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Vol 18

N 2 - Abril-Junio 2007
pp 99-252
ISSN 0716-8594

Gastroenterologa
Latinoamericana

SOCIEDAD
CHILENA DE
GASTROENTEROLOGA

ASOCIACIN
CHILENA DE
ENDOSCOPIA DIGESTIVA 99

ASOCIACIN
CHILENA DE HEPATOLOGA

Gastroenterologa Latinoamericana
ISSN 0716-8594

Publicacin Oficial de la Sociedad Chilena de


Gastroenterologa
La Revista Gastroenterologa Latinoamericana es el rgano oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterologa, la Asociacin Chilena de Hepatologa y de
la Asociacin Chilena de Endoscopa Digestiva. En ella se publican trabajos
originales, revisiones de temas de actualidad, casos clnicos de inters en la
prctica de la especialidad, documentos emitidos por la Sociedad Chilena de
Gastroenterologa as como de las Asociaciones. Adems constituye el silabus
de nuestras dos actividades cientficas anuales, el Curso de Actualizaciones y
nuestro Congreso de la especialidad.

La Revista Gastroenterologa Latinoamericana est incluida en la base de datos de:


LILACS - BIREME
Gastroenterologa Latinoamericana (ISSN 0716-8594) es publicada en forma
trimestral por Editorial IKU, Mara Cristina Illanes H.
Fono: 2126384; Email: ediku@vtr.net
Oficina comercial: El Trovador 4280 oficina 909, Fono: 3425004, Las Condes,
Santiago, Chile.
E-mail: schgastr@tie.cl
pg web: www.socgastr.cl/revistas.htm
Prohibida su reproduccin total o parcial con fines comerciales sin
autorizacin escrita del Editor.
100

ISSN 0716-8594

GASTROENTEROLOGIA
L AT I N O A M E R I C A N A
VOLUMEN 18

N 2

Editor en Jefe:
Carlos Defilippi (Chile)

Zoltn Berger
Ren Estay
Rosa M. Prez

Secretario:
Rodrigo Quera (Chile)

ABRIL-JUNIO 2007

Editores Honorarios:
Pedro Llorens (Chile)
Kyoichi Nakamura (Japn)

Editores Asociados:
Presidente Sociedad Chilena de Gastroenterologa
Presidente Asociacin Chilena de Endoscopa Digestiva
Presidente Asociacin Chilena de Hepatologa

COMITE EDITORIAL:
Alemania
Horst Grimm
Jrgen Schlmerich
Nib Soehendra
Argentina
Julio Bai
Julio Nstor Cosen
Arturo Jorge
Rubn Terg
Bolivia
Guido Villa-Gmez
Brasil
Shinishi Ishioka
Paulo Sakai
Edna Strauss
Canad
Richard Fedorak
Grant Gall
John Wallace
Colombia
Paulo Emilio Archila
Arecio Pealoza
Costa Rica
Eduardo Flores
Cuba
Raimundo Llanios
Secretaria Revista
Produccin

Chile
Herbert Altschiller
Javier Brahm
Claudio Corts
Xabier De Aretxabala
Juan Carlos Clasinovic
Antonio Morales
Renato Palma
Ral Pisano
Gloria Ros
Roque Senz
Gladys Smok
Ricardo Rossi
Jorge Valenzuela
Juan Carlos Glasinovic
Ecuador
Carlos Robles Jara
E.E.U.U.
Emeran Mayer
Jorge Rakela
Barry Salky
Jerome Waye
Espaa
Vicente Arroyo
Jos M. Bordas
Flix Lluis
Francisco Vilardell

Japn
Hideyasu Kiyonari
Morio Koike
Hidenobu Watanabe
Mxico
R. Barrinagarrementera
David Kershenobich
Misael Uribe
Paraguay
Carmelo Blasco
Per
Alvaro Celestino
Hernn Espejo
Jorge Ferrandiz
Portugal
Manuel Liberato
Miguel Carneiro de Moura
Uruguay
Henry Cohen
Lorenzo Peri
Elbio Zeballos
Venezuela
Miguel Garassini
Marcos Matos Villalobos

: Sra. Isella Caldern


: Editorial IKU.M. Cristina Illanes. Telfono: 2126384
101

DIRECTORIOS
SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGA
Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente
Tesorero
Secretario Gral.

:
:
:
:
:

Zoltn Berger Fleiszig


Fernando Flux Garca
Claudio Navarrete Garca
Jaime Lubascher Correa
Alex Navarro Reveco

Directores

: Manuel Alvarez Lobos


Ral Correa Velasco
Carlos Defilippi Cafri
Rosa M. Prez Ayuso
Rodrigo Quera Pino
Jorge Valenzuela Escobar

Carlos Bustos Medina


Sylvia Cruchet Muoz
Ren Estay Gutirrez
Rodrigo Ponce De Luca
Roque Senz Fuenzalida

ASOCIACIN CHILENA DE ENDOSCOPA DIGESTIVA


Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente

: Ren Estay Gutirrez


: Sergio Rubel Cohen
: Roberto Nazal Sabaj

Directores

: Ral Araya Jofr


Pablo Corts Gonzlez
Nelly Espinosa Pizarro
Samuel Sabah Telias

Romn Cabezn Gil


Claudia Defilippi Guerra
Alex Navarro Reveco
Freddy Squella Boerr

ASOCIACIN CHILENA DE HEPATOLOGA


Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente

: Rosa Mara Prez Ayuso


: Rodrigo Zapata Larran
: Jaime Poniachik Teller

Directores

: Sylvia Alegra Quevedo


Marina Becerra Gonzlez
M. de los Angeles Gatica Ureta
Mauricio Gonzlez Moncada
Danny Oksenberg Reisberg
Alejandro Soza Ried

102

Marco Arrese Jimnez


Francisco Fuster Saldas
Fernando Gmez Letelier
Marcela Miranda Corvaln
Loreto Ovalle Andrade

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 103-105

Instrucciones a los autores.


Enero 2007
Los trabajos enviados a la Revista Gastroenterologa Latinoamericana debern ajustarse a las instrucciones recomendadas por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).
Se aceptarn contribuciones escritas en idioma espaol o en Ingls (cuando se justifique) consistentes en artculos
de investigacin, trabajos originales, casos clnicos, revisiones de temas gastroenterolgicos, cartas al editor u otras
contribuciones relacionadas con la gastroenterologa. Las contribuciones debern ser escritas en papel tamao carta.
Todas las pginas debern ser numeradas en el ngulo superior derecho. Enviar 3 ejemplares idnticos y una con iguales
caractersticas en un diskette 3,5 o CD.
Artculos de investigacin
Los artculos de investigacin deben contar en forma sistemtica con las siguientes secciones las que necesariamente
deben ordenarse de acuerdo a la siguiente secuencia: 1) Pgina del ttulo; 2) Resmenes; 3) Introduccin; 4) Material y
mtodo; 5) Resultados; 6) Discusin; 7) Referencias; 8) Tablas; 9) Figuras; 10) Leyendas para las figuras;
11) Agradecimientos; 12) Conflicto de intereses.
1) Pgina del ttulo debe contener la siguiente informacin:
a) El ttulo del trabajo en espaol e ingls: este debe ser conciso, pero lo suficientemente informativo en cuanto a la
naturaleza del trabajo.
b) Ttulo abreviado, utilizado como encabezamiento en las pginas subsiguientes del trabajo.
c) Nombre y apellidos de los autores, al trmino de cada nombre los autores deben identificarse con un nmero en
superndice.
d) Nombre de las Instituciones, departamentos o secciones, a las cuales el trabajo ser atribuido utilizando el nmero
respectivo.
e) Autor responsable de la correspondencia con el comit editor con la informacin relativa a direccin postal, Fax, email, telfono, etc.
f) Recuento del nmero de palabras.
g) Nmero de figuras y tablas que contiene el manuscrito.
2) Resmenes
- Se deben enviar 2 resmenes uno en espaol y otro en ingls (La revista publica ambos resmenes) Si los autores no
estn en condiciones de preparar un resumen en ingls, ste ser efectuado por un traductor de la revista. Salvo las
diferencias propias de cada idioma estos deben tener los mismos contenidos. Se recomienda emplear un modelo de
resumen estructurado: antecedentes, objetivos, material y mtodo, resultado y conclusiones.
- Al trmino de cada resumen (espaol/ingls) deben presentarse entre 3 y 10 palabras claves en el idioma respectivo.
3) Introduccin
- Debe contener el contexto o antecedentes relacionados con el estudio, establecer el propsito, el objetivo de la
investigacin o la hiptesis del trabajo. El objetivo primario y los secundarios deben ser claros. Las referencias
deben ser slo las pertinentes y no deben incluirse datos o conclusiones del trabajo.
4) Material y Mtodos
a) Debe incluir slo informacin disponible en el momento en que el plan de estudio o protocolo fue escrito. Informacin obtenida durante la ejecucin del estudio debe ser presentada en la seccin resultados.
b) La seleccin de los participantes en el estudio (pacientes, animales de laboratorio, incluyendo los controles debe
establecer claramente los criterios de inclusin y exclusin justificando estos criterios.
c) Informacin tcnica. Identifique los mtodos y aparatos (indique el nombre del fabricante y direccin entre parntesis) Describa los mtodos en detalle o mencione las referencias pertinentes.
Identifique los frmacos y qumicos usados, con sus nombres genricos, dosis y rutas de administracin.
d) Si se han efectuado experimentos en seres humanos mencione la aprobacin por un comit de tica de la institucin
patrocinadora. Mencione si los pacientes firmaron consentimiento informado relativo al estudio realizado.
Los estudios en animales debieran acompaarse de la aprobacin del comit de tica respectivo.

