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Psiq Biol. 2014;21(1):9–13

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Revisión

Discinesia tardía. Una revisión clínica y terapéutica

Miguel Barberán Navalón, María Andreu Pascual, M. Guadalupe Sorribes Molina y Alfonso Pedrós Roselló

Servicio de Psiquiatría, Hospital Lluís Alcanyís, Xátiva, Valencia, Espa˜na

información del artículo

Historia del artículo:

Recibido el 29 de noviembre de 2013 Aceptado el 5 de diciembre de 2013

Palabras clave:

Discinesia tardía Diagnóstico Etiología Prevención y control Tratamiento

Keywords:

Tardive dyskinesia Diagnosis Etiology Prevention and control Therapy

r e s u m e n

La discinesia tardía (DT) hoy en día continúa siendo un problema clínico importante. Se trata de un trastorno del movimiento hipercinético que se produce por el uso prolongado de neurolépticos (NL) cuya prevalencia se encuentra entre el 20-25%. Se clasifica dentro de los síntomas y signos extrapiramidales inducidos por estos fármacos. Debido a la gravedad de estos efectos secundarios es necesario realizar una adecuada evaluación y seguimiento de los pacientes con el fin de evitarlos o disminuir su intensidad. No obstante, gracias a la aparición de nuevos neurolépticos se han abierto caminos esperanzadores, ya que el perfil extrapiramidal de estas moléculas es más favorable que el de los neurolépticos clásicos. En este artículo se presenta una revisión sistemática de la DT que abarca las manifestaciones clínicas, la epidemiología y la etiología, así como una actualización sobre el abordaje terapéutico. © 2013 Elsevier España, S.L. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.

Tardive dyskinesia. A clinical and therapeutic review

a b s t r a c t

Tardive dyskinesia (TD) still remains an important clinical problem. It is a hyperkinetic movement disor- der that is caused by prolonged use of neuroleptics (NL), which has a prevalence of between 20-25%. It is classified as extrapyramidal symptoms and signs induced by these drugs. Due to the severity of these side effects, a proper assessment and monitoring of patients needs to be made in order to avoid or reduce its intensity. However, there are new expectations with the emergence of new neuroleptics, as the extrapyramidal profile of these molecules is more favorable than that of classical neuroleptics. This article presents a systematic review of TD, covering the clinical manifestations, epidemiology, etiology, and an update on the therapeutic approach. © 2013 Elsevier España, S.L. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. All rights reserved.

Clínica

La discinesia tardía (DT) es un trastorno incapacitante del movi-

miento que se asocia con el uso prolongado de neurolépticos (NL) (a partir de los 3-4 meses de iniciado el tratamiento continuado) o con otros fármacos con propiedades de bloqueo de dopamina D2 la mayoría de las veces, aunque se han descrito casos de DT espontánea 1 .

A nivel clínico se caracteriza por la aparición de movimientos

bucofaciales, movimientos coreoatetósicos o distonías generaliza- das o sostenidas que interfieren en la vida social del paciente. Los movimientos son involuntarios, afectan con mayor frecuencia a la

Autor para correspondencia. Correo electrónico: pedros alf@gva.es (A. Pedrós Roselló).

musculatura orofacial y de los miembros superiores, aunque tam- bién pueden afectar a los músculos del tronco, miembros inferiores, faringe y diafragma. Los movimientos periorales son los más fre- cuentes, y consisten en protrusión y movimientos rotatorios de lengua (agitación y retorcimientos), masticación y movimientos laterales de la mandíbula, fruncir los labios o hacer muecas. Puede aparecer también pestaneo˜ persistente, movimientos en mejillas, sonrisas, pucheros. Asimismo es habitual encontrar movimientos de los dedos, temblor, contracción de la mano y apretar de punos.˜ En los casos más graves aparece tortícolis, retorcimiento de tronco, movimientos de balanceo, torsión y giros pélvicos. En situaciones más avanzadas se observa afectación de los músculos respirato- rios y de la deglución en forma de respiración irregular, aerofagia y grunidos.˜ Los movimientos tienen una intensidad variable, pudiendo ser intermitentes o persistentes, con pacientes que tengan

1134-5934/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.12.002

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Tabla 1 Fármacos que pueden provocar discinesia tardía

