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REVISIONES

Papel de las subunidades alfa del receptor


GABAA en la regulacin de la conducta agresiva
Mercedes Martn-Lpez y Jos Francisco Navarro
Facultad de Psicologa. Universidad de Mlaga. Mlaga. Espaa.

El cido gamma-aminobutrico (GABA) es el


principal neurotransmisor inhibidor del sistema
nervioso, y realiza sus principales acciones
farmacolgicas mediante el receptor ionotrpico
GABAA, cuya composicin ms frecuente es la
formada por la combinacin de subunidades
(1)2(2)22. Las caractersticas farmacolgicas del
receptor GABAA parecen depender de la subunidad
alfa que se encuentre en cada subtipo de receptor.
Aunque numerosos estudios han implicado al
receptor de GABAA en la modulacin de la conducta
agresiva, an no conocemos el papel preciso que las
distintas subunidades alfa tienen en la agresin. La
razn principal es la dificultad para conseguir
ligandos que muestren selectividad especfica por las
subunidades alfa. La introduccin de nuevas
estrategias que incluyen el uso de modelos animales
knock-out y knock-in, el empleo de ligandos con
actividad agonista parcial frente a total y los nuevos
compuestos con eficacia selectiva abren nuevos
horizontes en el estudio del grado de participacin
que tienen las distintas subunidades alfa del receptor
GABAA en la agresin.
Palabras clave:
Receptor GABAA. Agresin. Subunidades alfa. Modelos animales.

Role of alpha subunits of the GABAA


receptor in the regulation of aggressive
behavior
Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the major
inhibitory neurotransmitter in the brain and exerts
its main actions via ionotropic GABAA receptors, the

Correspondencia: Dr. J.F. Navarro.


Departamento de Psicobiologa. Facultad de Psicologa.
Universidad de Mlaga.
Campus de Teatinos, s/n. 29071 Mlaga. Espaa.
Correo electrnico: navahuma@uma.es

most abundant subunit combination being


(1)2(2)22. The pharmacological characteristics
of GABAA receptor appear to depend on the alpha
subunit, which is present in each receptor subtype.
Although numerous studies have implicated GABAA
receptors in the modulation of aggressive behavior,
the precise role of the distinct alpha subunits in
aggression is not well characterized. The main reason
is the difficulty of obtaining ligands that exhibit
specific selectivity for the -subunits. The
introduction of new strategies that include the use of
knock-out and knock-in animal models, the use
of ligands with partial versus total agonist activity, as
well as the existence of new compounds with selective
efficacy open new perspectives for studying the
degree of involvement of the distinct alpha subunits in
aggression.
Key words:
GABAA receptor. Aggression. Alpha subunits. Animal models.

INTRODUCCIN
La conducta agresiva parece estar modulada por distintos sistemas de neurotransmisores cerebrales entre los
que se encuentran el glutamato1,2, la serotonina, la dopamina y el cido gamma-aminobutrico (GABA)3. La relacin clara entre el neurotransmisor GABA y la conducta agresiva ha quedado demostrada con distintos estudios farmacolgicos empleando diferentes modelos de
agresin, aunque la direccin de dicha relacin no siempre es coincidente. Entre las razones que puedan explicar en parte esta situacin podramos considerar desde la
propia complejidad de la conducta que estamos estudiando, el modelo de agresin empleado por los distintos autores, la diversa y amplia distribucin de receptores GABAA identificados y la poca disponibilidad, hasta
ahora, de ligandos con la suficiente selectividad como
para poder abordar de forma sistemtica un estudio farmacolgico de estos receptores sobre la agresin.
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En este sentido, desde la prctica clnica se observa la


relacin entre la modulacin del GABA cerebral y la
agresin. As, sabemos que las benzodiacepinas se emplean frecuentemente para el control de la agitacin y en
los accesos agresivos4,5, y que algunos frmacos que aumentan la accin de GABA, como el divalproato sdico,
han sido propuestos para el tratamiento de la agresin y
la irritabilidad6. Sin embargo, se han descrito reacciones
paradjicas asociadas al consumo de benzodiacepinas
que conllevan incrementos de la agitacin, irritabilidad
y hostilidad7, observados principalmente en sujetos con
trastorno de personalidad lmite y trastornos de pnico8.