103

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

e) Estadsticas: describa los mtodos estadsticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datos
originales, verificar los resultados. Acompae cuando sea posible, valores de desviacin, error estndar e intervalo
de confianza.
5) Resultados
a) Presente sus resultados en una secuencia lgica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los
hallazgos principales o ms importantes.
b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras.
c) No duplique los datos en tablas y figuras.
d) Al entregar resultados incluya informacin numrica, no slo porcentajes.
6) Discusin
a) Ponga nfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No
repita en detalle datos o materiales mencionados previamente en las secciones introduccin y resultados.
b) En los estudios experimentales es til comenzar la discusin haciendo un breve resumen de los principales hallazgos
y luego explorar los posibles mecanismos para estos.
c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias
para futuras investigaciones o para la prctica clnica.
d) Relacione las conclusiones con los propsitos u objetivos del estudio.
7) Referencias
- No utilice un nmero excesivo de referencias (Mximo 30 referencias), estas debern ser preferentemente publicaciones originales, relevantes en el tema.
- Evite utilizar en lo posible resmenes de Congresos como referencias, en este caso slo aquellas publicadas en
revistas de circulacin comn.
- Al citar artculos aceptados para su publicacin en otras revistas, los autores deben constatar esta situacin,
mencionar la revista respectiva y agregar en prensa
- Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un nmero entre parntesis al final del prrafo que se
alude y en el orden que se mencionan por primera vez en el texto.
- Evite el trmino comunicacin personal.
- El formato debe tener las siguientes caractersticas:
a) Para artculos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayscula. Mencione todos los autores
con un lmite de seis. Si son siete o ms mencione los seis primeros y agregue "y col" o "et al", segn el idioma.
b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuacin
Revistas:
Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel- stimulating autoantibody
in type A diabetes. Gastroenterology 2004; 126: 819-828.
Libros:
Drossman DA Psycosocial considerations in Gastroenterology En: Sleisenger MH, Fordtran JS ed. Philadelphia WB
Saunders Company 1993; 3-17.
8) Tablas
- Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en formas consecutivas en el
orden en que fueron citadas por primera vez en el texto, cada una debe presentarse con un breve ttulo que explique
su contenido.
- Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado.
- No use internamente en las tablas lneas horizontales o verticales.
- Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no
estandarizadas, identificadas con asteriscos u otros smbolos * + , etc.
9) Figuras
- Deber entenderse por figuras cualquier ilustracin que no sea tabla (Ej. Grficos, imgenes radiolgicas, de anatoma patolgica etc.). Las figuras debern ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en forma de material
fotogrfico de alta calidad. Se aceptarn tambin imgenes computacionales. Las caractersticas tcnicas y recomendaciones para la presentacin de material grfico puede ser revisado en Gastr Latinoam 2004; 15: 55-56.

104

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

- En todo caso las letras, nmeros y smbolos en las figuras deben ser claros y de un tamao suficiente para que sean
legibles al ser reducidos en la publicacin. Al presentar fotografas de pacientes, estos no deben ser identificables y
sus fotos acompaadas de la autorizacin escrita para el uso de estas.
- Si se desea presentar figuras previamente publicadas ser indispensable acompaar la autorizacin escrita de quien
posee los derechos de autor, asociando los agradecimientos respectivos.
- Deben ser numeradas en forma consecutiva en que son citadas por primera vez en el texto.
- Los ttulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirn en la siguiente seccin: leyendas de las
figuras.
- En el reverso de las figuras debe anotarse en una etiqueta adherida, el nmero de la figura, nombre del autor
principal, y una flecha indicando la orientacin espacial.
10) Leyendas para las figuras
- Deben estar escritas a doble espacio en una pgina separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con
nmeros arbicos. Explique en la leyenda el significado de smbolos, flechas, nmeros o letras utilizados en las
figuras.
11) Agradecimientos
- Incluya en esta seccin financiamientos relacionados con proyectos de investigacin, donacin de equipos, frmacos
u otros.
12) Conflicto de intereses
- El ICMJE define ste trmino como la situacin en la cual un autor tiene relaciones de carcter econmico o
personal que puedan influenciar en forma inapropiada sus acciones.
- Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situacin, aunque los autores estimen que esta
circunstancia no est influenciando su juicio cientfico.
REIMPRESIONES
Pueden ser solicitadas directamente a la Empresa editorial. No se permite el realizar reimpresiones o reproducciones totales o parciales del contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorial
encargada de la produccin de la revista.
TODOS LOS MANUSCRITOS
z Incluir copia de aceptacin de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar.
ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS
Considerando que la Revista Gastroenterologa Latinoamericana est revisando y editando mi manuscrito, los
autores abajo firmantes transfieren y asignan todos los derechos de publicacin a esta Revista, en el caso que dicho
trabajo sea publicado.
Fecha ................................................................................
NOMBRE DEL AUTOR

FIRMA DEL AUTOR

1.- .......................................................................................................................................................................................
2.- .......................................................................................................................................................................................
3.- .......................................................................................................................................................................................
4.- .......................................................................................................................................................................................
5.- .......................................................................................................................................................................................
6.- .......................................................................................................................................................................................

105

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 106-108

Contenido/Contents
Instruccin a los autores/Instructions to authors .........................................................

103

Editorial
Inmunologa en Gastroenterologa: VII Curso de Ciencias Bsicas y
XXVIII Curso de Avances en Gastroenterologa
Drs. Jaime Lubascher C. y Rodrigo Quera P. ..................................................................

109

Programa/Program ..............................................................................................................

110

VII Curso de Ciencias Bsicas


Introduccin a la inmunologa general
Introduction to general inmunology
Dra. Julia Guerrero ............................................................................................................

113

Inmunologa innata en la mucosa intestinal


Innate inmunity in intestinal mucosa
Dra. Marcela Hermoso .......................................................................................................

117

Avances inmunolgicos en enfermedad celaca


Advances in inmunology of celiac disease
Dra. Patricia Roesleer .........................................................................................................

122

Rol de la flora bacteriana intestinal en el dao heptico


Role of gut bacteria in liver disease
Dra. Claudia Defilippi ........................................................................................................

126

Helicobacter pylori y cncer gstrico


Helicobacter pylori and gastric cancer
Dr. Edmundo Aravena .........................................................................................................

129

Mecanismos inmunolgicos en la patogenia de la pancreatitis aguda


Inmunological mechanisms in the pathogenesis of acute pancreatitis
Dr. Rodrigo Ponce ...............................................................................................................

133

XXVIII Curso de Avances en Gastroenterologa


Esofagitis eosinoflica
Eosinophilic esophagitis
Dra. Marcela Planzer .........................................................................................................

136

Gastroenteritis eosinoflica
Eosinophilic Gastroenteritis
Dra. Andrea Crdova .........................................................................................................

141

106

CONTENIDO/CONTENTS

Alergias alimentarias
Food Allergy
Dra. Bessie Hunter ..............................................................................................................

144

Intolerancia a la lactosa y otros disacridos


Lactose and other disaccharides intolerance
Dr. Francisco Alliende ........................................................................................................

152

Colitis microscpica
Microscopic Colitis
Dra. Vernica Len .............................................................................................................

157

Colitis actnica
Radiation colitis
Dra. Regina Hernndez ......................................................................................................

164

Sndrome de intestino irritable post-infeccioso


Post-infectious irritable bowel Syndrome
Dr. Freddy Squella ..............................................................................................................

168

Avances en la patogenia y tratamiento de la diverticulitis


Advances in the pathogenesis and treatment of colonic diverticular disease
Dra. Paula Vial ....................................................................................................................

172

Sndrome de intestino corto


Short bowel Syndrome
Dra. Teresa Alarcn ............................................................................................................

175

Compromiso gastrointestinal en la enfermedad injerto versus husped


Intestinal involment in graft -versus- host disease
Dr. Manuel Alvarez .............................................................................................................

179

Pancreatitis autoinmune
Autoinmune pancreatitis
Dr. Sergio Muoz ................................................................................................................

183

Diarrea asociada a antibiticos


Antibiotic-associated diarrhea
Dr. Cristian Muoz ..............................................................................................................

188

Hepatitis autoinmune
Autoinmune Hepatitis
Dr. Alejandro Soza ..............................................................................................................

193

Sndrome de sobreposicin
Overlapping syndrome
Dra. Karen Hola ..................................................................................................................

198

Autoinmunidad y enfermedad por hgado graso alcohlico y no alcohlico


Autoinmunity in alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease
Jos Miguel Valera ..............................................................................................................

200
107

CONTENIDO/CONTENTS

Enfermedades autoinmunes sistmicas y compromiso heptico


Autoinmune systemic diseases and liver damage
Dr. Rodrigo Zapata .............................................................................................................

202

Unificando Criterios en las Enfermedades Inflamatorias Intestinales


Definicin y clasificacin de las enfermedades inflamatorias intestinales
Definitions and classification of inflammatory bowel disease
Dr. Andrs Jorquera ...........................................................................................................

208

Rol de la endoscopa en la enfermedad inflamatoria intestinal


Endoscopy in inflammatory bowel disease
Dr. Pablo Corts ..................................................................................................................

