d e l S . d e C u s h in g .

5 .E s tu d io m o r fo l g ic o m e d ia n te t c n ic a s d e
im a g e n .

Pruebas de cribado

C L U en o rina de 24h: e x p lo r a la ta s a d e s e c r e c i n d e l
c o r tis o l. U n v a lo r 4 v e c e s s u p e r io r a l n o r m a l (1 7 6 g /2 4 h ) s o n
d ia g n s tic o . E s p e c ific id a d y s e n s ib ilid a d 9 7 % a p r o x im a d a m e n te .
Ventajas

Inconvenientes

-15% de fa ls os neg a tivos .

- V a lora c in integ ra da de la
c o nc entra c in pla s m tic a
que no s e ve a fec ta da po r
va ria c iones en la C B G

-A um enta en em ba ra zo por
C R H pla c enta rio.

-N o s e ve a ltera do por la
eda d

-A um enta s i ha y ing es ta de
5.000m l/da un 64%
-D is m inuye s i el a c la ra m iento
de c rea tinina es m enos de 30
m l/m in

P. de cribado

C ortis ol s a liva l no c turno 00,00 h e x p lo r a e l r itm o


c ir c a d ia n o y r e p r e s e n ta e l 7 0 % d e l c o r tis o l lib r e e n
p la s m a . E s p e c ific id a d 1 0 0 % y s e n s ib ilid a d d e l 9 8 % .

P a c ie n te s a no : m a n tie n e e l r itm o c ir c a d ia n o . V a lo r n o r m a l=
0 .1 3 -0 .4 1 g /d L .

P a c ie n te C us hing : p r d id a d e l r itm o . C o r tis o l > 6 g /d lS C


V enta ja s

- S e r e a liz a e n d o m ic ilio
- N o s e v e a lte r a d a p o r e l flu jo
s a liv a l

I nc onvenientes
- D is p e r s i n d e lo s r e s u lta d o s
e n in d iv id u o s n o r m a le s
- P s e u d o c u s h in g v a lo r e s
n o r m a le s .

Pruebas de cribado

P rueba de N ug ent s upres i n noc turna c o n


1m g de dex a m eta x o na a la s 23.00 h: e x p lo r a e l
s is te m a d e fe e d -b a c k n e g a tiv o .

P a c ie n te s a no: c o r tis o l p la s m tic o 8 ,0 0 h :

<1,8 g /dl e x c lu y e c o m p le ta m e n te e l S C
< 5 g /dl n d ic a s u p r e s i n n o r m a l (E = 7 5 % y S = 9 8 % )

P a c ie n te S . c us hing : h a n p e r d id o la c a p a c id a d d e fr e n a r la
s n te s is d e c o r tis o l y p r e s e n ta n v a lo r e s s u p e r io r e s a lo s
n o r m a le s (>7 .5 g /d l S C )

P a c ie n te P s e u d o c u s h in g : in ta c to e l fe e d -b a c k n e g a tiv o .

Pruebas de confirmacin

R e p e tir C L U .

R e p e tir m e d id a d e c o rtis o l no c turno s a liva l y/o


pla s m tic o (s e n s ib ilid a d 1 0 0 % y e s p e c ific id a d 7 7 % ).

E m b a ra z a d a s
E p il p tic o s

IR A : C L U a lte r a d o s
In c id e n ta lo m a a d r e n a l: C L U n o r m a l p e r o p u e d e e x is tir o tr a
a lte r a c i n fu n c io n a l

S u p r e s i n tr a s 2 m g /d a d e D x d u r a n te 2 d a s
(0 .5 m g /6 h ) y m e d ir c o r tis o l p la s m tic o a la s 8 ,0 0 h :

>1 ,4 g /d l ( E 9 6 % y S 9 8 % ) S C

P. Confirmacin (diferencian entre S. Cushin y S.


Pseudocushing)

P . D ex a m eta s o na - C R H . S e in y e c ta a la s 8 .0 0 h C R H (1 0 0 g i.v .)(s e n .


y e sp e c 1 00% )

P . d e des m o pres ina : lo s p a c ie n te s c o n S . c u s h in g h ip o fis a r io r e s p o n d e n


c o n a u m e n to d e A C T H r e s p e c to a l v a lo r b a s a l >6 p m o l/l.

P . C u s h in g : c o r tis o l> 1 ,4 g /d l a lo s 1 5 m in .
P . p s e u d o c u s h in g c ifr a s in fe r io r e s d e c o r tis o l.

