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Terapia antirretroviral para la prevencin de la tuberculosis en

adultos con VIH: una revisin sistemtica y meta-anlisis


Amitabh B. Suthar, Stephen D. Lawn, [...], y Rubn M. Granich

Abstracto
Fondo
Infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el factor de riesgo ms importante
para el desarrollo de la tuberculosis y ha alimentado su resurgimiento, especialmente en el
frica subsahariana. En 2010, se estimaba que haba 1,1 millones de casos nuevos de
tuberculosis entre los 34 millones de personas que viven con el VIH en todo el mundo. La
terapia antirretroviral tiene un importante potencial para prevenir tuberculosis asociada al
VIH. Se realiz una revisin sistemtica de los estudios que analizan el impacto de la terapia
antirretroviral en la incidencia de tuberculosis en adultos con infeccin por VIH.
Mtodos y resultados
PubMed, Embase, se realizaron bsquedas sistemticas Medicus africanos Index, lilas, y los
registros de ensayos clnicos. Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios, estudios
prospectivos de cohortes y estudios de cohortes retrospectivos que comparaban la incidencia
de tuberculosis en estado del tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH durante
una media de ms de 6 meses en los pases en desarrollo. Para los metanlisis hubo cuatro
categoras basadas en los recuentos de CD4 a la terapia antirretroviral de inicio: (1) menos de
200 clulas / l, (2) de 200 a 350 clulas / l, (3) superior a 350 clulas / l, y ( 4) contar el CD4.
Once estudios cumplieron los criterios de inclusin. La terapia antirretroviral est fuertemente
asociada con una reduccin en la incidencia de la tuberculosis en todas las categoras de
recuento de CD4 basales: (1) menos de 200 clulas / l (hazard ratio [HR] 0,16, intervalo de
confianza del 95% [IC]: 0,07 hasta 0,36), ( 2) de 200 a 350 clulas / l (HR 0,34, IC 0,19 a 0,60
95%), (3) superior a 350 clulas / l (HR 0,43, IC 0,30-0,63 95%), y (4) cualquier conteo de CD4
(HR 0,35, IC 0,28 a 0,44 95%). No hubo evidencia de la razn de riesgo modificacin con
respecto a la lnea de base categora recuento de CD4 ( p = 0,20).
Conclusiones
La terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una reduccin en la incidencia de
tuberculosis en todos los estratos recuento de CD4. El inicio temprano de la terapia
antirretroviral puede ser un componente clave de las estrategias nacionales y mundiales para
controlar la syndemic tuberculosis asociada al VIH.
Revisin de los registros
Registro prospectivo Internacional de Revisiones Sistemticas CRD42011001209
Por favor, vea ms adelante en el artculo de Resumen de los Editores.
Resumen del Editor
Fondo
La tuberculosis, una infeccin bacteriana contagiosa, es un problema de salud pblica
global. En 2010, 8,8 millones de personas desarrollan la tuberculosis activa y 1,4 millones de
personas murieron a causa de la enfermedad. La tuberculosis puede ser curada con

antibiticos potentes regularmente durante varios meses, y entre 1995 y 2010, 46 millones de
personas con tuberculosis fueron tratados con xito mediante la estrategia DOTS-un rgimen
de antibiticos observacin directa diseada por la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS). Ahora, sin embargo, la epidemia de VIH est comprometiendo los esfuerzos mundiales
de control de la tuberculosis. Las personas VIH positivas son muy susceptibles a la tuberculosis
ya que el VIH, el virus que causa el SIDA, destruye las clulas del sistema inmune (incluyendo
los linfocitos CD4) que normalmente lucha contra la tuberculosis. En 2010, 1,1 millones de
nuevos casos (incidencia) de la tuberculosis se encontraban entre los 34 millones de personas
que viven con el VIH, y 350.000 personas murieron de tuberculosis asociada al VIH, por lo que
la tuberculosis la principal causa de muerte entre las personas seropositivas. Para hacer frente
a tuberculosis asociada al VIH, que se produce principalmente en los pases en desarrollo, la
OMS ahora recomienda que los programas de VIH y tuberculosis utilizan enfoques de
colaboracin, como las tres es de VIH / TB estrategia intensificada de casos de tuberculosis
encontrar entre las personas con VIH, la terapia preventiva con isoniazida para las personas
con VIH sin tuberculosis activa, y (tuberculosis) de control de la infeccin en los centros
sanitarios, los ajustes sociales y hogares.
Por qu se hizo este estudio?
A pesar de los avances en la ampliacin de las tres es para el VIH / estrategia de TB, an se
necesitan intervenciones complementarias para prevenir la tuberculosis en personas VIH
positivas. La terapia antirretroviral (TAR) reduce la carga viral de las personas infectadas con el
VIH y restaura la funcin del sistema inmunolgico y podra, por lo tanto, prevenir la
tuberculosis HIVassociated, adems del tratamiento de la infeccin por VIH. La OMS
recomienda ART para todos los adultos VIH positivos con un recuento de CD4 inferior a 350
clulas / l de sangre y de todos los individuos, la tuberculosis-VIH positivas positivas
independientemente de su recuento de CD4. Sin embargo, las pruebas de impacto preventivo
de ART en la tuberculosis no se ha examinado sistemticamente. En este caso, los
investigadores realizan una revisin sistemtica (una bsqueda que utiliza criterios predefinidos
para identificar toda la investigacin sobre un tema determinado) y un meta-anlisis (un mtodo
estadstico para combinar los resultados de los estudios) para investigar el impacto de la
terapia antirretroviral iniciado en varios recuentos de CD4 en el desarrollo de la tuberculosis en
adultos con VIH en los pases en desarrollo.
Qu hizo que los investigadores y encontrar?
Los investigadores encontraron 11 estudios que compararon la incidencia de tuberculosis en el
estado antirretroviral en adultos infectados por el VIH durante perodos de ms de seis meses
en promedio en los pases en desarrollo y se comprometi metaanlisis de estos estudios en
base a cuatro categoras de recuento de CD4 al inicio del TAR (menos de 200 clulas / l, 200 a
350 clulas / l, superior a 350 clulas / l, y cualquier recuento de CD4). Para todas estas
categoras, ART est fuertemente asociada con una reduccin en la incidencia de la
tuberculosis. Por ejemplo, se inici el metanlisis de los dos estudios que informaron sobre los
participantes en los que el TAR en un recuento de CD4 inferior a 200 clulas / l produjo un
hazard ratio (HR) de 0,16. Es decir, los participantes del estudio que inician TARV cuando su
recuento de CD4 estaba por debajo de 200 clulas / l fueron alrededor de un sexto de
probabilidades de desarrollar la tuberculosis ya que los participantes no reciben TAR. En el
metaanlisis de los 11 estudios, los participantes del estudio que recibieron ART eran alrededor
de un tercio de probabilidades de desarrollar la tuberculosis ya que los participantes del estudio
que no reciben TAR, independientemente de su recuento de CD4 (HR 0,35). Es importante
destacar que el recuento de CD4 en el que el arte se inici no alter significativamente la
magnitud del efecto preventivo de ART en el desarrollo de la tuberculosis.
Qu significan estos resultados?
Estos hallazgos sugieren que la terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una
reduccin en la incidencia de tuberculosis en adultos con VIH en los pases en desarrollo, lo