214

Rol de la histologa en la enfermedad inflamatoria intestinal


Histophatology in inflammatory bowel disease
Dr. Luis Contreras ...............................................................................................................

218

Enfermedad inflamatoria intestinal y embarazo


Inflammatory bowel disease in pregnancy
Dra. Mara Teresa Vergara ................................................................................................

221

Manifestaciones extraintestinales: Cmo enfrentarlas?


Management of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease
Dra. Jocelyn Slimming .........................................................................................................

224

Colitis indeterminada
Indeterminate colitis
Dr. Luis Alvarez ...................................................................................................................

228

Enfermedad de Crohn perianal


Perianal Crohn's disease
Dr. Rodrigo Quera ..............................................................................................................

231

Ileitis: Ser siempre sinnimo de enfermedad inflamatoria intestinal?


Is ileatis always related to inflammatory bowel disease?
Dr. Guillermo Mella ............................................................................................................

236

Helmintos como moduladores en la inflamacin intestinal


Helmints in inflammatory bowel disease
Dr. Jaime Lubascher ...........................................................................................................

239

5-ASA: Qu debemos saber? y Cmo indicarlos?


Mesalazine in inflammatory bowel disease
Dr. Sergio Carvajal .............................................................................................................

242

Esteroides: Qu debemos saber? y Cmo indicarlos?


Corticosteroids in inflammatory bowel disease
Dr. Ismael Correa ................................................................................................................

247

108

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 109

EDITORIAL

Inmunologa en
Gastroenterologa:
VII Curso de Ciencias Bsicas
y XXVIII Curso de Avances
en Gastroenterologa
Estimados colegas y amigos, nos reunimos una vez ms para revisar y actualizar algunos tpicos relevantes de la Gastroenterologa. No es coincidencia que el curso de avances y el curso bienal de ciencias bsicas estn orientados a la inmunologa. El desarrollo
en los ltimos aos de esta rea de la medicina ha permitido cambios significativos en el
enfrentamiento de los pacientes. La inmunologa no slo ha permitido entender los mecanismos patognicos de numerosas enfermedades sino que ha entregado nuevas tcnicas
diagnsticas y estrategias teraputicas.
La Gastroenterologa no ha estado ajena a estos avances, es por este motivo que hemos
querido a travs del Curso Bienal de Ciencias Bsicas acercar al gastroenterlogo al
conocimiento de las bases generales de la inmunologa innata, los mecanismos de tolerancia y como una respuesta inmune alterada frente a los estmulos del medio ambiente, en un
sujeto predispuesto genticamente, pueden dar origen a diferentes patologas
gastroenterolgicas.
En el Curso de Avances propiamente tal revisaremos un sinnmero de enfermedades de
todo el tracto digestivo y glndulas anexas bajo la mirada de la inmunologa. Creemos
que una de las reas con mayor avance desde el punto de vista inmunolgico son las
enfermedades inflamatorias intestinales, no slo desde el punto de vista de su patognesis
sino tambin en el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas, como son el uso de
probiticos y de anticuerpos monoclonales. Es por eso que hemos decidido que nuestro
invitado internacional sea el profesor Dr. Fergus Shanahan quien adems de una vasta
experiencia clnica en las enfermedades inflamatorias intestinales ha sido reconocido a
nivel mundial por su lnea de investigacin sobre el rol de los probiticos en gastroenterologa.
Pensamos que es el momento de retomar antiguas tradiciones y dar la oportunidad a
que jvenes gastroenterlogos participen activamente en las actividades cientficas de la
Sociedad e interacten con gastroenterlogos de mayor experiencia. Adems es la instancia para unir a muchos mdicos, no slo a especialistas en gastroenterologa, sino tambin a mdicos generales, internistas, pediatras, inmunlogos, patlogos, nutrilogos,
radilogos y mdicos becados de todas las especialidades implicadas de algn modo en
las enfermedades digestivas.
Esperamos que el resultado de este curso sea de gran provecho en la formacin
profesional de cada uno de los asistentes y que redunde en un beneficio directo sobre los
pacientes portadores de estas patologas.
Drs. Rodrigo Quera P. y Jaime Lubascher C.
109

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 110-112

PROGRAMA

XXVIII Curso de Avances en Gastroenterologa


VII Curso de Ciencias Bsicas
Inmunologa en Gastroenterologa
4 al 6 de Julio 2007
Centro de Eventos Manquehue
Av. Vitacura 5841, Vitacura

VII Curso de Ciencias Bsicas


Mircoles 4 de Julio
14:00-14:35

Inscripcin

14:35-14:40

Inauguracin
Drs. Zoltan Berger y
Rodrigo Quera

Moderadores:
Drs. Oscar Brunser e Ismael Correa
14:40-15:00

Introduccin a la inmunologa
general
Dra. Julia Guerrero

15:00-15:20

Inmunologa innata intestinal


Dra. Marcela Hermoso

15:20-15:45

Rol de la flora bacteriana intestinal en el balance inmunolgico


intestinal
Prof. Dr. Fergus Shanahan

15:45-16:10

110

Inmunoregulacin: enfermedad
de Crohn vs colitis ulcerosa
Prof. Dr. Fergus Shanahan

16:10-16:30

Avances inmunolgicos en la
enfermedad celaca
Dra. Patricia Roesleer

16: 30-17:00

Preguntas

17:00-17:40

Caf

Moderadores:
Drs. Guillermo Silva y Jaime Lubascher
17:40-18:00

Rol de la flora bacteriana intestinal en el dao heptico


Dra. Claudia Defilippi

18:00-18:20

Helicobacter pylori y cncer


gstrico
Dr. Edmundo Aravena

18:20-18:40

Mecanismos inmunolgicos en
la patogenia de la pancreatitis
aguda
Dr. Rodrigo Ponce

18:40-19:10

Preguntas

PROGRAMA

XXVIII Curso de Avances en Gastroenterologa


Jueves 5 de Julio
08:00-08:30

Inscripciones

08:25-08:30

Inauguracin
Drs. Zoltan Berger y
Jaime Lubascher

Moderadores:
Drs. Silvia Alegra y Juan Carlos Weitz
08:30-08:50
08:50-09:10
09:10-09:30

Esofagitis eosinoflica
Dra. Marcela Planzer
Gastroenteritis eosinoflica
Dra. Andrea Crdova
Alergias alimentarias
Dra. Bessie Hunter

09:30-09:50

Intolerancia a la lactosa y otros


disacridos
Dr. Francisco Alliende

09:50-10:20

Preguntas

10:20-11:00

Caf

Moderadores:
Drs. Ral Acua y Ral Lazarte
11:00-11:20
11:20-11:40
11:40-12:00

Colitis microscpica
Dra. Vernica Len
Colitis actnica
Dra. Regina Hernndez
Sndrome intestino irritable postinfeccioso
Dr. Freddy Squella

Moderadores:
Drs. Sergio Carvajal y Ernesto Guiraldes
14:30-14:50

Sndrome de intestino corto


Dra. Teresa Alarcn

14:50-15:10

Trasplante de intestino
Dr. Mario Ferrario

15:10-15:30

Enfermedad injerto vs husped


sobre el intestino
Dr. Manuel Alvarez

15:30-15:50

Pancreatitis autoinmune
Dr. Sergio Muoz

15:50-16:10

Diarrea asociada a antibiticos


Dr. Cristian Muoz

16:10-16:40

Preguntas

16:40-17:20

Asamblea de socios de la Sociedad Chilena de Gastroenterologa

17:20-18:00

Caf

Moderadores:
Drs. Marco Arrese y Jaime Poniachik
18:00-18:20

Hepatitis autoinmune
Dr. Alejandro Soza

18:20-18:40

Sndrome de sobreposicin
Dra. Karen Hola

18:40-19:00

Autoinmunidad y enfermedad
heptica por alcohol y grasa
Dr. Jos Miguel Valera

12:00-12:20

Avances en la patogenia y tratamiento de la diverticulitis


Dra. Paula Vial

19:00-19:20 Enfermedades autoinmunes


sistmicas y compromiso heptico
Dr. Rodrigo Zapata

12:20-12:50

Preguntas

19:20-19:40

Preguntas
111

PROGRAMA

Unificando Criterios en las Enfermedades Inflamatorias Intestinales


Viernes 6 de Julio
Moderadores:
Drs. Manuel Alvarez y Carlos Quintana
08:30-08:50 Definicin y clasificacin de las
enfermedades inflamatorias intestinales
Dr. Andrs Jorquera

14:50-15:10

Manejo post-operatorio de la enfermedad de Crohn


Prof. Dr. Fergus Shanahan

15:10-15:30

Ileitis: Ser siempre sinnimo


de enfermedad inflamatoria intestinal?
Dr. Guillermo Mella

15:30-15:55

Helmintos como moduladores en


la inflamacin intestinal
Dr. Jaime Lubascher

15:55-16:25

Preguntas
Caf

08:50-09:10

Rol de la endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal


Dr. Pablo Corts

09:10-09:30

Rol de la histologa en la enfermedad inflamatoria intestinal


Dr. Luis Contreras

09:30-09:50

Rol de la radiologa
Dr. Andrs O'Brian

16:25-17:05

09:50-10:20

Preguntas

10:20-11:00

Caf

Moderadores:
Drs. Roque Senz y Jorge Valenzuela
17:05-17:30

Antibiticos y Probiticos en las


enfermedades inflamatorias intestinales
Prof. Dr. Fergus Shanahan

17:30-17:50

Enfermedad inflamatoria intestinal y embarazo


Dra. Mara Teresa Vergara

5-ASA: Qu debemos saber?


y Cmo indicarlos?
Dr. Sergio Carvajal

17:50-18:10

Manifestaciones extraintestinales: Cmo enfrentarlas?