FARMACOLOGA
DE LOS RECEPTORES GABAA
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor
del sistema nervioso central, y en la mayora de las neuronas cerebrales se expresan receptores para este neurotransmisor. Se conocen tres receptores para el GABA:
GABAA, GABAB y GABAC. Mientras que los receptores
GABAA y GABAC son ionotrpicos y estn ligados a un
canal de cloro, el GABAB es un receptor metabotrpico
acoplado a una protena G que media las respuestas de
inhibicin ms lenta y prolongada del GABA9. El receptor de GABAA, es el que se encuentra ms ampliamente
distribuido en el sistema nervioso de los mamferos y
parece tener un papel importante en el desarrollo posnatal de la plasticidad sinptica10, as como en diversas
funciones cerebrales. En este sentido, se han observado
dficit en la expresin funcional de estos receptores en
trastornos de ansiedad, epilepsia, dficit cognitivos, esquizofrenia, depresin y en abuso de sustancias9,11. Esto,
unido al hecho de presentar distintos lugares de reconocimiento para compuestos, como benzodiacepinas, barbitricos y neuroesteroides, entre otros, ha convertido al
receptor GABAA en centro de atencin con el doble objetivo de descubrir la implicacin de estos receptores en
las distintas enfermedades, y de obtener dianas teraputicas que permitan su tratamiento.
El receptor de GABAA pertenece a la familia de receptores ligados a canales inicos. Est formado por cinco
subunidades, cada una de las cuales tiene cuatro dominios transmembranales (TM1-4), donde el TM2 parece
formar la pared del canal inico, y presenta tambin un
dominio intracelular largo entre TM3 y TM4 donde se
cree que se localiza un lugar de regulacin del receptor,
al que se unen proteincinasas9. El extenso dominio Nterminal extracelular presenta el sitio de unin del GABA, y tambin contiene el lugar de reconocimiento para
otros compuestos, como las benzodiacepinas y los ligandos no benzodiacepnicos, que se unen al mismo lugar
(nos referiremos al lugar de benzodiacepinas indepen168

dientemente de la familia qumica a la que pertenezca el


compuesto). Se han identificado 16 subunidades diferentes clasificadas en siete familias que pueden conformar
este receptor (1-6), (1-3), (1-3), , , , , aunque
algunos autores12 incluyen tambin la subunidad rho como un tipo ms de receptor GABA, en lugar de catalogarlo como receptor GABAC. A pesar de la gran variedad de subunidades del receptor GABAA, la mayora de
los receptores de GABAA expresados en el cerebro estn
compuestos por dos subunidades , dos subunidades y
una subunidad ; esta ltima puede reemplazarse por ,
, o . Adems, se cree que la mayora de los receptores GABAA portan una sola variante de subunidad , y
9. Recientemente, Olsen et al12 han realizado una clasificacin de los subtipos de receptores GABAA y han incluido en la categora de receptores inequvocamente
localizados en el cerebro, a nueve subtipos: 1-62,
4, 6, . El receptor GABAA es, por lo tanto, un
complejo receptor en el que el ensamblaje de las cinco
subunidades permite la construccin de un canal inico
de Cl que atraviesa la membrana celular, que est controlado por un lugar de reconocimiento para el neurotransmisor GABA, y que presenta tambin otros lugares
de modulacin del receptor13. El lugar de unin del neurotransmisor GABA se produce en la interfaz entre las
subunidades y , y conduce a la apertura del canal, lo
que permite la entrada rpida de Cl al interior de la clula9. El lugar de reconocimiento para las benzodiacepinas se produce en la interfaz entre las subunidades y
. Puesto que se ha podido constatar que la 2 es la
subunidad predominante en los receptores nativos, las
distintas caractersticas farmacolgicas del receptor GABAA parecen depender de la subunidad que est presente en cada subtipo de receptor. De este modo, slo
los receptores GABAA compuestos por las subunidades
1, 2, 3 o 5, junto con dos subunidades y una ,
son sensibles a benzodiacepinas, mientras que los que
presentan las subunidades 4 o 6 son insensibles a
benzodiacepinas12,14. Tambin se han observado diferencias en cuanto a su distribucin en la membrana celular,
puesto que la mayora de los receptores GABAA compuestos por las subunidades 1, 2 o 3 presentan una
localizacin predominantemente sinptica, y son los
causales de la inhibicin fsica cerebral, mientras que
los que presentan la subunidad 5, as como los insensibles a benzodiacepinas 4 y 6, estn presentes en las
zonas extrasinpticas, donde mediaran la inhibicin tnica GABArgica9,15.
El subtipo de receptor de GABAA que ms abunda en
el sistema nervioso central es el formado por las subunidades 122 (60%), seguido por 22/32 (15-20%),
3n2/3 (10-15%), 532/3 (15%) 14,16. Aunque
pueda parecer que algunos de estos receptores no son
muy abundantes, debido a la amplia distribucin y la