que el recuento de CD4 al inicio del TAR. Dado que la mayora de los estudios en este metaanlisis fueron observacionales, estos resultados no muestran que la terapia antirretroviral
produce una disminucin en la incidencia de tuberculosis, otros factores desconocidos que
comparten los participantes del estudio que recibieron ART puede ser responsable por su
menor incidencia tuberculosis. Por otra parte, factores tales como las variaciones en los
mtodos de diagnstico entre los estudios incluidos en este meta-anlisis pueden haber
afectado la precisin de estos hallazgos. Sin embargo, el hallazgo clave que la terapia
antirretroviral se asocia con una reduccin significativa de los casos de tuberculosis en adultos
con recuentos de CD4 superior a 350 clulas / / l debe ser considerado por los profesionales
sanitarios, los polticos y las personas que viven con el VIH cuando sopesar los beneficios y los
riesgos de principios TAR. Tambin sugiere que la iniciacin temprana ART (en combinacin
con la prueba ampliada VIH) podra ser un componente clave de las futuras estrategias
mundiales y nacionales para controlar la tuberculosis asociada al VIH.
Informacin adicional
Por favor, acceder a estos sitios web a travs de la versin en lnea de este sumario a
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001270.

OMS ofrece informacin sobre todos los aspectos de la tuberculosis , incluida la


informacin sobre la tuberculosis y el VIH , en las tres es de VIH / TB y el tratamiento
antirretroviral para la prevencin de la tuberculosis (un poco de informacin est en varios
idiomas)

El Grupo de trabajo sobre tuberculosis / VIH es parte de la Alianza Alto a la


Tuberculosis , que est trabajando hacia la eliminacin de la tuberculosis, pacientes historias
sobre tuberculosis / VIH-SIDA tambin estn disponibles en su sitio

Los Centros de EE.UU. para el Control y la Prevencin de Enfermedades tienen


informacin sobre la tuberculosis y sobre la tuberculosis y el VIH-SIDA

El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. tambin tiene


informacin detallada sobre todos los aspectos de la tuberculosis incluyendo tuberculosis
asociada al VIH

La informacin est disponible a partir de Avert , una organizacin benfica


internacional del SIDA, el tuberculosis relacionada con el VIH (en Ingls y Espaol), y
de Aidsmap , una organizacin no gubernamental, en la tuberculosis asociada al VIH

Introduccin
La tuberculosis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son las principales amenazas
para la salud pblica mundial. Infeccin por el VIH es el factor de riesgo ms importante para la
tuberculosis y ha alimentado su resurgimiento [1] . En 2010 se estimaba que haba 1,1 millones
de casos nuevos de tuberculosis entre los 34 millones de personas que viven con el VIH en
todo el mundo, 900.000 de estos casos fueron de los 22,9 millones de africanos viven con el
VIH [2] , [3] . Las 350.000 muertes entre los casos VIH positivos de tuberculosis incidentes
comprendan el 19% de todas las muertes relacionadas con el VIH [2] y el 24% de todas las
muertes por tuberculosis a nivel mundial [3] .
En el marco de los Objetivos de Desarrollo del Milenio, los 192 estados miembros de Naciones
Unidas acordaron detener y disminuir la mortalidad anual, la incidencia y prevalencia de la
tuberculosis y para aumentar la proporcin de casos de tuberculosis detectados y curados con
la estrategia DOTS en 2015 [4] . La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y la Alianza Alto a
la Tuberculosis ha respaldado las metas de los Objetivos de Desarrollo del Milenio, as como el
objetivo de reducir la incidencia anual mundial de tuberculosis activa a menos de un caso por
milln de habitantes en 2050 [5] . Mientras que las estimaciones ms recientes indican que el
mundo est en camino de alcanzar las metas de los Objetivos de Desarrollo del Milenio [3] , el
logro de la eliminacin requerir un cambio en la estrategia [6] - [8] .
La estrategia DOTS se desarroll en gran parte en la era pre-VIH, y su aplicacin entre 1995 y
2010 ayud a tratar con xito 46 millones de personas con tuberculosis y salvar 6,8 millones de
vidas [3] . Si bien la estrategia DOTS es esencial para las personas con y sin VIH, es poco
probable que reduzca la incidencia y prevalencia de la tuberculosis en los pases donde el VIH
es altamente prevalente [9] . Dada la importancia del VIH como motor de la epidemia de
tuberculosis en muchas regiones, especialmente en frica, donde aproximadamente el 40% de
los casos de tuberculosis en 2010 se asociaron con el VIH [3] , la OMS recomienda una serie
de actividades de colaboracin a travs del cual el VIH y la tuberculosis programas pueden
tratar tuberculosis asociada al VIH [10] . Estos incluyen las tres es de VIH / TB: tuberculosis
intensific la bsqueda de casos [11] , la terapia preventiva con isoniazida [11] , y el control de
la infeccin tuberculosa [12] . Desgraciadamente, slo 178.144 personas, una pequea fraccin
de los millones elegibles, recibieron la terapia preventiva con isoniazida en 2010 [3] . Las
barreras que contribuyen a la baja cobertura de la terapia preventiva con isoniazida son
complejas y ponen de relieve la necesidad de intervenciones complementarias para prevenir la
tuberculosis en adultos con VIH [1] , [11] , [13] .
En 2009, la OMS recomienda la terapia antirretroviral para todos los adultos con recuentos de
CD4 inferior a 350 clulas / l, y para todos los pacientes con tuberculosis, independientemente
del conteo de CD4 [14] . En los ltimos aos, la acumulacin de pruebas ha apuntado hacia el
potencial de la terapia antirretroviral de ampliacin a que sigan contribuyendo al control de la
tuberculosis asociada al VIH syndemic [15] , [16] , [17] . Sin embargo, la evidencia sobre el
impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis no ha sido objeto de
revisin sistemtica formal o sntesis. El objetivo de este estudio fue revisar sistemticamente
el efecto de la terapia antirretroviral de tuberculosis en los pases en desarrollo a travs de una
serie de estratos de recuento de clulas CD4.
Mtodos
Realizacin de Revisin Sistemtica