Antipsicóticos típicos

Antiepiléticos

Butirofenonas

Carbamazepina

Difenilbutilpiperidinas

Etosuximida

Indolona

Fenobarbital

Fenotiazinas

Fenitoína

Tioxantenos

Antihistamínicos

Antipsiscóticos atípicos

Antimaláricos

Olanzapina

Cloroquina

Risperidona

Antiparkinsonianos

Quetiapina

Bromocriptina

Paliperidona

Carbolevodopa

Amisulpirida

Levodopa

Anticolinérgicos

Amantadina

Benzexol

Ansiolíticos

Biperideno

Alprazolam

Etopropacina

Aminas biogénicas

Orfenadrina

Dopamina

Prociclidina

Estabilizadores del humor

Antidepresivos

Litio

IMAO

Anticonceptivos orales

ISRS

Estrógenos

Trazodona

Estimulantes

ATC

Anfetaminas

Antieméticos

Metilfenidato

Metoclopramida

Cafeína

Proclorperazina

Antagonistas del calcio

Antivertiginosos

Nifedipino

Flunarizina

Diltiazem

Cinarizina

Verapamilo Antihipertensivos Reserpina Alfametildopa

movimientos prácticamente imperceptibles y otros casos muy incapacitantes 2 . La forma de comienzo de esta clínica no es brusca sino progresiva y muy variable de unos pacientes a otros. Es típico que la discinesia se exacerbe con el estrés y desaparezca en el sueno.˜ La DT cursa con fluctuaciones, donde aparecen períodos de remisión espontánea junto con períodos de empeoramiento. Una vez aparecida la DT, si no se retira el NL el curso evolutivo tiende hacia un agravamiento inicial de los síntomas para posterior- mente presentar un período clínicamente estable. Si se suspende el tratamiento con NL, inicialmente la clínica se agrava para seguida- mente disminuir los síntomas, llegando incluso a desaparecer en meses o anos.˜ Hay casos descritos de síntomas que permanecen de forma crónica 3 .

Epidemiología

La prevalencia de la DT varía según los estudios consultados, estimándose en un 20% de los pacientes tratados durante más de un ano˜ con NL 4 . Esta prevalencia asciende al 20-40% entre los pacientes que están hospitalizados durante períodos largos de tiempo 2 .

Etiología

El término DT fue introducido por Faurbye et al. 5 en 1964 para describir el síndrome en personas tratadas con NL durante un tiempo prolongado (meses o anos).˜ Posteriormente se ha ido asociando la DT a diversos facto- res etiológicos, siempre en primer término el uso de NL típicos y, en menor medida, atípicos, siendo generalmente, una asocia- ción relacionada con la transmisión dopaminérgica. Determinados antieméticos pueden provocar DT en pacientes mayores. En este sentido, la evidencia acumulada, especialmente retrospectiva, sugiere que el uso crónico de la metoclopramida es una causa mayor de DT en adultos 6 . Asimismo, el empleo de otros fármacos puede producir DT 7 (tabla 1).

Factores de riesgo

Existen una serie de factores predisponentes para el desarro- llo de una DT, que son expuestos por Venegas et al. 8 de forma exhaustiva:

- Edad. La edad avanzada actúa como el más significativo factor predisponerte (en relación con los déficits neuroquímicos de la edad y el mayor tiempo de exposición a NL). Así, las per- sonas mayores presentan un tipo de DT que consiste más en movimientos coreicos, en especial en la región bucolingual, siendo la discinesia bucolingual la forma de presentación más frecuente en pacientes ancianos. En los jóvenes, en cambio, la presentación es más distónica. Así, la edad es un factor también de pronóstico, puesto que una distonía generalizada es más invalidante que una discinesia bucolingual. No obstante, los pacientes mayores presentan menor incidencia de remisión del proceso 9 .

- Sexo. Hasta hace poco las mujeres se asociaban con una mayor prevalencia de DT; sin embargo, hoy día, diversos estudios no demuestran una clara relación 10,11 .