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cuantitativa importancia del sistema GABArgico, incluso el menor subtipo de receptores GABAA tiene una
abundancia comparable con aquel de los receptores de
noradrenalina, dopamina, serotonina o receptores opioides12. En cuanto a su distribucin, los diferentes estudios
realizados con tcnicas inmunocitoqumicas17 y de hibridacin in situ18 indican que las subunidades 1, 1 2,
3 y 2 estn distribuidas a lo largo de todo el cerebro,
mientras que las subunidades 2, 3, 4, 5 y 6, se localizan en regiones ms especficas. As, la subunidad
1 se localiza prcticamente en todas las reas cerebrales a excepcin de la capa celular granular del bulbo olfatorio, ncleo reticular talmico, y las motoneuronas de
la mdula espinal19, y est, por ejemplo, en la amgdala
basolateral20, la corteza cerebral (interneuronas y clulas
principales), las clulas de Purkinje del cerebelo, el hipocampo (interneuronas y clulas principales)14, el ncleo hipotalmico ventromedial, el ncleo rojo y los ncleos del rafe dorsal y medial21. La subunidad 2, por su
parte, est en la amgdala central21,22, la corteza cerebral,
el hipocampo, el hipotlamo, el bulbo olfatorio, la sustancia gris periacueductal, los ncleos del rafe, ncleos
pontinos y neuronas motrices16,21. La presencia de la
subunidad 3 es importante en la corteza cerebral, el
septum, la amgdala, el hipotlamo, la formacin reticular medular, el bulbo olfatorio y tambin en las neuronas
colinrgicas del cerebro basal, en el locus coeruleus y
los ncleos del rafe (neuronas serotoninrgicas y catecolaminrgicas), as como en la sustancia gris periacueductal y el rea tegmental ventral; tambin se ha relacionado con las neuronas dopaminrgicas del tronco enceflico23. Y, por ltimo, la distribucin de la subunidad 5
se halla ms concentrada en regiones del hipocampo, y
tambin est en la amgdala, el hipotlamo y la corteza
cerebral16,21.
En cuanto al funcionamiento del receptor GABAA, el
neurotransmisor GABA al unirse a su receptor produce
la apertura de un canal inico de cloro, mientras que la
unin de los distintos compuestos al lugar de reconocimiento de las bonzodiacepinas produce una modulacin
del flujo de Cl a travs del canal producido por la accin del GABA. Se trata, por lo tanto, de una modulacin alostrica, que en este caso produce una modificacin de la frecuencia de apertura del canal inico24. De
este modo, los ligandos del lugar de reconocimiento para benzodiacepinas en el receptor GABAA pueden actuar
como agonistas totales (moduladores alostricos positivos), que es como acta la mayora de las benzodiacepinas, produciendo un aumento de la conductancia al Cl
causada por GABA y ocasionando una hiperpolarizacin
de la membrana. Y en el extremo opuesto nos encontramos con los agonistas inversos (moduladores alostricos
negativos), como el 6,7-dimetoxi-4-etil-3(metoxicarbonil)-b-carbolina (DMCM), que disminuyen la frecuencia