Esta revisin sistemtica se realiz de acuerdo con el (los artculos preferidos de Informacin
para la revisin sistemtica y meta-anlisis) Declaracin PRISMA ( Texto S1 ) [18] . Los
investigadores escribieron un protocolo y registradas con el Registro Internacional de
Prospectiva de Revisiones Sistemticas (nmero de identificacin: CRD42011001209) 03
2011 [19] . PubMed y EMBASE sistemticamente sin lenguaje, publicacin, o restricciones de
fecha, en agosto de 2011, mientras que Medicus y LILACS ndice africanos (Amrica Latina y
Ciencias de la Salud del Caribe Literature Database) se buscaron de forma sistemtica y sin
idiomas, publicacin o restricciones en febrero de 2012.
Estrategia de bsqueda, criterios de seleccin, y la extraccin de datos
Las estrategias de bsqueda ( Tabla S1 ) se disearon con un bibliotecario para identificar los
estudios que informaron sobre el efecto de la terapia antirretroviral para prevenir la tuberculosis
asociada al VIH. Por recomendaciones del Grupo PRISMA, los criterios de elegibilidad se
basan en las caractersticas clave del estudio: poblacin, intervencin, comparacin, los
resultados, el diseo, y la duracin de seguimiento [18] . En concreto, se incluyeron los
estudios en (1) la poblacin del estudio estaba compuesta de adultos ( 13 aos) que viven con
VIH, (2) la intervencin fue la terapia antirretroviral (definida como tres o ms medicamentos
antirretrovirales utilizados en combinacin), (3) del comparador hubo antirretrovirales, (4) el
resultado fue un caso incidente de tuberculosis, (5) el diseo del estudio fue un ensayo
aleatorizado, prospectivo de cohortes o estudio de cohortes retrospectivo, y (6) los participantes
fueron seguidos durante ms de 6 meses ( ya que la supresin viral, la recuperacin inmune, y
reduccin del riesgo de la tuberculosis asociada es un proceso dependiente del
tiempo [20] - [24] y las tasas de tuberculosis durante la terapia antirretroviral temprana
dependen en gran medida de la intensidad de la deteccin de la tuberculosis prevalente antes
de la iniciacin de la terapia antirretroviral [25] ). La OMS internacionales de ensayos clnicos
Plataforma de registros, el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, la asignacin al azar
controlado Nmero de Registro Norma Internacional de Ensayo y ClinicalTrials.gov Cochrane
se buscaron para el futuro y los estudios en curso utilizando los trminos "antirretrovirales" y
"tuberculosis". Tambin se estableci contacto con expertos en el rea para identificar
investigaciones no publicadas o de los estudios en curso.
Transmisin de la tuberculosis es complejo y est influenciado por factores biolgicos, sociales
y econmicos [26] . Los datos de 134 pases indican que el desarrollo, medido por el ndice de
desarrollo humano, se correlaciona con la incidencia nacional de la tuberculosis [27] . El ndice
de Desarrollo Humano es una puntuacin compuesta nacional de la salud (esperanza de vida
al nacer), educacin (los aos de escolarizacin), y el nivel de vida (ingreso nacional bruto per
cpita) [28] . El ndice de Desarrollo Humano clasifica los pases desarrollados como los de
puntuacin en el cuartil superior y los pases en desarrollo, como los de puntuacin por debajo
del cuartil superior [28] . Dado que los pases desarrollados contribuyeron colectivamente
menos del 0,5% de todos los casos de tuberculosis VIH-positivos a nivel mundial ( Tabla S2 ),
el alcance de esta revisin sistemtica se limita a los pases en desarrollo para maximizar la
generalizacin de los meta-anlisis a los pases con la mayor carga de VIH tuberculosis
asociada.
Dos de los investigadores, el ABS y el DS, los resmenes de forma independiente de todos los
artculos recuperados de PubMed y Embase y luego juego con el texto completo de todos los
artculos seleccionados durante la investigacin en contra de los criterios de inclusin. ABS y
RMG realizaron este mismo proceso para el Index Medicus africanos y bases de datos
LILACS. Los desacuerdos sobre qu artculos cumplieron los criterios de inclusin se
resolvieron mediante discusin. Artculos criterios de inclusin de reuniones fueron incluidos en
la revisin ( Figura 1 ). ABS y J. d. A. complet la extraccin de datos mediante hojas de
clculo estandarizadas que recoge informacin sobre el primer autor, ao de publicacin, los
mtodos y el diseo, poblacin de estudio, la intervencin y el control, la duracin del
seguimiento, criterios de inclusin y exclusin, los resultados y las prdidas durante el
seguimiento en marcha.