Dra. Jocelyn Slimming

Esteroides: Qu debemos saber? y Cmo indicarlos?


Dr. Ismael Correa

18:10-18:35

Inmunomoduladores: Qu debemos saber? y Cmo indicarlos?


Prof. Dr. Fergus Shanahan

18:35-18:55

Terapia biolgica y leucocitofresis: Qu debemos saber?


y Cmo indicarlos?
Prof. Dr. Fergus Shanahan

18:55-19:15

Preguntas

Moderadores:
Drs. Ricardo Santander y Ricardo Latorre
11:00-11:20

11:20-11:40

11:40-12:00

Enfermedades inflamatoria intestinal en pediatra


Dr. Paul Harris

12:00-12:20

Colitis indeterminada
Dr. Luis Alvarez

12:20-12:50

Preguntas

Moderadores:
Drs. Pedro Maggiolo y Renato Palma
14:30-14:50

112

Enfermedad perianal en la Enfermedad de Crohn


Dr. Rodrigo Quera

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 113-116

VII CURSO DE CIENCIAS BSICAS

Introduccin a la inmunologa general


Julia Guerrero P.(1)
INTRODUCTION TO GENERAL INMUNOLOGY
La Inmunologa es una ciencia relativamente joven, autnoma y madura cuyos orgenes
han estado estrechamente ligados al desarrollo
de la Microbiologa. Inmunidad deriva del latn
immunitas, trmino que hace referencia a una
serie de garantas civiles y legales que tenan
los senadores en ejercicio en la antigua Roma.
Desde un punto de vista histrico, inmunidad
implica proteccin contra enfermedades, especficamente, patologa infecciosa. Thucydides
en Atenas (siglo V aC) habra utilizado por
primera vez el trmino inmunidad, pero hay
antecedentes que permiten sostener que el concepto de inmunidad exista en tiempos ms
remotos como la antigua China. El objetivo
principal y clsico de la Inmunologa es el estudio de las respuestas de defensa que han
desarrollado los organismos frente a la invasin por microorganismos o partculas extraas, mecanismos altamente evolucionados e
integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el organismo como no propios. Las clulas y molculas responsables de la inmunidad constituyen el Sistema Inmune y la respuesta coordinada y colectiva de los componentes del Sistema Inmune corresponde a la respuesta Inmune. Si bien la funcin fisiolgica del Sistema
Inmune es la defensa frente a microorganismos
patognicos, sustancias no-infecciosas pueden
tambin llevar a la activacin de este sistema
y generar una respuesta inmune.
La Inmunologa es una ciencia experimental: las conclusiones que han llevado a explicar
el fenmeno inmunolgico deriva de observaciones experimentales en condiciones contro-

(1)

ladas. Edward Jener, a finales del 1700, desarroll el primer mtodo para inducir inmunidad
frente a enfermedades infecciosas: la vacunacin. Pero el desarrollo cientfico moderno ha
permitido la utilizacin de herramientas de laboratorio tales como la bioqumica, cultivos celulares, DNA recombinante y la generacin de
animales genticamente manipulados los que
han permitido que en poco tiempo la Inmunologa haya experimentado un intenso y vertiginoso avance en el conocimiento tanto de los
fenmenos y eventos que subyacen a la respuesta inmune como la aplicacin de este conocimiento al servicio de campos tan amplios
como Medicina humana, Medicina veterinaria,
Agricultura e Industria farmacutica, entre otros.
Inmunidad innata e inmunidad adquirida
En el desarrollo de la respuesta inmune frente a una injuria cualquiera distinguimos una
respuesta inmune innata y otra especfica. La
primera respuesta inmune innata o natural
es una respuesta rpida y conserva las mismas caractersticas independientemente de la
naturaleza de la injuria o agente causal. En la
generacin de esta respuesta participan:
A) barreras fsicas y qumicas tales como los
epitelios y sustancias antimicrobianas producidas en superficies epiteliales;
B) componentes celulares tales como clulas
fagocticas (neutrfilos, monocitos, macrfagos), clulas que liberan mediadores inflamatorios (basfilos, clulas cebadas y eosinfilos) y tambin clulas natural killer;

Hospital Clnico Universidad de Chile.

113

J. GUERRERO P.

C) componentes solubles tales como protenas


sanguneas (complemento y protenas de
fase aguda) y protenas que regulan y coordinan a la mayora de los componentes
celulares de esta respuesta (citoquinas e
inteferones).
La respuesta inmune especfica tambin
conocida como adaptativa es propia de especies ms evolucionadas. Entre sus principales
caractersticas destacan la especificidad de su
respuesta y la capacidad de recordar encuentros previos y responder entonces de manera ms vigorosa (memoria). Este tipo de
respuesta requiere que las clulas participantes en ella linfocitos sean activadas por mecanismos que involucran la participacin de
clulas especializadas en la presentacin de
antgenos clulas presentadoras de antgenoen un contexto tal que los linfocitos (1) reconocen al antgeno, (2) se activan y (3) desarrollan la fase efectora de la respuesta inmune especfica. Es necesario hacer notar que la
respuesta inmune especfica o adaptativa tiene
algunas propiedades fundamentales:
1. Especificidad: frente a distintos agentes infecciosos se generara una respuesta especifica para ellos;
2. Diversidad: capacidad de reconocer y responder a una enorme variedad de agentes
infecciosos;
3. Memoria: la exposicin repetida a un mismo agente infeccioso generara una respuesta ms potente;
4. Especializacin: genera respuestas ptimas
de defensa contra diferentes tipos de agentes infecciosos;
5. Autolimitacin: la respuesta inmune declina
luego de haber sido activada retornando a
su estado basal para hacer frente a un nuevo
estmulo;
6. No responde frente a lo propio: la respuesta inmune normal implica reconocer, responder y eliminar antgenos extraos (no
propios) y no a lo propio, caracterstica esta
ltima conocida como tolerancia.
Reconocimiento antignico
Para que una protena no-propia (antgeno)
sea reconocida por el sistema inmune como
114

tal, es necesario que ocurra la presentacin de


sta a componentes de la Inmunidad Adaptativa
por medio de componentes de la Inmunidad
Innata. Los linfocitos reconocen estas molculas por medio de receptores presentes en su
superficie, pero no reconocen la molcula completa sino parte de ella (epitope antignico),
por lo que molculas complejas pueden presentar numerosos epitopes antignicos.
En la superficie de los agentes infecciosos
existen una serie de molculas que estn bastante conservadas entre ellos y ausentes en
las clulas eucariontes, a los que se les denomina patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs). Estos son reconocidos como
molculas no-propias por componentes celulares de la inmunidad innata por medio de receptores de superficie denominados en conjunto receptores de reconocimiento de patrones moleculares (PRRs) siendo los ms conocidos los receptores toll-like (TLR). Cuando
una clula de la inmunidad innata reconoce la
presencia de una molcula no-propia, la fagocita y del procesamiento intracelular se generan pequeos fragmentos de ella (pptidos antignicos) que sern presentados a los linfocitos
en la superficie de las clulas presentadoras
de antgeno por molculas del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) tipo II. Pero esta
seal debe ir acompaada de otras seales
accesorias para que los linfocitos sean efectivamente activados: molculas coestimulatorias
B7 (CD80 y CD86). Se establece entonces
una interaccin bidireccional entre clulas presentadoras de antgeno y linfocitos: es lo que
se conoce como sinapsis inmune. Como resultado de este estmulo, los linfocitos responden
con activacin de una serie de vas de sealizacin intracelular que favorecen la transcripcin de genes previamente silentes con la consecuente sntesis de protenas nuevas (citoquinas y receptores de citoquinas), proliferacin
y diferenciacin de ellas en clulas efectoras
de la respuesta inmune especfica para ese
determinante antignico.
La especificidad de la respuesta inmune
adaptativa esta basada en que durante el reconocimiento antignico ocurre activacin de clones celulares que son especficos para el/los
determinantes antignicos que han sido pre-

INTRODUCCIN A LA INMUNOLOGA GENERAL

Tabla 1. Principales caractersticas de las Respuestas Inmunes Innata y Adaptativa

Caractersticas:
Especificidad
Diversidad
Memoria
No reconoce lo propio
Componentes:
Barreras fsicas y qumicas
Clulas
Protenas sanguneas

Respuesta innata

Respuesta adaptativa

Estructuras compartidas por


grupos de agentes infecciosos
Limitada
No
Si

Antgenos

Piel, mucosas, epitelios.


