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REVISIONES
INTRODUCCIN
La conducta agresiva parece estar modulada por distintos sistemas de neurotransmisores cerebrales entre los
que se encuentran el glutamato1,2, la serotonina, la dopamina y el cido gamma-aminobutrico (GABA)3. La relacin clara entre el neurotransmisor GABA y la conducta agresiva ha quedado demostrada con distintos estudios farmacolgicos empleando diferentes modelos de
agresin, aunque la direccin de dicha relacin no siempre es coincidente. Entre las razones que puedan explicar en parte esta situacin podramos considerar desde la
propia complejidad de la conducta que estamos estudiando, el modelo de agresin empleado por los distintos autores, la diversa y amplia distribucin de receptores GABAA identificados y la poca disponibilidad, hasta
ahora, de ligandos con la suficiente selectividad como
para poder abordar de forma sistemtica un estudio farmacolgico de estos receptores sobre la agresin.
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FARMACOLOGA
DE LOS RECEPTORES GABAA
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor
del sistema nervioso central, y en la mayora de las neuronas cerebrales se expresan receptores para este neurotransmisor. Se conocen tres receptores para el GABA:
GABAA, GABAB y GABAC. Mientras que los receptores
GABAA y GABAC son ionotrpicos y estn ligados a un
canal de cloro, el GABAB es un receptor metabotrpico
acoplado a una protena G que media las respuestas de
inhibicin ms lenta y prolongada del GABA9. El receptor de GABAA, es el que se encuentra ms ampliamente
distribuido en el sistema nervioso de los mamferos y
parece tener un papel importante en el desarrollo posnatal de la plasticidad sinptica10, as como en diversas
funciones cerebrales. En este sentido, se han observado
dficit en la expresin funcional de estos receptores en
trastornos de ansiedad, epilepsia, dficit cognitivos, esquizofrenia, depresin y en abuso de sustancias9,11. Esto,
unido al hecho de presentar distintos lugares de reconocimiento para compuestos, como benzodiacepinas, barbitricos y neuroesteroides, entre otros, ha convertido al
receptor GABAA en centro de atencin con el doble objetivo de descubrir la implicacin de estos receptores en
las distintas enfermedades, y de obtener dianas teraputicas que permitan su tratamiento.
El receptor de GABAA pertenece a la familia de receptores ligados a canales inicos. Est formado por cinco
subunidades, cada una de las cuales tiene cuatro dominios transmembranales (TM1-4), donde el TM2 parece
formar la pared del canal inico, y presenta tambin un
dominio intracelular largo entre TM3 y TM4 donde se
cree que se localiza un lugar de regulacin del receptor,
al que se unen proteincinasas9. El extenso dominio Nterminal extracelular presenta el sitio de unin del GABA, y tambin contiene el lugar de reconocimiento para
otros compuestos, como las benzodiacepinas y los ligandos no benzodiacepnicos, que se unen al mismo lugar
(nos referiremos al lugar de benzodiacepinas indepen168
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cuantitativa importancia del sistema GABArgico, incluso el menor subtipo de receptores GABAA tiene una
abundancia comparable con aquel de los receptores de
noradrenalina, dopamina, serotonina o receptores opioides12. En cuanto a su distribucin, los diferentes estudios
realizados con tcnicas inmunocitoqumicas17 y de hibridacin in situ18 indican que las subunidades 1, 1 2,
3 y 2 estn distribuidas a lo largo de todo el cerebro,
mientras que las subunidades 2, 3, 4, 5 y 6, se localizan en regiones ms especficas. As, la subunidad
1 se localiza prcticamente en todas las reas cerebrales a excepcin de la capa celular granular del bulbo olfatorio, ncleo reticular talmico, y las motoneuronas de
la mdula espinal19, y est, por ejemplo, en la amgdala
basolateral20, la corteza cerebral (interneuronas y clulas
principales), las clulas de Purkinje del cerebelo, el hipocampo (interneuronas y clulas principales)14, el ncleo hipotalmico ventromedial, el ncleo rojo y los ncleos del rafe dorsal y medial21. La subunidad 2, por su
parte, est en la amgdala central21,22, la corteza cerebral,
el hipocampo, el hipotlamo, el bulbo olfatorio, la sustancia gris periacueductal, los ncleos del rafe, ncleos
pontinos y neuronas motrices16,21. La presencia de la
subunidad 3 es importante en la corteza cerebral, el
septum, la amgdala, el hipotlamo, la formacin reticular medular, el bulbo olfatorio y tambin en las neuronas
colinrgicas del cerebro basal, en el locus coeruleus y
los ncleos del rafe (neuronas serotoninrgicas y catecolaminrgicas), as como en la sustancia gris periacueductal y el rea tegmental ventral; tambin se ha relacionado con las neuronas dopaminrgicas del tronco enceflico23. Y, por ltimo, la distribucin de la subunidad 5
se halla ms concentrada en regiones del hipocampo, y
tambin est en la amgdala, el hipotlamo y la corteza
cerebral16,21.