Figura 1
Flujo de informacin a travs de diferentes fases de la revisin.
Evaluacin de la Calidad
Por recomendaciones de la Colaboracin Cochrane [29] , se utiliz la escala de evaluacin de
la calidad de Newcastle-Ottawa para evaluar el sesgo en los estudios incluidos en esta
revisin [30] . Las tasas de esta escala estudios sobre tres fuentes de sesgo basado en ocho
criterios. Cada criterio vale un punto, excepto confusin, que vale dos puntos. El sesgo de
seleccin se evalu mediante cuatro criterios: (1) la representatividad de la cohorte de la
terapia antirretroviral para el adulto promedio en la terapia antirretroviral en la comunidad de la
que se extrajeron los participantes del estudio, (2) la representatividad de la cohorte de la
terapia antirretroviral para la cohorte de antirretrovirales la terapia, (3) comprobacin de uso de
la terapia antirretroviral, y (4) la demostracin de que la tuberculosis frecuente no estuvo
presente en el inicio del seguimiento. Para juzgar si los mtodos adecuados se utilizan para
hacer frente a los factores de confusin, se utiliz el ajuste para el recuento basal de CD4 para
estudios no informaron los anlisis de CD4 estratos. Puesto que un bajo ndice de masa
corporal es un factor de riesgo clave para el desarrollo de la tuberculosis en adultos,
independientemente de su estado serolgico [8] , [21] , [31] - [34] , se utiliz el ajuste para el
ndice de masa corporal para juzgar si los mtodos adecuados se se utiliza para hacer frente a
los factores de confusin para los anlisis dentro de CD4 estratos. Medicin sesgo se evalu
con tres criterios: (1) la confirmacin microbiolgica (es decir, la cultura o cido-alcohol
resistentes bacilos frotis) de casos de tuberculosis, (2) el seguimiento adecuado para detectar

el efecto preventivo a largo plazo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis (es decir, la
mediana seguimiento de al menos 1 y [20] - [24] ), y (3) 30% de los participantes perdi el
seguimiento durante el estudio. En base a estos criterios, los estudios se calificaron de
100%. Para esta revisin sistemtica, los estudios de puntuacin 67% se considera
arbitrariamente alta calidad metodolgica, los de puntuacin del 34% -66% se considera
arbitraria la calidad metodolgica moderada, y los 33% se considera arbitrariamente baja
calidad metodolgica.
Por recomendaciones de la Colaboracin Cochrane [29] , se utiliz el riesgo de la Colaboracin
de la herramienta de sesgo para evaluar el sesgo en los ensayos aleatorios que cumplieran con
los criterios de elegibilidad. Esta herramienta tarifas estudios sobre cuatro fuentes de sesgo
basado en seis criterios: (1) la generacin de secuencias adecuada para evaluar el sesgo de
seleccin, (2) Ocultacin de la asignacin para medir el sesgo de seleccin, (3) cegamiento de
los participantes, el personal y los evaluadores de resultado para medir el rendimiento y sesgo
de deteccin, (4) Datos de resultado incompletos para medir el sesgo de desercin, (5) el
informe selectivo para medir el sesgo de informacin, y (6) un criterio para otras formas de
sesgo. En base a estos criterios, los estudios se calificaron de 100%.
Los anlisis estadsticos
Pasado directrices de la OMS han utilizado un umbral de CD4 de 200 clulas / l [35] y 350
clulas / l [14] para la iniciacin de la terapia antirretroviral en adultos asintomticos. Dado que
existe una considerable heterogeneidad entre las diferentes poblaciones con respecto a
recuentos de CD4 directamente despus de la seroconversin y la posterior tasa de
disminucin de CD4, la necesidad de mltiples estratos por encima de 350 clulas / l es la
poblacin especfica de [36] - [38] . Por lo tanto, se utilizaron cuatro categoras en funcin de
CD4 a la terapia antirretroviral de inicio para el componente de anlisis de esta revisin: menos
de 200 clulas / l, 200 a 350 clulas / l, superior a 350 clulas / l, y cualquier nmero de clulas
CD4. Un grfico en embudo con las medidas del efecto sobre el x -eje y el error estndar del
logaritmo de las medidas de efecto en el y -axis fue creado para evaluar el sesgo de
publicacin, y las pruebas de Egger y Begg se utilizaron para probar la simetra del embudo de
la parcela. Dado que los estudios eran lo suficientemente similares para combinar, se realizaron
metanlisis y se evalu la heterogeneidad estadstica. Los resultados fueron introducidos como
el logaritmo natural de la medida del efecto, y el error estndar como el logaritmo natural de
(95% lmite superior lmite del 95% inferior) 3,92 [39] . Modelos de efectos fijos suponen
que la magnitud y la direccin del efecto de una intervencin es idntico en todos los estudios y
que las diferencias observadas entre los resultados del estudio se deben exclusivamente a la
casualidad [29] . Modelos de efectos aleatorios supone que la magnitud y la direccin del efecto
de una intervencin no es idntica en todos los estudios, pero sigue una distribucin [29] . Dado
que es posible que la magnitud y direccin del impacto preventivo de la terapia antirretroviral
sobre la tuberculosis podran diferir por razones distintas de oportunidad, se utilizaron modelos
de efectos aleatorios para todos los metanlisis. estadsticas y requieren el nmero de
eventos en cada brazo del estudio para evaluar la heterogeneidad en la magnitud del efecto
entre los estudios. Dado que estos datos no estaban disponibles para todos los estudios los
criterios de inclusin de reuniones, I 2 estadsticas se utilizaron para medir la
heterogeneidad [40] . I 2 valores cercanos a 25% indican heterogeneidad baja, valores cercanos
al 50% indican heterogeneidad moderada y los mayores de 75% indican alta
heterogeneidad [41] . La 2 de prueba, en contra de la hiptesis nula de que no hay diferencia
en la razn de riesgo (HR) con respecto a la lnea de base categora recuento de CD4, se
utiliz para la prueba de razn de riesgo modificacin. STATA versin 10.0 se utiliz para todos
los anlisis.
Resultados
Resultados de la bsqueda
Once estudios cumplieron los criterios de inclusin para esta revisin sistemtica ( Tablas
1 y y2)2 ) [42] - [52] . Cuatro
de
estos
estudios
se
realizaron
en
el
frica