Antimicrobianos
Fagocitos, natural killers
Complemento

Linfocitos de epitelios. Anticuerpos de


superficies epitelilales
Linfocitos
Anticuerpos

sentados. Segn la teora de la seleccin clonal


propuesta por N Jerne (1955), en el desarrollo
de los linfocitos e independiente de exposicin
previa a antgenos, se generan clones linfocitarios con receptores antignicos diferentes
entre ellos, propios para cada clon y especficos para distintos determinantes antignicos.
Esto permite que el sistema inmune adaptativo
reconozca y genere respuestas especficas para
una amplia variedad de antgenos. Esta diversidad ha sido calculada en 109 a 1011clones de
linfocitos con receptores especficos.
Las principales diferencias entre la respuesta
inmune natural y adaptativa se encuentran sealadas a manera de resumen en la Tabla 1.
Mecanismos efectores de la
respuesta inmune
Los mecanismos efectores que son activados durante la respuesta inmune implican eventos dependientes de la activacin del sistema
inmune innato, por una parte, y del sistema
inmune adaptativo, por otra.
El sistema inmune innato constituye la primera lnea de defensa y es, al mismo tiempo,
el mecanismo filogenticamente ms antiguo
de defensa. Las funciones ms importantes de
este brazo del Sistema Inmune incluyen: 1) iniciar la respuesta inmune frente a la injuria infecciosa y eliminar al agente infeccioso injuriante y 2) estimular el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa e influir en la natu-

Amplia
Si
Si

raleza de sta por medio de seales coestimulatorias. Los mecanismos efectores que participan en la respuesta inmune innata constituyen la respuesta inflamatoria que se desarrolla
en el sitio de la injuria cuyo objeto ltimo es
destruir al agente causal. Participan en ella
clulas endoteliales y leucocitos, mediadores
humorales como citoquinas, quemoquinas, mediadores lipdicos y protenas del complemento
y tambin productos derivados del propio agente
infeccioso. En la destruccin del agente patognico las clulas fagocticas reconocen al
agente causal por los PRR, pero tambin mediante receptores para molculas que cubren
a los patgenos (opsonizoninas) tales como productos del complemento hacindolos ms
atractivos para estos fagocitos. En la degradacin intracelular de los microorganismos
fagocitados participan molculas toxicas tales
como anin speroxido, radical hidroxilo y otros.
Por su parte, en la respuesta inmune adaptativa el objeto ltimo es la completa eliminacin del agente infeccioso. Los tipos de respuesta adaptativa son: 1) inmunidad mediada
por clulas en la que participan linfocitos T,
dirigida principalmente a agentes infecciosos
virales y micro-organismos intracelulares en
este rol efector participan citoquinas y requiere
de la colaboracin de clulas fagocticas-; 2)
inmunidad humoral en la que las clulas protagnicas son los linfocitos B, clulas que al
ser activadas sintetizan y secretan protenas
denominadas anticuerpos, estas reconocen especficamente antgenos microbianos a los que
115

J. GUERRERO P.

neutralizan y facilitan su eliminacin; es la principal va para eliminar agentes infecciosos


extracelulares y sus toxinas.
Regulacin de la respuesta inmune
Una vez que la respuesta inmune ha sido
activada y la eliminacin del agente injuriante
ha ocurrido, el sistema inmune debe retornar a
su estado basal de reposo (homeostasis). Entre los factores determinantes que participan
en el retorno al estado basal podemos mencionar: 1) finalizacin de las seales de estimulacin derivadas del propio antgeno lo que lleva a la apoptosis de los linfocitos previamente
activados por ausencia de seales de sobrevida;
2) activacin de vas de sealizacin dependientes de receptores de superficie (CTLA-4
y Fas/FasL); 3) feedback negativo secundario a la unin de complejos IgG/antgeno a
receptores Fc presentes en la superficie de
los linfocitos B; 4) citoquinas producidas durante la respuesta inmune con rol inhibitorio.
Sin embargo, una fraccin de los linfocitos que
fueron activados sobrevive en un estado
funcionalmente quiescente (Memoria Inmune).
Autoinmunidad
Una caracterstica del sistema inmune es su
capacidad para discriminar entre lo propio y lo
no-propio. Esta cualidad del sistema inmune
de no responder ante lo propio ha sido denominado tolerancia y los mecanismos involucrados en la prevencin de la maduracin y
activacin de linfocitos con potencial autoreactivo son varios e incluyen eventos tempranos en la maduracin de los linfocitos en
los rganos linfoides primarios y otros que tienen lugar en la periferia (rganos linfoides secundarios). La prdida de la tolerancia a lo
propio implica que el sistema inmune elabora
una respuesta contra antgenos propios (autoantgenos) y las patologas derivadas de esta

Correspondencia a:
Dra. Julia Guerrero P.
E-mail: jguerrero@med.uchile.cl

116

condicin se conocen como Enfermedades Autoinmunes las cuales pueden ser rgano-especficas (Tiroiditis de Hashimoto, Anemia perniciosa y Sndrome de Goodpasture, por ejemplo) o sistmicas (Lupus Eritematoso Sistmico
y Artritis Reumatoide, entre otras).
Inmunidad anti-tumoral
Las clulas tumorales expresan antgenos
(especficos de tumor, asociados a tumor, productos de virus oncognicos) que son reconocidos por el sistema inmune. Muchos de estos
antgenos tienen baja capacidad de generar respuesta inmune por lo que sta con frecuencia
fracasa en prevenir el crecimiento de tumores. Adems, los tumores pueden evadir la
respuesta inmune por mecanismos diversos tales como dowregulation de la expresin de
molculas MHC, seleccin de clulas que no
expresan antgenos tumorales e induccin de
tolerancia a antgenos tumorales. Intervenciones que aumenten la capacidad de la respuesta inmune anti-tumoral asociadas o no a terapias anti-neoplsicas clsicas, constituyen una
estrategia teraputica ms para este tipo de
enfermedades.
Conclusiones
La Inmunologa es una disciplina joven en
continuo desarrollo. La enorme cantidad de
conocimiento derivada de ella ha permitido
comprender de mejor manera la fisiopatologa
de una amplia variedad de enfermedades. Por
otra parte, ha permitido el desarrollo de nuevas herramientas tiles en el diagnstico de
enfermedades y el diseo de estrategias teraputicas dirigidas de manera especfica a eventos claves en la patogenia de ellas.
Bibliografa
1.- Abbas A K, Litchtman A H. Cellular and Molecular
Immunology. 5 th edition 2003. W.B. Saunders
Company.
2.- Delves P J, Roitt I M. The Immune System. First
of two parts. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
3.- Delves P J, Roitt I M. The Immune System. Second
of two parts. N Engl J Med 2000; 343: 108-117.

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 117-121

VII CURSO DE CIENCIAS BSICAS

Inmunidad innata en la mucosa intestinal


Caroll Beltrn M.(1,2), Frano Malinarich G.(1), Alejandra Manzanares L.(1),
Sofa Seplveda C.(1) y Marcela A. Hermoso R.(1)
INNATE INMUNITY IN INTESTINAL MUCOSA
Introduccin
El intestino constituye una extensa superficie mucosa con vellosidades, microvellosidades
y criptas, especialmente diseados para aumentar el rea de contacto y favorecer la absorcin de nutrientes que provienen principalmente de los alimentos. Debido a esta organizacin, el sistema inmune gastrointestinal est
constantemente expuesto a una enorme variedad de antgenos alimentarios y bacterias intestinales, pudiendo diferenciar comensales y
patgenos, generando adecuadas respuestas de
tolerancia o inflamacin, respectivamente. La
tolerancia oral intestinal inducida por bacterias
comensales y antgenos proteicos dietarios corresponde uno de los principales eventos inmunolgicos que tiene lugar en condiciones fisiolgicas y la prdida de ella puede originar una
serie de desrdenes gastrointestinales, tales
como la Enfermedad de Crohn (EC) y la Colitis Ulcerosa (CU).
A nivel de la mucosa intestinal existen una
serie de barreras que impiden la entrada del
antgeno. Existen barreras de tipo inespecfico,
tales como el cido gstrico, el mucus, las
enzimas digestivas y el peristaltismo.
La barrera inmunolgica o el sistema inmunitario asociado a la mucosa gastrointestinal
(GALT) est conformada por: macrfagos, clulas dendrticas (CDs), clulas B y T helper
CD4 (ayudadoras) y T CD8 (citotxicos), y
cuya participacin promueve una comunicacin entre los ambientes externo e interno. Este

(1)

(2)

sistema est organizado en estructuras bien


definidas, tales como las Placas de Peyer (PP)
y los Linfonodos Mesentricos (LNM), sitios
donde se induce la respuesta inmune especfica (fase de induccin). Adems, estos estn
organizados conteniendo clulas inmunes distribuidas a lo largo de la lmina propia (LP) y
del epitelio intestinal, que ejecutan la respuesta inmune contra el antgeno (fase efectora).
Las PP se encargan de identificar los antgenos
presentes en el lumen intestinal, fundamentalmente a travs de las clulas M que estn
especializadas en el trnsito de antgenos; mientras que los LNM reconocen antgenos provenientes de la LP y de la linfa eferente de las
PP.
Inmunidad innata intestinal
La respuesta inmune innata intestinal est
mediada en gran parte por las clulas epiteliales
diferenciadas, a partir de clulas troncales, presentes en la base de las criptas de Lieberkhn,
que ejercen un papel especfico en la defensa
contra patgenos (Figura 1).
Las clulas caliciformes (CC) o goblet
cells se distribuyen a lo largo del epitelio intestinal y secretan mucinas hacia la superficie
de la mucosa. Estructuralmente, las mucinas
estn formadas por un eje central proteico al
que se unen cadenas de oligosacridos, los
que favorecen la colonizacin del intestino por
bacterias. No obstante, a su vez las mucinas

Programa Disciplinario de Inmunologa, Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de Medicina, Universidad de


Chile.
Hospital Clnico Universidad de Chile.