- Patología neurológica de base. Recientes estudios han demostrado que los pacientes psiquiátricos con base orgánica presentan una mayor predisposición para padecer DT. Igualmente ocurre con los pacientes diagnosticados de VIH, en los que existe también una mayor predisposición a padecer DT. No obstante, en los casos de demencias vasculares que pueden requerir tratamiento con NL no se ha observado una mayor prevalencia de DT 9 .

- Patología psiquiátrica de base. Los trastornos afectivos, sobre todo la depresión mayor, siguen siendo una de las patologías psi- quiátricas que manifiestan una mayor susceptibilidad a padecer DT. También predispone la existencia previa de sintomatología esquizofrénica negativa, así como el consumo de alcohol.

- Diabetes mellitus. Es bien conocida la presencia de una mayor probabilidad de padecer DT en los pacientes con diabetes melli- tus, sumado al hecho de que estos pacientes pueden presentar discinesias, especialmente bucolinguales, propias de la patología diabética 6 .

- Reacciones adversas agudas por NL. Los pacientes con reacción adversa con trastorno del movimiento de forma aguda están predispuestos a padecer DT posteriormente 12 .

- Dosis total de NL. Es el factor más importante, y la prevalencia de DT aumenta proporcionalmente con la dosis de NL diaria, espe- cialmente cuando varía entre 100-500 mg/día de clorpromazina

o equivalente 13 .

- «Drug holidays.» Se ha demostrado que el mayor número y la menor duración de los periodos libres del fármaco presentan una correlación con la DT 14,15 .

- Anticolinérgicos centrales. Algunos anticolinérgicos centrales, como el trihexifenidilo, son usados en el caso de las distonías agudas. El empleo de estos de forma prolongada aumenta el riesgo relativo hasta 6 veces más de padecer una DT 8 .

- Tabaco. El consumo elevado de tabaco es un factor para desa- rrollar DT. La nicotina interfiere en la recaptación y posterior liberación de dopamina potenciando el efecto del NL. Por otra parte, la nicotina interfiere en la normal metabolización de las catecolaminas, generándose mayor cantidad de radicales libres que lesionan las neuronas estriatales 16 .

- Terapia electroconvulsiva. Es un factor de riesgo para el desarrollo de DT 8 .

- Antecedentes familiares de trastornos del movimiento. Familiares de pacientes o incluso, los propios pacientes con alteraciones

tipo parkinsonismo o acatisia, presentan más incidencia de DT 8 .

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Hipótesis fisiopatológicas

Neuroquímicas

A lo largo de los anos˜ se han ido desengranando diversas

hipótesis que intentan explicar los trastornos del movimiento. La

influencia del sistema dopaminérgico en la fisiopatología parece un hecho irrevocable. No obstante, recientemente se han ido des- cubriendo una serie de anomalías en los sistemas de transmisión GABA, serotonina, y la disociación con el receptor, tales como:

1. Teoría de hipersensibilidad y disponibilidad de la dopamina (DA). Se conoce que los ganglios basales presentan 2 vías de estimulación cortical en las que interviene la DA: una directa y otra indirecta.

La vía directa estimula de forma neta la corteza potenciada por

la DA a través de los receptores D1. La vía indirecta presenta un

efecto inhibidor de la corteza, que a su vez está inhibido por los receptores D2, lo cual se traduce en un efecto estimulador corti-

cal

por medio de la DA a través de ambas vías. El bloqueo crónico

de

los receptores D2 (uso de NL) frena la inhibición de la DA sobre

la vía indirecta llevando a inhibición cortical como la hipocinesia

(como en el caso del Parkinson). Así pues, este bloqueo crónico

de

D2 aumenta el turnover de DA en el estriado, aumentando

su

biodisponibilidad, especialmente de los D1, llevando a una

hipercinesia; el desequilibrio entre los D1 y los D2 es uno de los

posibles responsables de la DT más estudiados en la actualidad.

En cambio, esta teoría tiene un punto débil: la DT puede evolu-

cionar de forma decreciente, y en este caso el turnover no decrece

con el tiempo 10,17,18 .