de apertura del canal de Cl y se traduce al final en una


despolarizacin25. Por otra parte, los ligandos que actan
como antagonistas (moduladores cero) tienen la propiedad de unirse con alta afinidad a su receptor, pero no generan ningn tipo de modificacin en l, es decir, no
afectan a la accin del GABA en el canal de Cl; adems, estos compuestos no han mostrado tener efectos in
vivo26. Un ejemplo lo tenemos con el Ro 15-1788 (flumazenilo). Sin embargo, el espectro de eficacia de los ligandos sobre el receptor GABAA no acaba aqu, puesto
que la actividad intrnseca de los compuestos puede ser
total o parcial, cubriendo el intervalo entre los dos extremos (agonista total-agonista inverso total). De este modo, el bretazenil fue desarrollado como agonista parcial
que posee un 20-40% de eficacia sobre receptores que
contienen las subunidades 1, 2, 3 y 5 en pruebas
electrofisiolgicas, en comparacin con benzodiacepinas
clsicas27.
El conocimiento de la composicin de subunidades
que conforman el receptor GABAA y el descubrimiento
de que las propiedades farmacolgicas de los ligandos
benzodiacepnicos parecen depender de la afinidad que
presenten por las distintas subunidades del receptor
GABAA han favorecido la aparicin de nuevos compuestos farmacolgicos cada vez ms selectivos, as como el
desarrollo de modelos de animales transgnicos knockout y knock-in para las distintas subunidades del receptor GABAA. El objetivo de ambas aproximaciones es
vislumbrar el grado de participacin que puedan tener
estas subunidades en la modulacin de la ansiedad, la
accin anticonvulsiva, sedante y miorrelajante de los
compuestos benzodiacepnicos que se unen al receptor
GABAA.
As, en relacin con la ansiedad, la sedacin y el efecto anticonvulsivo, se han realizado numerosos trabajos,
y aunque los resultados obtenidos en estudios con ratones knock-out y knock-in para subunidades y los obtenidos con el abordaje farmacolgico no siempre son
coincidentes (en parte debido a las limitaciones propias
de cada aproximacin), podemos afirmar que la subunidad 1 est especialmente implicada en los efectos sedantes y anticonvulsivos observados en ligandos28-30, las
subunidades 2 y 3 parecen estar ms relacionadas con
la accin ansioltica31-34 y la subunidad 5 estara involucrada en el aprendizaje35,36 y, posiblemente, tambin
en la ansiedad37.

RECEPTORES GABAA Y CONDUCTA


AGRESIVA
Sin embargo, las investigaciones relacionadas con la
agresin no se han dirigido an al anlisis detallado del
receptor de GABAA. En este sentido, en la mayora de
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los estudios en investigacin animal se han empleado