117

M. A. HERMOSO R. et al.

Figura 1. Distribucin de las clulas


que participan en la respuesta inmune
intestinal. El reconocimiento de
patgenos por las Clulas Dendrticas
(CDs), en forma directa o por medio
de Clulas M (CM) lleva a la activacin de los linfocitos T y el desarrollo
de respuestas inmunes adaptativas celulares (Th1 o Th17) o humorales
(Th2). CP, Clulas de Paneth; LIE,
Linfocitos Intraepiteliales; LPP, Linfocito de lmina propia; CC, Clulas
Caliciforme.

impiden fsicamente el contacto directo de bacterias patgenas con el epitelio intestinal. Esta
barrera se presenta de forma discontinua, perdindose en las zonas donde se encuentran las
PP, y presenta un engrosamiento gradual desde
el colon haca el recto. Las clulas de Paneth
(CP) se localizan en la base de las criptas de
Lieberkhn y pueden identificar metabolitos de
algunos patrones moleculares de microorganismos patgenos (PAMPs) de las bacterias
Gram-positivas, tal como el muramil dipptido,
mediante el receptor intracelular NOD2/CARD
15. Las CP secretan lisozimas, - y -defensinas y fosfolipasa A2 secretora que protegen
a las clulas troncales contra agentes patgenos
118

ingeridos y limitan el nmero y composicin de


las bacterias comensales (Figura 1). Las defensinas presentan propiedades bactericidas formando poros de conductancia en la pared
bacteriana y activando la secrecin de IL-8,
que recluta a los leucocitos al sitio de injuria.
Las clulas de tipo M se distribuyen a lo
largo del tracto digestivo (Figura 1), tambin
reconocen PAMPs presentes en el lumen, a
travs de receptores tales como el receptor de
tipo Toll 4 (TLR4), el factor activador de
plaquetas e integrina 51. Muchos de estos
ligandos reconocidos son traslocados hacia la
LP donde se ponen en contacto con TLRs de
las CDs.

INMUNIDAD INNATA EN LA MUCOSA INTESTINAL

Los linfocitos intraepiteliales intestinales


(LIEi) son clulas T no convencionales que
presentan una potente y rpida actividad citoltica e inmunorreguladora para proteger al hospedero de las infecciones, inhiben la transformacin celular, impiden una descontrolada infiltracin de clulas inmunes sistmicas y
mantienen la integridad del epitelio (Figura 1).
Los LIEis corresponden a una importante fraccin de clulas T del cuerpo (alrededor de 1020 LIEis por cada 100 enterocitos en el intestino delgado humano). Los LIEis del intestino
delgado tienen un receptor (TCR) de tipo
o (en una proporcin cercana al 50% para
cada uno), y presentan el co-receptor CD8,
a diferencia de las clulas T convencionales
de los tejidos linfoides y de la sangre, que
presentan un TCR y co-receptor CD4 o
CD8.
Las clulas T intraepiteliales intestinales
(IEi) participan de manera crucial en la inmunorregulacin intestinal, como se ha demostrado en modelos murinos que carecen de ellas.
La transferencia de clulas T IEi por va
intraperitoneal induce la recolonizacin del intestino grueso y delgado con estas clulas,
aumenta la resistencia a la colitis inducida qumicamente y disminuye la produccin de citoquinas pro-inflamatorias, tales como interfern-
(IFN-) y factor de necrosis tumoral- (TNF-).
Esto ltimo permite restaurar los niveles del

factor de crecimiento tisular- (TGF-), que


conduce a una menor respuesta inflamatoria.
Las clulas T IEi, participan en la induccin
de la tolerancia oral, por mecanismos que requieren la produccin de IL-10 y TGF-. A
pesar de estas evidencias, la funcin de las
clulas T IEi an no est del todo dilucidada.
Inmunidad adaptativa intestinal
La respuesta inmune adaptativa requiere la
participacin de los linfocitos y clulas presentadoras de antgenos (CPA). Las CDs son
CPA que conectan la inmunidad innata con la
adaptativa, a travs de la activacin de los
linfocitos T vrgenes (naive). Las CDs de la
LP pueden reconocer antgenos luminales en
forma directa extendiendo sus terminales dendrticos (Figura 2), sin afectar la integridad del
epitelio, a travs de uniones estrechas (tightjunctions) formadas por ambas entidades celulares.
En condiciones fisiolgicas el material antignico proveniente de clulas epiteliales, alimentos o bacterias comensales, es presentado
por las CDs a clulas T presentes en los
MALTs en un contexto que induce un estado
de inactivacin del linfocito (tolerognico o sin
amenaza).

Figura 2. A) Las CDs de la lmina


propia son capaces de atravesar los
enterocitos parabasalmente y reconocer antgenos presentes en el lumen
mediante receptores tipo Toll. B) Los
Receptores tipo Toll presentes en los
enterocitos activan una cascada de sealizacin que genera la liberacin de
quimoquinas a la lmina propia, ayudando al reclutamiento de CDs y macrfagos, para que procesen el antgeno
e inicien la respuesta inmune adaptativa y neutrfilos capaces de potenciar la respuesta inmune inflamatoria.

119

M. A. HERMOSO R. et al.

Si bien las CDs pueden dirigir la respuesta


inmune hacia un perfil Th1 (respuesta inmune
celular) o Th2 (respuesta inmune humoral) (Figura 1), dependiendo del tipo de patgeno y el
ambiente de citoquinas circundante, las CDs
de la mucosa intestinal promueven una respuesta preferentemente de tipo Th2 en clulas
T activadas in vitro (con caractersticas antiinflamatorias) e inducen la secrecin de IgA
por clulas B. Como parte del desarrollo de
estas CDs no-inflamatorias participan las clulas epiteliales a travs de la produccin de la
linfopoyetina tmica estromal (TSLP). El acondicionamiento de CDs in vitro con TSLP no
previene la produccin de IL-12 (una citoquina
pro-inflamatoria que polariza una respuesta con
perfil Th1), pero induce el patrn Th2 frente a
antgenos bacterianos.
Tolerancia inmunolgica celular
La tolerancia inmunolgica corresponde a
la ausencia de respuesta inmune frente a la
exposicin a un antgeno, la que puede ser de
tipo central o perifrica. La tolerancia central
ocurre durante la maduracin de los linfocitos
T en el timo y corresponde a la seleccin negativa de clones que reconocen con baja o
alta afinidad a antgenos propios. nicamente
aquellos linfocitos T que reconocen los antgenos propios con una afinidad intermedia y
que presentan capacidad regulatoria se escapan de este proceso de seleccin.
La tolerancia perifrica es el mecanismo
por el cual las clulas T maduras, que reconocen los antgenos propios en tejidos perifricos,
se vuelven incapaces de responder subsecuentemente a estos antgenos.
Las clulas epiteliales intestinales participan
en la tolerancia inmune frente a la flora comensal, identificando seales de peligro provenientes de patgenos e iniciando una respuesta inmune apropiada en conjunto con la LP.
La participacin de TLRs y sus co-receptores
es central en la activacin de los mecanismos
que conducen al estado de tolerancia e intolerancia hacia ligandos patognicos presentes en
el lumen intestinal (Figura 2). Una respuesta
inmune activada permanentemente frente a
120

antgenos comensales conduce a una respuesta inflamatoria crnica, como la observada en


pacientes o modelos murinos de enfermedad
inflamatoria intestinal. Alguno de mecanismos
que contribuyen a asegurar la tolerancia intestinal, es la expresin deficiente de TLR4 y de
sus co-receptores MD-2 y CD14 en la superficie celular, lo que ha sido correlacionado con
una inhibicin de la respuesta inmune a LPS.
La expresin deficiente de estos receptores
puede deberse a factores genticos, modulacin negativa mediada por citoquinas, protelisis
por enzimas digestivas y fenmenos de redistribucin celular, ya sea a nivel de citoplasma
como de la membrana basolateral. La compartamentalizacin subcelular y la distribucin tejido especfica de los TLRs, promueven un
estado de no activacin y el desarrollo de una
respuesta rpida y eficiente del husped frente a patgenos que pueden penetrar la mucosa.
Otro mecanismo que contribuye a mantener
la tolerancia es la participacin de reguladores
negativos endgenos de los TLRs que suprimen su activacin, tales como la protena de
interaccin con Toll (TOLLIP), el receptor de
la proliferacin peroxisomal activado gamma
(PPAR), el receptor del dominio de inmunoglobulina simple de IL-1 (SIGIRR) y la protena supresora de tumorigenicidad 2 (ST2) (Figura 2).
TOLLIP inhibe intracelularmente la activacin de los TLRs, interviniendo la quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK), que conduce a la activacin del factor nuclear B
(NFB). La expresin de TOLLIP es inducida frente a la exposicin persistente a antgenos
luminales.
PPAR se expresa principalmente en la superficie de clulas epiteliales del colon y es
activado permanentemente por bacterias comensales, lo que bloquea la expresin de genes
comandados por NFB. Los pacientes con CU
presentan una expresin alterada de PPAR
que podra dar cuenta de la respuesta inflamatoria exacerbada.
SIGIRR es otro regulador negativo de los
TLRs y su participacin en la tolerancia intestinal ha sido evidenciada en modelos murinos
deficientes de SIGIRR (SIGIRR-/-), que mues-

INMUNIDAD INNATA EN LA MUCOSA INTESTINAL

tran una mayor susceptibilidad a desarrollar


inflamaciones intestinales ms severas en respuesta a LPS.
Otros reguladores relacionados a la homeostasis gastrointestinales son el pptido vasoactivo
intestinal (VIP), cuya induccin se correlaciona
con la sobre-expresin de TLR observada en
pacientes con CU, y el inhibidor del factor
NF-B (IB), que presenta una baja expresin en el modelo de enfermedad inflamatoria
intestinal de ratn deficiente de IL-10 (IL-10-/-).
Finalmente, ST2 es un miembro de la familia de los TLR/IL-1R que secuestra a los adaptadores intracelulares MyD88 y Mal, involucradas en la sealizacin de los TLRs hacia
NFB. La participacin de ST2 ha sido descrita en ensayos in vitro e in vivo en el modelo murino de artritis reumatoide, desconociendo su papel en la homeostasis gastrointestinal.