2. Teoría de la interacción DA-ácido gamma-aminobutírico. Los receptores GABA tienen sitios activos para la DA. Así, los recep- tores GABA situados en el estriado y en la parte lateral de globo

pálido son inhibidos por la DA, y los situados en la pars reticulata

y la parte medial de globo pálido son excitados por la DA. Desde

modelos básicos animales se sabe que la hiperactividad del GABA sobre el pálido lateral induce parkinsonismo, y la disminución

del GABA sobre el pálido interno induce hipercinesia. Esta hipó-

tesis explica la coexistencia de parkinsonismo con hipercinesia.

Se ha constatado disminución de los niveles de GABA en LCR en

pacientes con DT 19 .

3. Teoría del antagonismo DA-serotonina. Los NL atípicos presentan bajas tasas de DT, hecho relacionado con el bloqueo serotoninér-

gico. La serotonina bloquea la liberación de DA por el estriado y, por tanto, el antagonismo de la misma favorece la disponibilidad

de DA.

4. Teoría de la disociación rápida NL-receptor. Defiende que los NL atípicos presentan menos trastornos del movimiento, dado que

se

disocian con más facilidad del receptor, a diferencia de los

NL

típicos, que se unen al receptor con una mayor duración y

afinidad.

5. Hiperactividad noradrenérgica (NA) en la DT. El mecanismo por el cual se pondría en relación la alteración del sistema NA con la DT es todavía desconocido. A favor de esta influencia existen diversos argumentos:

- Estimulantes como anfetaminas y metilfenidato estimulan también la DA y la NA, empeorando la discinesia.

- Los NL bloquean tanto la DA como la NA.

- Fármacos inhibidores de la actividad NA (clonidina) resultan eficaces en el tratamiento de la DT 20,21 .

- En subgrupos de pacientes con DT se ha encontrado aumento de la actividad plasmática de la enzima dopamina-beta- hidroxilasa.

6. Diversos neuropéptidos. Distintos estudios ponen en relación las endorfinas, las encefalinas, la sustancia P, la somatostatina y la colecistoquinina con el desarrollo de DT.

7. Anormalidades genéticas. En la actualidad existen líneas de investigación que estudian la relación entre determinados poli- morfismos genéticos y la aparición o severidad de DT. Se han estudiado variaciones genéticas de COMT, DRD2, CYP1A2, CYP2D6, del receptor de serotonina 5HT2a y de enzimas asocia- das con el estrés oxidativo celular. A pesar de la evidencia cada vez mayor de la existencia de una base genética para la DT, los resultados hasta la fecha son muy limitados 22 , si bien es cierto que la DT se ha asociado al polimorfismo Ser9Gly para la D3, así como al gen 2A y 2C de la serotonina 7,23 . 8. Excitotoxicidad. El efecto neurotóxico provocado por los neuro- transmisores excitadores (glutamato y aspartato) destruye las neuronas gliales a su paso, lo cual podría ser una de las causas responsables de la DT 18,24 .

Estudios neuropatológicos

En diversos estudios se han encontrado cambios anatómicos en los ganglios basales, en concreto en núcleo caudado y estriado.

Estudios de imagen

El análisis de las imágenes obtenidas desvela que los pacientes con DT muestran una reducción del volumen en las regiones cere- brales subcorticales: ganglios basales y tálamo. Así, los afectados por el síndrome muestran una reducción significativa en el volu- men comparado con el grupo de control 25 . Los procesos patológicos que subyacen a la DT no tienen una naturaleza exclusivamente neu- roquímica (por el efecto de los NL), sino que también son fruto de cambios que afectan a la estructura cerebral.

Radicales libres

Los NL, al actuar bloqueando la DA, provocan una alteración en su metabolismo, que a su vez genera un incremento de radicales libres, que se acumularían especialmente en los ganglios de la base, empeorando así los síntomas discinéticos 18 . En resumen, existen múltiples teorías que aspiran a explicar el origen de la DT, aunque sigue sin estar del todo definido cómo asociar dichos hallazgos. Una posible explicación es que existan distintos subtipos de DT, cada uno asociado con una serie de alte- raciones.

Manejo y tratamiento

Numerosos estudios han evaluado los diferentes tratamientos farmacológicos de la DT, pero solo algunas terapias han demostrado una eficacia clínica relevante. Por tanto, la prevención, la detección temprana y el tratamiento de los casos potencialmente reversibles son los pilares fundamentales del manejo actual de la DT.