In c o n v e n ie n te s : fa ls o s p o s itiv o s (3 6 % d e p r e s i n y 1 0 % n o r m a le s )

L o p e r a m id a (F o r ta s e c ) 1 6 m g 8 .0 0 : e s u n a g o n is ta q u e d is m in u y e la
s e c r e c i n d e C R H y p o r ta n to d e A C T H y c o r tis o l e n s u je to s n o r m a le s p e r o
n o e s p a c ie n te s c o n S C .
S e m id e e l c o r tis o l p la s m tic o tr a s 3 .5 h m s ta r d e (S 1 0 0 % y E 9 3 % ):
S C : C o r tis o l >5 g /d l
S N : C o r tis o l <5 g /d l

Fases del diagnstico del S. de Cushing

1. Cribado.

2. Confirmacin.

3. Evaluacin de la dependencia de ACTH.

4. Diagnstico diferencial del S. de Cushing

5.Estudio morfolgico mediante tcnicas de


imagen

Evaluacin de la ACTH dependencia

ACTH en plasma:

ACTH> 20 pg/ml
ACTH< 10 pg/ml
ACTH entre 5-15 pg/ml

Estimulacin con CRH

ACTH- dependencia
ACTH-independiente

Aumento ACTH

ACTH dependiente
No adrenal

ACTH normal

Origen adrenal

4. D ia g ns tic o diferenc ia l
S. Cushing
ACTH dependiente
Supresin DX
Estimulacin CRH

Hipofisario

RMN
masa>6mm
E. De Cushing

No Supresin Dx
No estimulacin CRH

Ectpico

ACTH independiente
TC o RM
Masa unilateral:
adenoma cortical
suprarrenal

Pruebas de imagen
-No hay imagen o es menor de 6mm con bq
que indica tumor hipofisario
-Hay imagen y la bq indica ectpico
Cateterismo de senos petrosos inferiores

Se realiza cuando...

Hipercortisolimo con prdida del ritmo circadiano


confirmado mediante las pruebas convencionales.

ACTH dependiente (niveles de ACTH detectable a


pesar del hipercortisolismo).

No existe inhibicin con dexametasona nocturna.

TC y RM de silla turca, y TC de trax y abdomen


con contraste sin presencia de masa tumoral.

Senos petrosos

Los senos durales cerebrales son aberturas que se ubican


en la duramadre y sirven como canales de baja presin
para el retorno del flujo sanguneo venoso hacia la
circulacin sistmica. Estn revestidos por endotelio y
carecen de vlvulas.

PROCEDIMIENTO

H e p a r in iz a c i n p r e v e n tiv a a n te s d e in ic ia r e l p r o c e d im ie n to , d a d o
q u e e l h ip e r c o r tis o lis m o c o n d ic io n a u n e s ta d o p r o tr o m b tic o .

C a n u la r u n a v e n a p e r if r ic a .

C a te te r iz a r a m b o s s e n o s p e tr o s o s in fe r io r e s c o n fir m a n d o la c o r r e c ta
lo c a liz a c i n d e lo s c a t te r e s m e d ia n te r a d io s c o p ia c o n c o n tr a s te
in tr a v e n o s o .

T o m a r m u e s tr a s b a s a le s s im u lt n e a s d e la v e n a p e r if r ic a y a m b o s s e n o s
p e tr o s o s in fe r io r e s p a r a d e te r m in a r A C T H c o m o m n im o 5 m in u to s d e s p u s
d e h a b e r c o n fir m a d o la c o r r e c ta c a te te r iz a c i n .

In y e c ta r p o r la v e n a p e r if r ic a 1 0 0 g d e C R H e n b o lo in tr a v e n o s o .

O b te n e r m u e s tr a s a lo s 3 , 5 y 1 0 m in u to s d e la v e n a p e r if r ic a y a m b o s
s e n o s p e tr o s o s in fe r io r e s p a r a d e te r m in a c i n d e A C T H (1 2 m u e s tr a s ).

Cateterismo de los senos petrosos


inferiores

L a to m a d e m u e s tr a s d e lo s s e n o s p e tr o s o s in fe r io r e s p e r m ite , m e d ia n te e l
c lc u lo d e g r a d ie n te s , c o n fir m a r e l o r ig e n h ip o fis a r io d e la h ip e r s e c r e c c i n
d e A C T H y a y u d a a d e te r m in a r e n c u l d e la s d o s h e m ih ip fis is s e
e n c u e n tr a la fu e n te p r o d u c to r a d e A C T H n o v is ib le m e d ia n te t c n ic a s d e
im a g e n c o n v e n c io n a le s .