subsahariana [42] , [44] , [46] , [49] , cuatro eran de Amrica del Sur [45] , [47] , [48] , [50] , uno
era de el Caribe [51] , uno era de Asia [52] , y uno era de una combinacin de las regiones de
frica subsahariana, Amrica del Sur y Asia [43] . Dos estudios informaron estimaciones del
efecto de CD4 recuento basal de menos de 200 clulas / l [42] , [47] , cuatro estudios
informaron las estimaciones del efecto de base CD4 200-350 clulas / l [42] , [45] , [47] , [51] , y
tres estudios informaron las estimaciones del efecto de un recuento basal de clulas CD4
superior a 350 / l [42] , [43] , [45] ( Figura 2 ). Un estudio aleatorio en curso fue identificado en
el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados [53] , se identificaron tres ensayos
adicionales en curso en ClinicalTrials.gov [54] - [56] , mientras que no se encontraron estudios
adicionales en el ensayo controlado aleatorio Nmero Estndar Internacional Registro o
Registros de Ensayos Clnicos Plataforma Internacional de la OMS. Los resultados sobre el
impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis an no estn disponibles a
partir de los ensayos en curso [53] - [56] .

La figura 2
Uso de la terapia antirretroviral y el riesgo de la tuberculosis por CD4 basales cuentan.
Evaluacin de la Calidad
La evaluacin del sesgo indic que cuatro estudios fueron de alta calidad
metodolgica [43] , [48] , [49] , [51] , cinco estudios fueron de calidad metodolgica
moderada [42] , [44] , [45] , [47
] , [50] y
dos
estudios
eran
de
baja
calidad
metodolgica [46] , [52] ( Tabla 3 ). Pareca haber sesgo limitada en los tres ensayos
controlados aleatorios identificados [43] , [49] , [51] ( Tabla 4 ).
Meta-anlisis
Un meta-anlisis de los once estudios que cumplieron los criterios de inclusin encontr que la
terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una reduccin en la incidencia de

tuberculosis en todos los CD4 recuento basal (HR 0,35, intervalo de confianza del 95% [IC]:
0,28-0,44, p -valor para el efecto < 0,001, p -valor para la heterogeneidad = 0,151). La
inspeccin del grfico en embudo ( Figura S1 ) sugiri un posible sesgo de publicacin (Begg
prueba de p = 0,12; prueba de Egger p = 0,02).
Dos estudios informaron sobre los participantes con un recuento basal de CD4 inferior a 200
clulas / mL. Badri et al. [42] (razn de tasas de incidencia ajustada [IRR] 0,18, IC del 95%:
0,07 a 0,47) y Lannoy et al. [47] (IRR 0,11, IC 0,02-0,52 95%; Texto S2 ) inform que la terapia
antirretroviral se asoci con una reduccin en la incidencia de la tuberculosis. Un meta-anlisis
de estos dos estudios encontraron que la terapia antirretroviral est fuertemente asociada con
una reduccin en la incidencia de tuberculosis en adultos con CD4 basales cuenta menos de
200 clulas / l (HR 0,16, IC 0,07-0,36 95%, p -valor para el efecto < 0,001, p -valor para la
heterogeneidad = 0,609).
Cuatro estudios informaron sobre los participantes con un recuento basal de CD4 200-350
clulas / mL. Badri et al. [42] (ajustado IRR 0,12, CI 0,03 a 0,53 95%), Lannoy et al. [47] (HR
ajustado 0,10, IC 0,02-0,45 95%), Golub et al. [45] (HR ajustada 0,46, IC 0,33-0,63 95%), y
severa et al. [51] (HR 0,50, IC 0,29-0,83 95%) informaron que la terapia antirretroviral se asoci
con una reduccin en la incidencia de la tuberculosis. El meta-anlisis de estos cuatro estudios
encontr que la terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una reduccin en la
incidencia de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 basales 200-350 clulas / l (HR
0,34, IC 0,19 hasta 0,60 95%, p -valor para el efecto <0,001, p -valor para la heterogeneidad
= 0,069).
Tres estudios informaron sobre los participantes con un recuento basal de CD4 por encima de
350 clulas / mL. Cohen et al. [43] (IRR 0,51,: 0,28 a 95%: 0,91; Texto S2 )., Badri et al [42] .
(IRR ajustado 0,36, IC 0,10-1,74 95%), y Golub et al [45] (HR ajustado 0,39, IC 0,23 a 0,66
95%) informaron que la terapia antirretroviral se asoci con una reduccin en la incidencia de la
tuberculosis, a pesar de estimacin de Badri careca de significacin estadstica. El metanlisis
de estos tres estudios indican que la terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una
reduccin en la incidencia de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 por encima de 350
clulas / l (HR 0,43, IC 0,30 hasta 0,63 95%, p -valor para el efecto <0,001; p -valor para la
heterogeneidad = 0,774).
La inspeccin visual de las razones de riesgo y los intervalos de confianza para las tres
categoras CD4 sugiri un posible gradiente en el efecto de la terapia antirretroviral en relacin
a la lnea de base el recuento de CD4 ( Figura 3 ), sin embargo, no haba pruebas de razn de
riesgo modificacin con respecto a la lnea de base categora recuento de CD4 utilizando la
2 pruebas ( p = 0,20).

Figura 3
Uso de la terapia antirretroviral y los cocientes de riesgos combinados de tuberculosis
por CD4 basales cuentan.