Bibliografa
1.- Seplveda S E B C, Peralta A, Rivas P, et al. Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Una mirada inmunolgica. Rev Md Chile 2007 in press.
2.- Mowat A M. Anatomical basis of tolerance and
immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol
2003; 3: 331-341.
3.- Inohara N, Nunez G. NODs: intracellular proteins
involved in inflammation and apoptosis. Nat Rev
Immunol 2003; 3: 371-382.
4.- Inagaki-Ohara K, Chinen T, Matsuzaki G, et al.
Mucosal T cells bearing TCRgammadelta play a
protective role in intestinal inflammation. J Immunol
2004; 173: 1390-1398.
5.- Kapp J A, Kapp L M, McKenna K C, et al.
Gammadelta T-cell clones from intestinal intraepithelial lymphocytes inhibit development of CTL
responses ex vivo. Immunology 2004; 111: 155-164.
6.- Otte J M, Cario E, Podolsky D K. Mechanisms of
cross hyporesponsiveness to Toll-like receptor
bacterial ligands in intestinal epithelial cells.
Gastroenterology 2004; 126: 1054-1070.

Correspondencia a:
Marcela A. Hermoso R.
E-mail: mhermoso@med.uchile.cl

121

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 122-125

VII CURSO DE CIENCIAS BSICAS

Avances inmunolgicos en enfermedad celaca


Patricia Roessler V.(1)
ADVANCES IN INMUNOLOGY OF CELIAC DISEASE
La enfermedad celaca (EC) es una enteropata inmuno-mediada causada por una hipersensibilidad al gluten. Esta enfermedad puede
detectarse mediante la presencia de anticuerpos especficos y su diagnstico se confirma
con hallazgos caractersticos en la biopsia intestinal.
Gracias al explosivo desarrollo de la biologa molecular y la inmunologa, en la ltima
dcada han habido importantes avances en el
conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad, los que son objeto de esta revisin.
Etiopatogenia de la EC
En el desarrollo de EC participan factores
genticos, ambientales e inmunolgicos. Dado
el rol indiscutible del gluten en la inflamacin y
al dao tisular mediado por el sistema inmune,
la EC representa un modelo nico de autoinmunidad en el que, a diferencia de otras enfermedades autoinmunes, se conoce el factor ambiental gatillante, existe una fuerte asociacin
gentica con determinados genes del complejo
mayor de histocompatibilidad (HLA) y se genera una respuesta autoinmune humoral altamente especfica.
Las molculas HLA DQ2 y DQ8 confieren
alrededor de 40% del riesgo gentico, siendo
el resto atribuible a genes no HLA an no
bien definidos. La tasa de concordancia entre
gemelos monocigotos es de un 75% por lo que
probablemente sea necesaria la presencia de
factores ambientales para que se produzca la
enfermedad.

(1)

Sistema inmune de la mucosa intestinal


El sistema inmune de la mucosa del tubo
digestivo (GALT, de gut associated lymphoid
tissue) es una de las partes ms complejas del
sistema inmune. La barrera epitelial intestinal
constituye la primera lnea de defensa gracias
a la presencia de uniones estrechas entre los
enterocitos, lo que limita el contacto de la continua carga antignica en el lumen intestinal
(dada por antgenos alimentarios y de la flora
comensal) con las clulas del sistema inmune.
El GALT tiene la difcil tarea de discriminar
entre patgnos (contra los que debe actuar)
y antgenos inocuos de alimentos y flora comensal, los que debe tolerar, previniendo reacciones de hipersensibilidad frente a alimentos
como las alergias alimentarias y la EC.
Dentro del sistema inmune, son muy importantes las clulas dendrticas (CD). stas, son
clulas presentadoras de antgeno (CPA) que
capturan antgenos en sitios perifricos y viajan
al ganglio linftico ms cercano, donde se encuentran con linfocitos T helper CD4+ (LTCD4+)
vrgenes. Las CD procesan el antgeno y lo
presentan a travs de sus HLA clase II (HLA
II) al receptor del LTCD4+ (TCR).
Al encontrarse con su antgeno, los LTCD4+
podrn transformarse en LTCD4+ efectores,
con capacidad de secretar distintos patrones
de citoquinas, estimulando la inmunidad celular
a travs de la secrecin de citoquinas Th1
como IFN- y/o colaborando con los linfocitos
B (LB) en la produccin de anticuerpos, que
en el caso del GALT son principalmente de
tipo IgA. Dependiendo del estado de maduracin de las CD, los LTCD4+ vrgenes podrn

Seccin Inmunologa. Departamento de Medicina. Hospital Clnico de la Universidad de Chile.

122

AVANCES INMUNOLGICOS EN ENFERMEDAD CELACA

transformarse en LT reguladores (LTreg),


los que frenan las respuestas inmunolgicas
ya sea a travs de secrecin de citoquinas
antiinflamatorias como TGF- e IL-10, o a
travs de contacto clula-clula.
Para que efectivamente se genere respuesta inmune, no basta con la interaccin TCRHLA-antgeno sino que debe haber interaccin
entre molculas coestimuladoras (MCo) expresadas en CD y LTCD4+, cuya expresin
aumenta frente a estmulos derivados de los
patgenos, como el LPS y/o citoquinas generadas durante la respuesta inmune innata (ej:
TNF-). Si la CD no presenta MCo, se dice
que es una CD inmadura que generar LTreg
en vez de LTCD4+ efectores.
Los antgenos presentes en el lumen intestinal son constantemente sensados por las clulas M. stas son clulas especializadas en el
transporte de antgenos desde el lumen a la
lmina propia donde transfieren los antgenos
a las CD. En las placas de Peyer y en los
ndulos linfticos mesentricos los antgenos
son presentados a LTCD4+.
En condiciones fisiolgicas (sin infeccin ni
inflamacin), las CD de la lmina propia son
de fenotipo inmaduro debido a una menor expresin de MCo y al predominio en el microambiente intestinal de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-. Esta es la base
de la tolerancia inmunolgica que prevalece
en el intestino en condiciones normales.
Los linfocitos intraepiteliales (LIE) son clulas ubicadas en el epitelio intestinal. La mayora son de estirpe T CD8+ y expresan el
TCR . Los linfocitos clsicos de la inmunidad adaptativa, expresan un TCR con cadenas con gran diversidad entre los distintos
clones y que slo reconocen antgenos unidos
a los HLA en las CPA. Los LT, en cambio,
tienen una diversidad limitada y no estn restringidas por HLA, clasificndose como clulas del sistema inmune innato (SII). Los LT
reconocen antgenos que se encuentran con
frecuencia en las fronteras epiteliales entre el
husped y el medio externo.
Inmunopatogenia de la EC
La EC es un desorden inflamatorio en el

que participan componentes del sistema inmune adaptativo (SIA) y del sistema inmune innato (SII).
Rol del sistema inmune adaptativo
1. Respuesta inmune celular
En biopsias intestinales de pacientes con EC
se detectan LTCD4+ gluten especficos, lo que
no se observa en controles. Los gatillantes de
la EC son pptidos derivados del gluten que se
unen a HLA-DQ2 y DQ8 para ser presentados a LTCD4+ que iniciarn la respuesta inmune gluten-especfica y con ello el dao tisular. HLA-DQ2 y DQ8 son especialmente afines por pptidos cargados negativamente, caracterstica que no poseen los pptidos derivados del gluten que son ricos en glutamina y
prolina, aminocidos de carga positiva. La enzima transglutaminasa tisular (TTG) se expresa en la lmina propia intestinal y deamina la
glutamina del gluten transformndola en cido
glutmico, de carga negativa, con lo que aumenta su afinidad por HLA-DQ2 y DQ8. Este
es un proceso clave para el inicio de la respuesta inmune gluten-especfica.
Las protenas del gluten tienen caractersticas nicas que contribuyen a sus propiedades
inmunognicas: primero, al ser ricas en prolina
son resistentes a la degradacin por enzimas
pancreticas e intestinales. Segundo, al ser ricas en glutamina son un muy buen sustrato
para la TTG.
Las CD que expresan HLA-DQ2 y DQ8
procesan los pptidos derivados del gluten y lo
presentan a los LT CD4+, los que se activan y
liberan citoquinas Th1 como IFN-, que promueven varios mecanismos inflamatorios, incluyendo la secrecin de metaloproteinasas que
degradan la matriz de la mucosa y producen
lesin intestinal.
2. Respuesta inmune humoral
Algunas citoquinas liberadas por los LTCD4+
activados por gluten, conducen a la activacin
de LB productores de anticuerpos anti TTG
(A-TTG). La presencia de estos autoanticuerpos es un marcador especfico de EC activa,
sin embargo, hasta ahora, no se les ha asignado rol patognico en el desarrollo de la enfermedad.
123