En cuanto al funcionamiento del receptor GABAA, el
neurotransmisor GABA al unirse a su receptor produce
la apertura de un canal inico de cloro, mientras que la
unin de los distintos compuestos al lugar de reconocimiento de las bonzodiacepinas produce una modulacin
del flujo de Cl a travs del canal producido por la accin del GABA. Se trata, por lo tanto, de una modulacin alostrica, que en este caso produce una modificacin de la frecuencia de apertura del canal inico24. De
este modo, los ligandos del lugar de reconocimiento para benzodiacepinas en el receptor GABAA pueden actuar
como agonistas totales (moduladores alostricos positivos), que es como acta la mayora de las benzodiacepinas, produciendo un aumento de la conductancia al Cl
causada por GABA y ocasionando una hiperpolarizacin
de la membrana. Y en el extremo opuesto nos encontramos con los agonistas inversos (moduladores alostricos
negativos), como el 6,7-dimetoxi-4-etil-3(metoxicarbonil)-b-carbolina (DMCM), que disminuyen la frecuencia
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mo, la administracin de antagonistas del receptor GABAA en esta regin ha sido suficiente para provocar la
aparicin de conductas de ataque64,65. Y, en este mismo
sentido, la destruccin quirrgica del hipotlamo posteromedial consigue eliminar las conductas violentas en
humanos66, lo que demuestra que el rea hipotlamica
implicada en el ataque tambin est en humanos y que,
por lo tanto, el hipotlamo contiene un rea que controla
el ataque en todas las especies de mamferos63.
Asimismo, en un estudio reciente que compara la actividad cFos en la corteza prefrontal de ratas que pasaban
por encuentros agresivos y la de otras que slo mantenan contacto sensorial con el intruso, se ha observado
que las reas infralmbica y medial orbital de la corteza
prefrontal se activan slo en ratas que haban pasado por
el encuentro agresivo. Los autores encontraron un aumento en la actividad de neuronas piramidales glutamatrgicas, y en las ratas que mostraron una agresin ms
violenta observaron una reduccin significativa en la actividad de neuronas GABArgicas tanto en las reas infralmbica y medial orbital (activadas slo en las ratas
agresivas) como en zonas de la nsula agranular y la corteza orbital ventral, planteando que, tal vez, la disminucin de la inhibicin local podra desorganizar los circuitos de la corteza prefrontal, conduciendo a una disminucin de la inhibicin que la corteza prefrontal debera
ejercer sobre la agresin67. Y en estudios previos realizados para evaluar la participacin del lugar de reconocimiento para benzodiacepinas del receptor GABAA en la
agresin, se observ que en animales seleccionados por
manifestar un mayor grado de agresin se produca una
reduccin significativa de lugares de unin para 3H-Ro15-1788 (flumazenilo) en corteza cerebral, hipotlamo e
hipocampo, al compararlos con ratones que exhiban
grados ms bajos de agresin68.
NUEVAS PERSPECTIVAS
FARMACOLGICAS
En suma, parece claro que el neurotransmisor GABA,
a travs de su receptor GABAA, est implicado en la modulacin de la conducta agresiva, pero lo que no sabemos an es el grado de participacin que tiene cada subtipo de receptor -GABAA en su control. El abordaje
farmacolgico de su estudio se encuentra con la gran dificultad de conseguir compuestos con afinidad selectiva
por los distintos subtipos de receptor -GABAA. En un
principio fue relativamente fcil encontrar ligandos que
distinguieran entre el denominado receptor de benzodiacepinas tipo I (1-GABAA) y el receptor de benzodiacepinas tipo II (que se corresponde con receptores de
GABAA que contienen las subunidades 2, 3 y 5)69,
pero ha resultado muy difcil obtener compuestos que
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demostrar que esos cambios conductuales estn ms relacionados con las caractersticas farmacodinmicas de
los compuestos que con sus caractersticas farmacocinticas77-79. En este sentido, Auta et al79 utilizaron diazepam (agonista total con afinidad similar por 1, 2, 3
y 5), imidazenil (agonista total con alta afinidad por la
subunidad 5) y bretazenil (agonista parcial con afinidad similar por las distintas subunidades) en el estudio
del desarrollo de tolerancia a la accin anticonvulsiva de
estos compuestos, y comprobaron que las diferencias
observadas entre ellos no poda ser atribuida a sus diferencias farmacocinticas, puesto que las concentraciones
cerebrales de esos compuestos y sus metabolitos no
mostraban diferencias entre los animales con tratamiento agudo y los que reciban el tratamiento crnico. En
esta lnea, distintos trabajos ponen de manifiesto, de forma cada vez ms clara, que el efecto observado tras la
administracin crnica de los distintos compuestos depender tanto de su actividad intrnseca (total frente a
parcial) como de la selectividad (funcional o por afinidad) que presenten80. As, Mirza et al80, tras evaluar la
potencia in vitro/in vivo, del tiempo de exposicin/ocupacin del receptor, la selectividad y la eficacia, como
factores potenciales para que los moduladores positivos
del lugar de benzodiacepinas generen dependencia fsica, llegaron a la conclusin de que la combinacin de
una baja actividad intrnseca y una mayor selectividad
por las subunidades hara ms probable reducir la dependencia fsica producida por algunos de estos compuestos.
En definitiva, la aproximacin que se plantea es necesaria para comprender los matices farmacolgicos que
no son fcilmente discernibles cuando se emplea la
aproximacin gentica, puesto que tanto los modelos
transgnicos knock-out, que inactivan la subunidad
objeto de estudio, como los knock-in, que convierten a la
subunidad en insensible a benzodiacepinas, impiden
observar la accin del frmaco en su receptor; esto no
permite evaluar el grado de eficacia funcional (total-parcial) que se requiere, adems de la selectividad (afinidad) necesaria para observar eficacia in vivo.
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