Discusin
Esta revisin sistemtica indica que la terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una
reduccin en la incidencia de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 (1) menos de 200
clulas / l (HR 0,16, IC 0,07-0,36 95%), (2) 200-350 clulas / l (HR 0,34, IC 0,19 a 0,60 95%),
(3) superior a 350 clulas / l (HR 0,43, IC 0,30-0,63 95%), y (4) en cualquier nivel (HR 0,35, IC
del 95%: 0,28 a 0,45). Este estudio fue una revisin sistemtica de la literatura rigurosa que se
centr exclusivamente en los estudios de los pases en desarrollo e incluy estudios muy
recientes que proporcionaron datos sobre los adultos con un recuento basal de clulas CD4
altos. Estos factores permitieron lo que es, a nuestro entender, la primera estimacin del
impacto cada vez la terapia antirretroviral estratificada por categora CD4 basal. El hallazgo de
que la terapia antirretroviral est fuertemente asociada con una reduccin en la incidencia de
tuberculosis en todos los recuentos de clulas CD4 es consistente con una meta-anlisis previo
que incluy estudios de los pases desarrollados y en desarrollo [13] . Esa meta-anlisis, los
meta-anlisis aqu, y un anlisis comparativo previo de datos de los pases desarrollados y en
desarrollo [57] apoyan la conclusin de que la reduccin del riesgo de tuberculosis es similar
sin importar el pas.
Nueve de los 11 estudios que cumplan los criterios de inclusin fueron de calidad metodolgica
moderada o alta ( tablas 3 y AND4).4 ). Sin embargo, hubo algunas limitaciones metodolgicas
que deben tenerse en cuenta en la evaluacin de la fuerte asociacin entre la terapia
antirretroviral y la reduccin de la incidencia de la tuberculosis. Dado que la capacidad de
diagnstico difiere segn el pas y el lugar de estudio, algunos estudios no confirman
microbiolgicamente casos de tuberculosis, lo que podra inducir sesgo de medicin. Por otra
parte, uno de los estudios se observ que el tratamiento antirretroviral temprano se asoci con
una disminucin slo en la tuberculosis extrapulmonar, mientras que los otros no hacen una
distincin entre la enfermedad pulmonar y extrapulmonar [43] . La estratificacin por el sitio de
la enfermedad en estudios futuros puede ser til en la explicacin de la contribucin de la
terapia antirretroviral en la prevencin de diferentes tipos de tuberculosis. Dado que las tasas
de incidencia de tuberculosis durante la terapia antirretroviral temprana dependen en gran
medida de la eficiencia de la deteccin de la tuberculosis antes de iniciar la terapia
antirretroviral [25] , los casos prevalentes de tuberculosis se han desenmascarado poco
despus de iniciar la terapia antirretroviral [20] , [58] . A pesar de los esfuerzos para detectar
tuberculosis frecuentes al inicio del estudio, es difcil para los investigadores para establecer
definitivamente si los casos de tuberculosis que se desarrollan poco despus del inicio de la
terapia antirretroviral son realmente casos incidentes. Esta incertidumbre podra introducir
sesgo de medicin en los estudios con un corto perodo de seguimiento. Por otra parte, la
complejidad y el costo de la realizacin de los ensayos controlados aleatorios que significa que
la mayor parte de los datos se obtuvieron a partir de estudios observacionales. Aunque nuestro
anlisis incluy datos de los ensayos controlados aleatorios, la posibilidad de confusin no
medidos en los estudios prospectivos y retrospectivos de cohortes hace intentos de establecer
con fiabilidad efecto causal ms difcil. Por ejemplo, en algunos estudios existe la posibilidad de
no medida factores de confusin debido a la terapia preventiva con isoniazida ( Tabla 2 ). Sin
embargo, nuestra conclusin de que no existe una razn de riesgo de modificacin con
respecto al recuento basal de CD4 es consistente con los ensayos controlados aleatorios, en
los que la reduccin de la incidencia de tuberculosis al iniciar el tratamiento antirretroviral a 200
a 350 clulas / l (HR 0,50, IC del 95% 0,28-0,83) [51] era casi idntica a la reduccin en la
incidencia de tuberculosis al iniciar el tratamiento antirretroviral por encima de 350 clulas / l
(IRR 0,51, IC 0,28-0,91 95%) [43] . Estos estratos estimaciones de ensayos controlados
aleatorios fueron tambin muy similar al 63% y un 57% de reduccin obtenidos en los
metanlisis para las categoras de 200 a 350 clulas / l y clulas superior a 350 / l,
respectivamente.
Los meta-anlisis pueden tener limitaciones en la metodologa estadstica utilizada. Dado que
las capacidades de laboratorio difieren segn el pas y el sitio de estudio, algunos de los
estudios no ajustaron para el recuento de CD4 basal, ndice de masa corporal, el tabaquismo
y / o diabetes, que podran confundir los resultados. Ambas razones de tasas de incidencia y
los cocientes de riesgos calculan los eventos ms tiempo-persona en riesgo, sin embargo, se