frmacos clsicos, con poca selectividad por las subunidades del receptor GABAA. As, benzodiacepinas clsicas como el diazepam y el clordiazepxido han mostrado tener una accin antiagresiva en el modelo de
agresin inducida por aislamiento38-40, aunque acompaada a veces de efectos motores41, as como una reduccin de la agresin en el modelo intruso-residente42.
Asimismo, se ha descrito reduccin de la agresin con
otras benzodiacepinas como clobazam43, bentazepam44
o midazolam45. Otros compuestos no benzodiacepnicos
como la zopiclona (ciclopirrolona), que tampoco exhibe
selectividad por las distintas subunidades , ha mostrado
una accin antiagresiva especfica en el modelo de agresin inducida por aislamiento46,47; tambin se ha demostrado su accin antiagresiva en los modelos de agresin
inducida por shock elctrico48 y en conducta muricida
de ratas49. El zolpidem, por su parte, una imidazopiridina que presenta entre 10 y 20 veces ms afinidad por los
receptores 1-GABA A que por los que presentan la
subunidad 2 y 3, y es insensible a los receptores que
presentan la subunidad 550, ha reducido la conducta
agresiva de ratones en el modelo de residente-intruso
tanto cuando se administraba solo como cuando se haca
tras el tratamiento con alcohol, aunque algunos trabajos
atribuyen este efecto a su accin sedante51. Sin embargo, se ha podido comprobar que el zolpidem, a dosis no
sedantes, tambin consigue reducir las conductas agresivas en el modelo de agresin inducida por aislamiento47.
De modo que, aunque no sabemos en qu grado, los receptores 1-GABAA s parecen contribuir en la regulacin de la conducta agresiva evaluada en modelos animales.
Respecto a las subunidades 2, 3 y 5, tan slo hay
dos trabajos que hayan evaluado su posible participacin
en la regulacin de la agresin. Nuestro grupo ha sometido a examen un compuesto con afinidad selectiva por
la subunidad 3 (SB-205384) en el modelo de agresin
inducida por aislamiento52. Se trata de una sustancia del
grupo de los benzotiopenos que acta como modulador
alostrico positivo del receptor GABAA53. Con las dosis
empleadas en este trabajo (0,5-4 mg/kg, ip) no se observ efecto alguno en la conducta agresiva, a pesar de que
sus receptores estn en reas cerebrales implicadas en la
regulacin de la agresin (como amgdala, hipotlamo,
septum, sustancia gris periacueductal)19,20, lo cual puede
interpretarse de varias formas, bien porque el receptor
GABAA con la subunidad 3 no est implicado en la
modulacin de la agresin, que sera la interpretacin
ms sencilla pero difcil de entender por la localizacin
de sus receptores, bien porque este compuesto presente
un mecanismo de accin nuevo, algo diferente del de los
que se ligan al lugar de reconocimiento de benzodiacepinas en el receptor GABAA53 o bien porque se requieran
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dosis ms altas para conseguir una mayor ocupacin del


receptor para poder observar efectos. Por otra parte,
nuestro grupo tambin ha evaluado, en el modelo de
agresin inducida por aislamiento, los efectos de la administracin aguda de L-655,708 (0,625-5 mg/kg, ip)54,
un potente y selectivo ligando para el lugar de reconocimiento de benzodiapinas del receptor 5-GABAA. Es un
agonista parcial inverso que muestra unas 100 veces ms
selectividad por los receptores 5-GABAA que por los
1-GABAA55. Los resultados mostraron una reduccin
significativa de conductas agresivas slo con la dosis
ms alta (5 mg/kg), sin que se observara reduccin en la
actividad motriz. Sin embargo, no podemos hablar de
una accin antiagresiva especfica porque esta reduccin
de la agresin se vio acompaada de incrementos en
conducta de evitacin-huida y de exploracin no social,
que tradicionalmente se ha empleado como buen predictor de la accin ansiognica de un frmaco56, y que concuerda con el efecto ansiognico descrito con este frmaco en el test elevado en cruz37, efecto que podra estar
mediado por los receptores 5-GABAA del hipocampo,
regin que est involucrada tambin en la modulacin
de la ansiedad57. Aunque no hay ms estudios que hayan
evaluado la accin de un ligando especfico del receptor
5-GABAA en un modelo de agresin, s tenemos datos
del efecto de compuestos que, como el L-655,708, son
agonistas parciales inversos (pero con afinidad por todas
las subunidades del receptor GABAA), en los que tambin se ha descrito una reduccin de las conductas agresivas, junto con incrementos en conductas de evitacinhuida en distintos modelos animales de laboratorio, como agresin maternal58, conflicto social59 y agresin
inducida por aislamiento60. As, la mayora de los compuestos probados parecen tener un efecto antiagresivo,
aunque tambin se han descrito incrementos de agresin
inducidos por benzodiacepinas en ratones y en primates
no humanos, similar al efecto paradjico descrito en
humanos4,61.
Otras evidencias que apoyan la relacin entre el receptor de GABAA y la agresin proceden de estudios
realizados por Siegel et al62, quienes han demostrado la
implicacin de las neuronas GABArgicas en el control
de las conductas agresivas inducidas por la estimulacin
del hipotlamo, una de las estructuras ms estudiadas,
especialmente en gatos y ratas, por su participacin en
la expresin de la conducta agresiva. En gatos, se ha
postulado la existencia de neuronas GABArgicas tanto
en el hipotlamo medial como en el lateral, que mantienen relaciones recprocas y cuya funcin sera inhibir el
ataque predatorio o el ofensivo62, mientras que en rata se
ha identificado una densidad importante de neuronas
GABArgicas en la denominada rea hipotalmica de
ataque (HAA), un rea delimitada del hipotlamo desde la cual se pueden generar estas conductas63. Asimis-