P r o v e e r c o n in fo r m a c i n a l n e u r o c ir u ja n o a c e r c a d e la lo c a liz a c i n d e l
p o s ib le m ic r o a d e n o m a p r o d u c to r d e A C T H .

Muestras

C o rtis ol en orina de 24 ho ra s

R e q u ie r e u n a e x t r a c c i n p r e v ia r e a liz a d a e l d a a n te r io r a la d e d e t e r m in a c i n :

5 0 0 l d e o r in a + D ic lo r o m e ta n o
S e d e ja e v a p o r a r 2 4 h o r a s
S e r e h id r a ta c o n d ilu y e n te d e c o r tis o l (M D 2 )
D e te r m in a c i n e n e l In m u lite

C o rtis o l en s uero

M u e s tr a : S e r e q u ie r e n 1 0 l d e s u e r o .

P r in c ip io d e a n lis is : inm uno ens a yo enzim tic o quim io lum inis c ente
c o m petitivo en fa s e s lida en el I nm ulite 2000.

C a lib r a c i n m u ltip u n to : c u a n d o lo s o lic ita (1 m e s ) o lo s c o n tr o le s n o e n tr a n .

C o n tr o l: d ia r io c o n 3 n iv e le s .

Muestras

A C T H en s uero

M u e s tr a : E D T A c o n h ie lo y c e n tr ifu g a c i n e n
c e n tr fu g a r e fr ig e r a d a p a r a e v ita r la
d e g r a d a c i n p o r p a r te d e la s
e n d o p e p tid a s a s .*

C a lib r a c i n m u ltip u n to : c u a n d o lo s o lic ita (1 m e s )


o lo s c o n tr o le s n o e n tr a n .

C o n tr o l: d ia r io c o n 2 n iv e le s .

Resultados

L a d e m o s tr a c i n d e u n g r a d ie n te p e tr o s o -p e r if r ic o d e
A C T H p e r m ite lo c a liz a r e l lu g a r d e h ip e r s e c r e c i n d e
ACTH:

S i e x is te m a y o r n iv e l d e A C T H e n e l s e n o p e tr o s o q u e e n la
v e n a p e r if r ic a o r ig e n hipo fis a rio (S 96% y E 100% ).

G ra diente c entra l/perifric o >2 ba s a l


G ra diente c entra l/perifric o >3 tra s C R H
G ra diente inters eno s de 1,4 o m s s u g ie r e u n a
la te r a liz a c i n d e l m ic r o a d e n o m a h a c ia e l la d o d e l s e n o d o m in a n te
(e fic a c ia d ia g n s tic a d e l 7 8 % )

S i no e x is te g r a d ie n te s e n o -p e r fife r ia o r ig e n ec tpic o

Tratamiento del S. de Cushing

A d e n o m a h ip o fis a r io

C ir u g a : c o r tis o l b a jo d u r a n te u n a o tr a ta m ie n to
c o n c o r tic o id e s (h id r o c o r tis o n a o p r e d n is o n a ).

R e a p a r ic i n d e l tu m o r : r a d io te r a p ia c o n e fe c to s e n 1 -2 a o s
p o r lo q u e m ie n tr a s s e r e a liz a u n tr a ta m ie n to fa r m a c o l g ic o
(k e to c o n a z o l) p a r a m a n te n e r lo s n iv e le s n o r m a le s d e
c o r tis o l. L a r a d io te r a p ia a la r g o p la z o o c a s io n a :
h ip o tir o id is m o , h ip o g o n a d is m o y d e fic ie n c ia e n la h o r m o n a
d e l c r e c im ie n to .

C ir u g a s u p r a r r e n a l: s i tr a s u n tie m p o e l s n d r o m e p e r s is te .
S e r e a liz a s u p r a r r e n a le c to m a b ila te r a l c o n s u p le m e n ta c i n
c o n h o r m o n a s s u p r a r r e n a le s p a r a e v ita r la in s u fic ie n c ia
r e n a l.