basan en diferentes metodologas en funcin de la naturaleza de los datos que se


recogen [59] . Dadas las similitudes en los mtodos de estudio ( Tabla 2 ), el meta-anlisis en
esta revisin sistemtica hazard ratios combinados y razones de tasas de incidencia de los
ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes. Un meta-regresin de todos los
estudios incluidos en el meta-anlisis de todos los recuentos de clulas CD4 encontraron que el
tipo de medida de efecto (es decir, la razn de riesgo o tasa de incidencia) no explic la
heterogeneidad en la magnitud del efecto ( p = 0,80). Aunque la 2 pruebas sugiere ninguna
razn de riesgo modificacin, inclusin de ms estratos y estimaciones adicionales del estudio
podra mejorar esta evaluacin. Debido a que algunos estudios contribuyeron casos de
tuberculosis con estimaciones CD4-estrato y las estimaciones en todos los recuentos de
clulas CD4, los datos utilizados en los metanlisis no son independientes. Aunque no haba
evidencia mixta de sesgo de publicacin en esta revisin sistemtica, el poder de detectar el
sesgo de publicacin se incrementa a medida que el nmero de estudios incluidos en el metaanlisis se incrementa, y los estudios adicionales podran fortalecer la evaluacin del sesgo de
publicacin para el impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la
tuberculosis [ 60] . Mientras que la heterogeneidad de los meta-anlisis incluidos todos los
recuentos de CD4 se calcul mediante I 2 estadstica y un intervalo de confianza del 95%, el
clculo de I 2 intervalos de confianza del 95% para las categoras de CD4 no fue posible debido
al nmero limitado de estudios dentro de CD4 estratos. A pesar de los meta-anlisis incluyeron
el estado de la terapia antirretroviral y recuento basal de CD4, otros anlisis de explorar la
incidencia comunidad de la tuberculosis, la prevalencia de la tuberculosis de la comunidad, la
historia participante de la tuberculosis, la recuperacin del recuento de clulas CD4 y la
supresin viral podra haber proporcionado informacin adicional sobre el impacto preventivo
de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis si estas variables se han recogido de forma
sistemtica en todos los estudios. Por ltimo, la validez de los meta-anlisis est sujeto a
anlisis adecuados de los investigadores en los estudios incluidos. Dos de los intervalos de
confianza del 95% de los estudios [46] , [48] que la asimetra en la escala logartmica. Estos
dos estudios fueron incluidos en el meta-anlisis de todos los recuentos de clulas CD4. Con el
fin de determinar si estos estudios presentaron un sesgo en los resultados, realizamos un
anlisis de sensibilidad sin ellos y encontramos que los resultados son casi idnticos (HR 0,35,
IC 0,28-,44 95%, con todos los estudios, frente a HR 0,38, IC del 95% 0,31 a 0,46,
sin [46] y [48] ).
Si bien hay muchos beneficios potenciales para el suministro de terapia antirretroviral antes,
uno de los riesgos de proporcionar tratamiento antirretroviral a las personas con recuentos de
CD4 por encima de 350 clulas / l es que puede comprometer altas tasas de adherencia y
potencialmente conducir a la resistencia antirretroviral generalizada. Si bien esto es plausible,
un ensayo aleatorio ha demostrado que el asesoramiento facilit la adherencia mayor que 95%
de adherencia a la terapia antirretroviral en el 79% de los participantes que inician la terapia
antirretroviral por encima de 350 clulas / l y 74% de los participantes que inician la terapia
antirretroviral por debajo de 350 clulas / l [43 ] . Adems, los datos observacionales indican
que el riesgo de resistencia a los medicamentos es mayor entre las personas que comenzaron
la terapia antirretroviral por debajo de 350 clulas / l en relacin con los que comenzaron la
terapia antirretroviral por encima de 350 clulas / l [61] . Tambin existe la preocupacin de que
el riesgo de toxicidad en peligro la vida la terapia antirretroviral podra ser mayor en las
personas con recuentos de CD4 por encima de 350 clulas / l, sin embargo, un ensayo
aleatorio indica que el riesgo de efectos adversos potencialmente mortales es similar en
aquellos que inician la terapia antirretroviral por encima de 350 clulas / ly los que inician la
terapia antirretroviral por debajo de 350 clulas / l (14% de los participantes en cada brazo del
estudio experiment tal caso, p = 0,64) [43] . Los resultados de la vigilancia y futuros
ensayos [54] - [56] se esperan para confirmar o refutar estos resultados de adherencia y
toxicidad.Mientras tanto, es importante continuar con la escala del tratamiento antirretroviral
para alcanzar las metas de acceso universal al mismo tiempo llevar a cabo cuidadosamente
nacional de vigilancia de la toxicidad antirretroviral [62] y la resistencia a los
antirretrovirales [63] .
Mientras que nuestros anlisis muestran claramente que la terapia antirretroviral est
fuertemente asociada con una reduccin en la incidencia de la tuberculosis en adultos con VIH,