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mo, la administracin de antagonistas del receptor GABAA en esta regin ha sido suficiente para provocar la
aparicin de conductas de ataque64,65. Y, en este mismo
sentido, la destruccin quirrgica del hipotlamo posteromedial consigue eliminar las conductas violentas en
humanos66, lo que demuestra que el rea hipotlamica
implicada en el ataque tambin est en humanos y que,
por lo tanto, el hipotlamo contiene un rea que controla
el ataque en todas las especies de mamferos63.
Asimismo, en un estudio reciente que compara la actividad cFos en la corteza prefrontal de ratas que pasaban
por encuentros agresivos y la de otras que slo mantenan contacto sensorial con el intruso, se ha observado
que las reas infralmbica y medial orbital de la corteza
prefrontal se activan slo en ratas que haban pasado por
el encuentro agresivo. Los autores encontraron un aumento en la actividad de neuronas piramidales glutamatrgicas, y en las ratas que mostraron una agresin ms
violenta observaron una reduccin significativa en la actividad de neuronas GABArgicas tanto en las reas infralmbica y medial orbital (activadas slo en las ratas
agresivas) como en zonas de la nsula agranular y la corteza orbital ventral, planteando que, tal vez, la disminucin de la inhibicin local podra desorganizar los circuitos de la corteza prefrontal, conduciendo a una disminucin de la inhibicin que la corteza prefrontal debera
ejercer sobre la agresin67. Y en estudios previos realizados para evaluar la participacin del lugar de reconocimiento para benzodiacepinas del receptor GABAA en la
agresin, se observ que en animales seleccionados por
manifestar un mayor grado de agresin se produca una
reduccin significativa de lugares de unin para 3H-Ro15-1788 (flumazenilo) en corteza cerebral, hipotlamo e
hipocampo, al compararlos con ratones que exhiban
grados ms bajos de agresin68.

NUEVAS PERSPECTIVAS
FARMACOLGICAS
En suma, parece claro que el neurotransmisor GABA,
a travs de su receptor GABAA, est implicado en la modulacin de la conducta agresiva, pero lo que no sabemos an es el grado de participacin que tiene cada subtipo de receptor -GABAA en su control. El abordaje
farmacolgico de su estudio se encuentra con la gran dificultad de conseguir compuestos con afinidad selectiva
por los distintos subtipos de receptor -GABAA. En un
principio fue relativamente fcil encontrar ligandos que
distinguieran entre el denominado receptor de benzodiacepinas tipo I (1-GABAA) y el receptor de benzodiacepinas tipo II (que se corresponde con receptores de
GABAA que contienen las subunidades 2, 3 y 5)69,
pero ha resultado muy difcil obtener compuestos que