Tratamiento

Tumor suprarrenal

Ciruga suprarrenal: se extirpa la glndula


afectada. A veces requieren radioterapia
postoperatoria para destruir el tejido que no ha
podido ser extirpado o el correspondiente a
una posible diseminacin metastsica.

Suprarrenalectoma bilateral: si es una


hiperplasia autnoma suprarrenal bilateral.

Tratamiento

Tumores ectpicos

Ciruga del tumor responsable.

Si no se ha podido localizar por las tcnicas


anteriores, se sigue tratamiento farmacolgico
encaminado a normalizar el nivel de cortisol
(ketoconazol). En caso de que no se consiga,
se considera la suprarrenalectoma bilateral.

Caso clnico

V a r n d e 3 2 a o s s in a n te c e d e n te s p e r s o n a le s n i
tr a ta m ie n to h a b itu a l.

H is to r ia C l n ic a : u n a o d e e v o lu c i n c o n :

P o lid ip s ia y p o liu r ia .
A u m e n to d e p e s o y e s tr a s r o jo v in o s a s .
H T A y d e b ilid a d m u s c u la r e n m m ii.
2 m e s e s c o n h ip e r a c tiv id a d e in s o n m io .

B q : c o r tis o l y A C T H s r ic o s e le v a d o s
Se inicia estudio etiopatognico de S.C.

T.A.: 150/90; F.C.: 90l.p.m. Peso: 86kg: talla: 165cm;


IMC: 31,6. Obesidad centrpeta. Hiperpigmentacin difusa.

Cara de luna llena y depsito graso en zona dorsocervical.

Abdomen blando y depresible, con estras rojas.

Estremidades inferiores delgadas en relacin con el tronco,


sin edemas ni signos de TVP.

Examen neurolgico: debilidad muscular proximal en


ambos MMII.

Bq: K: 2,2 mmol/L, ACTH 268pg/ml (N:15-52), cortisol


42g/ml (N: 5-25); CLU: 6246 g/24h.

T e s t d e s u p r e s i n c o n D x : c o r tis o l >5 0 g /d l (<5 )


T e s t d e s u p r e s i n fu e r te :

A C T H b a s a l: 3 0 5 p g /m l (1 5 -5 2 )
C o r tis o l b a s a l: 6 6 ,1 g /d l (5 -2 5 )
T r a s s u p r e s i n : A C T H 1 9 4 p g /m l y c o r tis o l 5 5 .1 g /m l
g /d l

P r u e b a s d e im a g e n :

R x d e t r a x : s in a lte r a c io n e s
R M N h ip o fis a r ia : n o s e a p r e c ia a d e n o m a h ip o fis a r io
P E T to r a c o a b d o m in a l: n o r m a l
T A C to r a c o a b d o m in a l: n d u lo d e 8 m m e n e l l b u lo
in fe r io r d e r e c h o p u lm o n a r in e s p e c fic o

Cateterismo de los senos petrosos


inferiores (con estimulacin CRH)
Pg/ml

Basal

30 minutos

ACTH perifrica

391

313

ACTH s. petroso
derecho

385

434

ACTH s. petroso
izquierdo

399

445

Gradiente ACTH
central/perifrico

1:1

1,4:1

Diagnstico

S n d r o m e d e C u s h in g p r o b a b le m e n te s e c u n d a r io a u n
tu m o r p u lm o n a r s e c r e to r d e A C T H .

T r a ta m ie n to :

E n a la p r il p a r a H T A .
In s u lin o te r a p ia .
K e ta c o n a z o l p a r a n o r m a liz a r lo s n iv e le s d e c o r tis o l.
E s tir p a c i n q u ir r g ic a d e l tu m o r : tu m o r c a r c in o id e t p ic o .
S e d e te r m in a la A C T H in tr a o p e r a to r ia m e n te d e la v e n a
p u lm o n a r in fe r io r :

A n te s d e la r e s e c c i n : 7 7 9 p g /m l
T r a s r e s e c c i n y lig a d u r a d e la v e n a : 2 4 6 p g /m l

Evolucin

T r e s d a s d e s p u s d e la c ir u g a : A C T H 1 5 p g /m l
y c o r tis o l d e 2 0 g /m l, m a n te n ie n d o n iv e le s
n o r m a le s .

S u p r e s i n d e l tr a ta m ie n to in s u l n ic o , h ip o te n s o r
y d e p o ta s io .

E l p a c ie n te p e r m a n e c e a s in to m tic o y c o n B E G

M u c h a s G r a c ia s