Medidas generales para la prevención

- Antes de iniciar tratamiento con NL y de forma periódica durante el tratamiento, debemos explorar la existencia de movimientos anormales. Para ello disponemos de herramientas como la Abnor- mal Involuntary Movement Scale (AIMS) 26 .

- El uso continuado de NL en el tratamiento de la depresión, de la ansiedad, de los trastornos de la personalidad y de cuadros de dolor crónico está desaconsejado.

- En esquizofrenia y otros cuadros de psicosis crónica se debe utilizar la dosis mínima eficaz de NL en el tratamiento de la sin- tomatología. Además se recomienda examinar la necesidad de mantenerla, al menos cada 6 meses 18 .

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- Tras un primer episodio psicótico se recomienda disminuir la dosis de NL y valorar la interrupción del tratamiento en un plazo de 12 meses.

- En la medida de lo posible, sustituir el NL típico por uno atípico.

- No existe suficiente evidencia que apoye el tratamiento intermi- tente con NL, propuesto por algunos autores para mejorar el curso de la DT 27 .

- Se debe evitar el uso continuado de anticolinérgicos de forma profiláctica, retirándolos hasta suprimirlos por completo, si es posible. Aunque son fármacos que en algunos casos pueden mejo- rar la clínica extrapiramidal, en otros casos se ha observado un empeoramiento de la clínica de DT.

Fármacos colinomiméticos (agonistas colinérgicos). Su uso viene ava- lado por la relación recíproca entre la DA y la acetilcolina en los ganglios basales. No obstante, en numerosos estudios se ha eviden- ciado la falta de eficacia de este grupo de fármacos (galantamina, colina, lecitina, deanol, fisostigmina y otros) en el tratamiento de la DT 36 .

Agonistas gabaérgicos. Dada la evidencia de la depleción de GABA en algunos modelos primates de DT, los agonistas gabaérgicos han sido ensayados en pacientes con DT 37 . Los resultados no han sido concluyentes, por lo que su uso está limitado.

Tratamiento

Reducción de los neurolépticos a la dosis mínima eficaz Una vez diagnosticada la DT, el punto principal del tratamiento, si existe una estabilidad de la enfermedad psiquiátrica de base, es la retirada de los NL en aquellos cuadros en que sea posible, o la reducción de los mismos a la dosis mínima eficaz 28 . Si es posible reducir/retirar el tratamiento NL, la mejoría de la DT es gradual, llegando incluso a la remisión completa. No obstante, se puede producir un empeoramiento de los movimientos involuntarios durante el proceso (discinesia de abs- tinencia), que mejora aumentando de nuevo la dosis de NL o reiniciando el tratamiento. Dicha mejoría se produce porque se bloquearían de nuevo los receptores dopaminérgicos, solucio- nando así el problema temporalmente. Otro cuadro que puede aparecer durante la retirada de NL es la llamada «psicosis por hipersensibilidad» 29 . Esto parece ser debido a la acción anticoli- nérgica de los NL, y suele desaparecer sin tratamiento en unas semanas.

Tratamiento farmacológico específico Antagonistas dopaminérgicos.

- Neurolépticos. Clozapina y quetiapina han demostrado su eficacia en algunos estudios para reducir la DT severa. Sin embargo, el uso de forma sistemática de NL no es recomendable, dado que solo son beneficiosos a corto plazo.

Clozapina. Es el NL de elección, pero requiere controles analíti- cos periódicos. A diferencia de otros NL, la clozapina tiene una afinidad débil por los receptores dopaminérgicos. La dosis de inicio recomendada es de 25 mg/día, aumentando 12,5 mg cada 1 o 2 días según la respuesta y la tolerancia 30 .

Quetiapina. Aunque algunos autores proponen su uso con una respuesta igual que la clozapina, existe controversia acerca su eficacia en la DT 31 . En algunos estudios se ha observado que la quetiapina usada de forma continuada no causa DT 32 .

- Deplectores de DA. Estos fármacos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la DT, pero producen efectos secundarios relevan-

tes que limitan su uso, tales como sedación, hipotensión arterial, depresión, ansiedad, temblor, confusión, acatisia, náuseas y vómi- tos.