presenten afinidad selectiva por las distintas subunidades


del segundo grupo (2, 3 y 5), por lo que se ha optado por buscar otros medios para conseguir la selectividad por los subtipos de receptor70. As, se han conseguido compuestos que muestran eficacia selectiva (selectividad funcional), es decir, se trata de ligandos que
presentan afinidad similar por las distintas subunidades
(no son selectivos en trminos de afinidad por el receptor), pero que muestran distinta actividad intrnseca27. En este sentido, disponemos de compuestos como
SL-651498 agonista total de los receptores 2-GABAA
y 3-GABAA, y agonista parcial de los receptores de
GABAA que contienen la subunidad 1 y 571, TPA023
agonista parcial de los receptores 2-GABAA y 3GABAA, y no tiene actividad intrnseca (antagonista) en
los receptores 1-GABA A y 5-GABA A27 o TP003
agonista casi total (83%) de la subunidad 3 y parcial
(menos del 15%) de la subunidad 233, entre otros
compuestos.
Otra estrategia til para estudiar el grado de participacin de un subtipo de receptor es tener en cuenta el grado de actividad intrnseca que produce el compuesto
(agonismo total frente a parcial) sobre su receptor27,72.
En este sentido, mientras que los estudios farmacolgicos que han empleado ligandos agonistas totales con afinidad selectiva por 1-GABAA, como zolpidem y zalepln, encuentran escasos efectos ansiolticos73, y los
modelos genticos que anulan la subunidad 1 siguen
observando efectos ansiolticos al administrar benzodiacepinas clsicas como diazepam, lo que nos lleva a pensar que el receptor 1-GABAA no participa en la ansiedad, otros compuestos con actividad intrnseca parcial y
afinidad selectiva por la subunidad 1, como el CL218,872, han demostrado poseer actividad en distintos
modelos de ansiedad sin sedacin74,75. Y lo mismo ocurre con el oncinaplon, un ligando con afinidad por la
subunidad 1, que produce efectos ansiolticos76. De este modo, algunos autores se estn planteando que, tal
vez, la disparidad de resultados obtenidos en los distintos estudios de agresin pueda deberse a la afinidad que
presenten los compuestos por las distintas subunidades
y/o al grado de actividad intrnseca (eficacia) que presenten51.
Adems, en la prctica clnica, el desarrollo de tolerancia a los efectos de moduladores alostricos clsicos,
como diazepam, lorazepam o alprazolam, agonistas totales de las subunidades 1, 2, 3 y 5, en general, tiene
lugar por sus efectos sedantes, su accin anticonvulsiva
y, por ltimo, por su accin ansioltica71,77. Y, por otra
parte, las investigaciones centradas en el estudio de los
mecanismos que subyacen al desarrollo de tolerancia y/o
dependencia a los efectos de las benzodiacepinas que
actan como moduladores alostricos totales del
GABAA sobre diferentes subtipos de receptores, parecen
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demostrar que esos cambios conductuales estn ms relacionados con las caractersticas farmacodinmicas de
los compuestos que con sus caractersticas farmacocinticas77-79. En este sentido, Auta et al79 utilizaron diazepam (agonista total con afinidad similar por 1, 2, 3
y 5), imidazenil (agonista total con alta afinidad por la
subunidad 5) y bretazenil (agonista parcial con afinidad similar por las distintas subunidades) en el estudio
del desarrollo de tolerancia a la accin anticonvulsiva de
estos compuestos, y comprobaron que las diferencias
observadas entre ellos no poda ser atribuida a sus diferencias farmacocinticas, puesto que las concentraciones
cerebrales de esos compuestos y sus metabolitos no
mostraban diferencias entre los animales con tratamiento agudo y los que reciban el tratamiento crnico. En
esta lnea, distintos trabajos ponen de manifiesto, de forma cada vez ms clara, que el efecto observado tras la
administracin crnica de los distintos compuestos depender tanto de su actividad intrnseca (total frente a
parcial) como de la selectividad (funcional o por afinidad) que presenten80. As, Mirza et al80, tras evaluar la
potencia in vitro/in vivo, del tiempo de exposicin/ocupacin del receptor, la selectividad y la eficacia, como
factores potenciales para que los moduladores positivos
del lugar de benzodiacepinas generen dependencia fsica, llegaron a la conclusin de que la combinacin de
una baja actividad intrnseca y una mayor selectividad
por las subunidades hara ms probable reducir la dependencia fsica producida por algunos de estos compuestos.
En definitiva, la aproximacin que se plantea es necesaria para comprender los matices farmacolgicos que
no son fcilmente discernibles cuando se emplea la
aproximacin gentica, puesto que tanto los modelos
transgnicos knock-out, que inactivan la subunidad
objeto de estudio, como los knock-in, que convierten a la
subunidad en insensible a benzodiacepinas, impiden
observar la accin del frmaco en su receptor; esto no
permite evaluar el grado de eficacia funcional (total-parcial) que se requiere, adems de la selectividad (afinidad) necesaria para observar eficacia in vivo.

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