su papel en la eliminacin de la tuberculosis a largo plazo es ms


complejo [6] - [8] , [15] . Efecto de la terapia antirretroviral en la incidencia en la poblacin de la
tuberculosis depende de la prevalencia del VIH y el grado en el cual la terapia antirretroviral (1)
reduce la transmisin del VIH, (2) aumenta la esperanza de vida del paciente, (3) reduce el
riesgo anual de la tuberculosis, y (4) reduce transmisin de la tuberculosis posterior. Los
modelos dinmicos han sugerido que la terapia antirretroviral reduce las nuevas infecciones por
el VIH y que el aumento de la cobertura de la terapia antirretroviral en personas que viven con
el VIH disminuirn la incidencia de la tuberculosis poblacin [15] . De hecho, los datos de
programacin hasta el momento indican que el tratamiento antirretrovrico se asocia con
reducciones en la incidencia de tuberculosis del 33% y el 24% en alta carga comunidades de
Sudfrica y Malawi [64] , [65] . A principios de la terapia antirretroviral de inicio podra llevar a
una mayor reduccin de la incidencia de tuberculosis poblacin [15] . La expansin de la
terapia antirretroviral puede reducir la incidencia del VIH en la ciudad [66] , [67] , en el
distrito [68] , [69] y nacional [70] , [71] , mientras que la disminucin de la mortalidad por
tuberculosis [72] - [74 ] y la mortalidad relacionada con el VIH [75] - [78] .
Operativamente, el impacto de la terapia antirretroviral en el control de la tuberculosis depende
de: (1) los cambios que faciliten el acceso a las pruebas del VIH y la vinculacin con la atencin
antes en el curso de la infeccin por el VIH, (2) cuando las directrices nacionales y la ejecucin
de programas permiten a las personas para iniciar la terapia antirretroviral (3 ) mantener una
alta adherencia a la terapia antirretroviral, y (4) mejorar las tasas de retencin a largo
plazo [16] , [17] , [79] . La OMS recomienda los servicios de pruebas y asesoramiento sobre el
VIH en todos los establecimientos de salud en trminos generales (es decir, la prevalencia del
VIH prenatal 1%) epidemias [80] . Desafortunadamente, Encuestas Demogrficas y de Salud
indican que slo aproximadamente el 11% de las personas de 15 a 49 y en las epidemias
generalizadas inform haber recibido una prueba del VIH en el ao anterior [81] , y que muchas
personas con VIH se matriculan en la terapia antirretroviral muchos aos despus de la
seroconversin del VIH , despus de que el desarrollo de la tuberculosis y otras enfermedades
que amenazan la vida, y despus de transmitir el VIH a otras personas [82] . Un ensayo
aleatorio grupal, ha descubierto recientemente que las pruebas del VIH en la comunidad
detecta aproximadamente cuatro veces el nmero de personas con VIH como pruebas los
establecimientos de salud basado solo [83] , y una comunidad basada en la campaa multienfermedad-1 sem probado recientemente 47.311 kenianos (87% de la meta sexual activa
poblacin de 15 a 49 aos y de edad) y encontraron que los participantes con VIH dio positivo
antes en el curso de la infeccin por VIH (mediana de 541 clulas / l en la campaa, [84] ) que
los pacientes identificados a travs de los establecimientos de salud basados en
enfoques [82] . Con el fin de aprovechar el tiempo de vida, la transmisin del VIH, y los
beneficios de prevencin de la tuberculosis de la terapia antirretroviral, los programas de VIH
en pases con una alta prevalencia del VIH es necesario ampliar la cobertura de las pruebas de
VIH y podran considerar ofrecer comunitarias pruebas del VIH, con vinculacin a la terapia
antirretroviral para las personas elegible, con regularidad a la poblacin en general [85] .
OMS Poltica de Actividades de Colaboracin TB / VIH actualmente recomienda las tres es de
VIH / TB: la bsqueda de casos se intensific la tuberculosis [11] , la terapia preventiva con
isoniazida [11] , y control de la infeccin [12] para prevenir la tuberculosis en personas con
VIH.Directrices de la OMS de control de infecciones recomiendan administrativa, de gestin,
ingeniera y mtodos respiratorios personales para evitar la transmisin de la tuberculosis
nosocomial, como los cambios logsticos para evitar la congestin del paciente y la
identificacin temprana y el diagnstico de los pacientes con tuberculosis en los centros
sanitarios, de congregacin, y los hogares [12] . Tuberculosis intensificado la bsqueda de
casos implica la deteccin del VIH para las personas con tos actual, sudores nocturnos, fiebre y
prdida de peso en cada encuentro clnico [11] . Los que no tienen ninguno de estos sntomas
tienen una muy baja probabilidad de tener tuberculosis (98% y valor predictivo negativo en
entornos con una prevalencia de la tuberculosis del 5% [86] ) y debe iniciarse la terapia
preventiva con isoniazida [11] .
La isoniazida se detiene Mycobacterium tuberculosis replicacin durante la infeccin latente y
reduce la incidencia de la tuberculosis en un 33% [87] . La OMS ha recomendado la terapia

preventiva con isoniazida para prevenir la tuberculosis en adultos con VIH desde
1993 [11] , [88] ,[89] , sin embargo, slo una pequea fraccin de los millones de personas
elegibles que se reciban tratamiento preventivo con isoniazida en 2010 [3] . La terapia
antirretroviral causa supresin viral y recuperacin inmunolgica, lo que reduce la incidencia de
tuberculosis en un 65% en todos los recuentos de clulas CD4. Iniciar la terapia antirretroviral
lo antes posible fortalece la OMS tres es para el VIH / estrategia de TB al aprovechar la
sinergia de la terapia antirretroviral con la terapia preventiva con isoniazida. De hecho, los
estudios observacionales de Sudfrica [44] , [90] , Brasil [45] , y otros 16 pases [91] indican
que la terapia preventiva con isoniazida y la terapia antirretroviral combinada era superior a la
terapia antirretroviral o la terapia preventiva con isoniazida sola en la reduccin de la incidencia
de tuberculosis entre los adultos con VIH. Este hallazgo fue confirmado recientemente por un
grupo de ensayo aleatorio en Brasil, donde la terapia preventiva con isoniazida reduce la
incidencia de tuberculosis entre los brasileos que se quedaron en la atencin y recibi terapia
antirretroviral [92] .Estos datos sugieren que la terapia antirretroviral y la terapia preventiva con
isoniazida trabajo por mecanismos complementarios y que el uso simultneo reduce
sustancialmente la incidencia de tuberculosis en adultos con VIH. Los resultados de otros
ensayos en curso que evalan la sinergia entre la terapia antirretroviral y la terapia preventiva
con isoniazida son esperadas [54] , [56] la investigacin, y ecolgica, operativa y clnica sobre
el impacto de la expansin del tratamiento antirretroviral y las tres es de VIH / TB en se
necesita la comunidad y / o las tasas nacionales de incidencia de tuberculosis [93] .
En conclusin, la terapia antirretroviral es potencialmente seguro, bien tolerado y transmisin
del VIH-interrumpa la intervencin [43] , [94] es necesario para aumentar la esperanza de vida
en personas con el VIH [75] - [78] . Ha habido un considerable debate sobre el momento
ptimo para iniciar la terapia antirretroviral en adultos asintomticos con VIH. Los resultados
publicados de los ensayos aleatorios en curso se espera que en el ao 2016 y son
esperadas [54] , [55] . Esta revisin encontr que la terapia antirretroviral est fuertemente
asociada con una reduccin en la incidencia de tuberculosis en adultos con VIH en todos los
recuentos de clulas CD4. Nuestro hallazgo clave que la terapia antirretroviral tiene un impacto
significativo en la prevencin de la tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 por encima
de 350 clulas / l es consistente con los estudios de los pases desarrollados [95] , [96] y
deber ser considerada por los profesionales sanitarios, investigadores, responsables
polticos , y las personas que viven con el VIH cuando sopesar los beneficios y los riesgos de
iniciar la terapia antirretroviral por encima de 350 clulas / mL.