Tetrabenazina. Es probablemente el fármaco más eficaz en el tratamiento de la DT, especialmente de la distonía tardía. La dosis de inicio recomendada es de 25-75 mg/día durante una semana, aumentando posteriormente hasta llegar a dosis de 75- 150 mg/día según la respuesta clínica y la tolerancia 33,34 .

Otros: reserpina, oxipertina, alfa-metildopa.

Fármacos anticolinérgicos. Estos normalmente son ineficaces en el tratamiento de la DT, e incluso en muchos casos exacerban dicha clínica. No obstante, en algunos estudios retrospectivos han demos- trado su utilidad en las distonías tardías severas 35 .

- Benzodiazepinas. Aunque la evidencia de su eficacia en el tra- tamiento de la DT es limitada, varios autores recomiendan el uso de benzodiazepinas a dosis bajas, tales como clonazepam, para reducir tanto la DT leve-moderada como la ansiedad asociada. La dosis de inicio recomendada es de 0,5 mg/día, incre- mentándola cada 5 días según la respuesta, hasta un máximo de 3-4 mg/día 38 .

- Agonistas gabaérgicos no benzodiazepínicos (valproato sódico, gamma-acetilénico-GABA, baclofeno, progabida, muscimol, tetrahidroisoxazolopiridina). Además de que no existen eviden- cias de su eficacia, es incluso posible que los efectos secundarios superen el potencial beneficio 39 .

Otros fármacos.

- Agonistas dopaminérgicos. Se han realizado ensayos con amanta- dina y L-dopa.

Amantadina. Es un fármaco antiparkinsoniano cuyo mecanismo de acción no se conoce con exactitud. Algunos autores propo- nen que induce la liberación de DA mejorando la sintomatología motriz. Angus et al. 40 han evidenciado resultados beneficiosos del uso de la amantadina en el tratamiento de la DT en combina- ción con tratamiento antipsicótico. No obstante, son necesarios más estudios en esta línea 34 .

L-dopa. Se han utilizado dosis de hasta 6 g de L-dopa y hasta 600 mg de carbidopa con resultados variables.

- Clonidina. Es un agonista -2 selectivo. Se ha usado clásicamente como un antihipertensivo. Según Freedman et al. 41 , la clonidina a dosis de 0,3-0,4 mg/día ha resultado efectiva en el tratamiento de la DT.

- Antagonistas del calcio. Existe en la literatura casos en los que se produjo una evidente mejoría tras la administración de verapa- milo y diltiazem 42 .

- Gingko biloba. En un estudio realizado en China que incluía a 157 pacientes con esquizofrenia y DT el gingko biloba resultó efectivo en el tratamiento de la DT frente a placebo 43 .

- Vitamina E. Su empleo en el tratamiento de la DT se basa en la hipótesis de que este antioxidante puede revertir el posible efecto tóxico de los radicales libres que se producen durante el uso crónico de NL 44 . Los resultados encontrados en la literatura son variables, por lo que se recomienda su uso más para prevenir los efectos neurotóxicos de los NL que como tratamiento espe- cífico de la DT. En la mayoría de los estudios analizados la dosis utilizada fue de 600-1,600 unidades diarias, con una duración del tratamiento de hasta 20 semanas 45 .

- Otros. Para el tratamiento de la DT han sido estudiados una gran variedad de fármacos misceláneos. Los resultados sobre su eficacia no son concluyentes. Este grupo de fármacos incluye:

piridoxina, buspirona, beta-bloqueantes, antagonistas de la sero- tonina, levetirazetam, litio, ceruletida, ácido gammalinolénico, insulina, estrógenos, fenilalanina, toxina botulínica, naloxona, naltrexona, triptófano 34,45-47 .

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Tratamientos no farmacológicos. Estimulación cerebral profunda Cabe senalar˜ que la estimulación cerebral profunda bilateral del núcleo pálido ha resultado eficaz en la mejora de los síntomas moto- res, la capacidad funcional, la calidad de vida y el estado de ánimo en pacientes con movimientos involuntarios, siendo la técnica de elección para pacientes con DT refractaria a las diferentes estra- tegias farmacológicas 48 . En el momento actual la técnica presenta un grado de seguridad suficiente si se lleva a cabo en hospitales de referencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

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