P. ROESSLER V.

Hoy se sabe que la TTG es el blanco principal de los anticuerpos anti endomisio utilizados en el diagnstico de la EC.
El mecanismo de formacin de A-TTG es
difcil de explicar ya que no se han detectado
LTCD4+ especficos para TTG, cuya presencia es necesaria para la colaboracin con los
LB productores de A-TTG. Esta ayuda provendra de LTCD4+ gluten especficos, los que
reconoceran complejos formados entre el
gluten y TTG, los que seran capturados por
LB TTG especficos (recordar que LB tambin son CPA) y presentados a LTCD4+ en
el contexto de HLA-DQ-2 o DQ-8.
Rol del sistema inmune innato
En los ltimos aos se ha determinado que
en la patogenia de la EC no participan slo
LTCD4+ gluten especficos, sino que habra
una participacin directa del SII. Se ha descubierto que existe alteracin de la barrera
epitelial intestinal, que el SII sera el responsable del quiebre de la tolerancia inmunolgica
hacia el gluten y que existira una participacin
de los LIE e IL-15 (ambos del SII) en el desarrollo de la enfermedad.
1. Prdida de la funcin de barrera del
epitelio intestinal:
El epitelio intestinal es impermeable a
macromolculas como el gluten. En pacientes
con EC existe aumento de permeabilidad, lo
que no es mera consecuencia de la inflamacin crnica intestinal, ya que se observa antes del desarrollo de la enfermedad y en familiares de pacientes con EC que no son celacos.
En algunos pacientes con EC se ha descrito
una mutacin en el gen de la zonulina, protena que estabiliza las uniones estrechas. Su
mutacin induce el desensamblaje de estas
uniones con el consecuente aumento en la
permeabilidad intestinal. De esta manera los
pptidos inmunognicos ingresaran a la lmina propia para entrar en contacto con el
GALT.
2. Prdida de la tolerancia inmunolgica:
En el GALT predominan las CD inmaduras
y los LTreg, por lo que es poco probable que
el gluten inicie una respuesta inmune adaptativa
124

por s solo. Se requieren estmulos inflamatorios


que hagan madurar a las CD intestinales de
manera que puedan generar respuestas Th1
en los LTCD4+.
Se ha sugerido un rol para interfern-
(IFN-) en el quiebre de la tolerancia al gluten.
Esta citoquina se secreta en respuesta a la
infeccin por virus y bacterias intracelulares
promoviendo las respuestas inmunes Th1 y sera la responsable de la maduracin de CD y
por lo tanto del quiebre de la tolerancia.
Tambin se ha observado que el mismo
gluten es capaz de romper la tolerancia a travs de la estimulacin de produccin de IL-15,
citoquina de la inmunidad innata con la capacidad de activar a la maduracin de las CD.
3. Rol de los LIE:
Es conocido que existe un aumento de LIE
en biopsias intestinales de pacientes con EC.
Existe un pptido derivado del gluten (p 3143), que sin ser blanco de LTCD4+ gluten
especficos, es capaz de inducir los cambios
intestinales tpicos de la EC. Este pptido, estimula la secrecin de IL-15 en las CD y en los
enterocitos, lo que induce en los LIE la expresin del receptor NKG2D que se expresa frente
a estrs celular (transformacin o infeccin
celular). Este receptor se une a su ligando
llamado MICA presente en las clulas epiteliales intestinales solamente si han sido sometidas a estrs. La unin entre NKG2D y MICA
induce apoptosis en los enterocitos, llevando a
la desaparicin de las microvellosidades y al
aplanamiento del epitelio intestinal. An no est
claro cmo el p 31-43 es capaz de gatillar la
expresin de molculas de estrs y de IL-15
en las clulas del epitelio intestinal.
Hoy se cree que la IL-15 es clave en el
desarrollo de la EC ya que, por un lado, participa en el quiebre de la tolerancia inmunolgica
favoreciendo respuestas Th1 y por otro, controla la migracin y la activacin de los LIE a
travs de la expresin de NKG2D. Estudios
in vitro han observado que IL-15 se induce
rpidamente luego de la exposicin a gliadina
y que la neutralizacin de esta citoquina mediante anticuerpos monoclonales o de receptores solubles altera la patogenia de la enfermedad.

AVANCES INMUNOLGICOS EN ENFERMEDAD CELACA

Otro rol importante que se le ha asignado a


los LIE es en el desarrollo de linfoma intestinal. En algunos pacientes con EC refractaria
se ha descrito una poblacin de LIE aberrante
cuya activacin no puede ser controlada por
una dieta libre de gluten. Estos pacientes seran portadores de un linfoma intestinal crptico.
Proyecciones a futuro
El mayor conocimiento de la inmunopatogenia de la EC ha derivado en la investigacin
de terapias alternativas a la dieta libre de gluten
como son: el uso de prolil peptidasas bacterianas para degradacin de fragmentos txicos del gluten, la inhibicin de la TTG, la interferencia de la unin de pptidos del gluten con
los bolsillos de HLA-DQ, el bloqueo de IL-15
a travs de anticuerpos monoclonales y receptores solubles, el tratamiento con IL-10, con
inhibidores de la va de la zonulina y la eliminacin de eptopes txicos del gluten mediante

ingeniera gentica. Si estas investigaciones tienen xito, se podr aliviar a los pacientes con
EC de la difcil tarea de llevar a cabo una
dieta libre de gluten de por vida.
Bibliografa
1.- Aleadini A, Green P. Narrative review:celiac disease:
understanding a complex autoimmune disorder. Ann
Intern Med 2005; 142 (4): 289-299.
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Correspondencia a:
Dra. Patricia Roessler Vergara
E-mail: patriciaroessler@gmail.com

125

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 126-128

VII CURSO DE CIENCIAS BSICAS

Rol de la flora bacteriana intestinal


en el dao heptico
Claudia Defilippi G.(1)
ROLE OF GUT BACTERIA IN LIVER DISEASE

Introduccin
El rol de las bacterias intestinales y de sus
productos como causa de dao heptico es un
fenmeno que ha sido estudiado desde hace
muchos aos. Desde los aos 40 existen trabajos en modelos experimentales en ratas, que
indican que el uso de antibiticos permite disminuir el dao heptico generado por sustancias hepatotxicas como el tetracloruro de carbono o el desarrollo de cirrosis heptica micronodular ante la deprivacin de colina. A pesar
de ello esta relacin entre bacterias y dao
heptico es en general bastante desconocida
por los clnicos.
Normalmente existe una estrecha interaccin
entre el hgado y el intestino. A diario, la gran
mayora de los nutrientes que absorbemos entran a la circulacin portal para sufrir un primer paso a travs del hgado. A su vez los
niveles plasmticos de muchos de los medicamentos que consumimos dependen de este primer paso heptico. Bajo condiciones patolgicas este eje intestino-hgado puede verse alterado. Enfermedades hepticas crnicas pueden llevar a cambios en diferentes funciones
del intestino delgado, a su vez enfermedades
que afectan al intestino delgado, en especial la
presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal, pueden llevar a disfuncin heptica.
A continuacin haremos una breve revisin
de las patologas en las que se ha demostrado
algn rol patognico de la flora bacteriana intestinal como causa de dao heptico y discutiremos sus probables mecanismos fisiopato(1)

lgicos a la luz de los datos que se conocen


hasta el momento.
Bypass Yeyuno-ileal
Uno de los mejores ejemplos de esta relacin es el dao heptico observado en pacientes sometidos a bypass yeyuno-ileal, ciruga
realizada contra la obesidad en los aos 80.
Una serie conformada por 27 pacientes sometidos a este tipo de ciruga, demostr que todos los enfermos desarrollaban cierto grado
de dao heptico, incluyendo un aumento de la
infiltracin grasa del hgado, esteatonecrosis y
cirrosis. Estos hallazgos han sido corrobados
por mltiples otros grupos. La relacin entre
hgado e intestino ha sido confirmada dado que
se ha observado recurrencia del dao heptico
en hgados trasplantados de pacientes con esta
ciruga cuando el bypass no se ha revertido en
el momento del transplante.
El dao heptico observado parece ser independiente de la baja de peso observada en
estos enfermos, dado que procedimientos
bariticos ms recientes, como el bypass gstrico que permiten una baja de peso similar,
generan una mejora ms que un empeoramiento del hgado graso no alcohlico observado en estos pacientes.
La evidencia apoya fuertemente que la causa del dao heptico radicara en el sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI), el cual se
define como un aumento del recuento bacteriano a nivel intestinal por sobre 105 UFC/mL.
Estudios en ratas a las cuales se les cre artificialmente un asa ciega mediante ciruga han

Seccin de Gastroenterologa, Departamento de Medicina. Hospital Clnico Universidad de Chile.

126

ROL DE LA FLORA BACTERIANA INTESTINAL EN EL DAO HEPTICO

demostrado que el uso de metronidazol y tetraciclina logra prevenir la injuria heptica. En


humanos con este tipo de ciruga, Drenick y
col han demostrado que el tratamiento con
metronidazol implica una mejora histolgica de
la esteatosis heptica en todos los pacientes
tratados, independientemente de los valores de
albmina srica. Debido a toda esta evidencia
es que el bypass yeyuno-ileal ha dejado de ser
una opcin teraputica contra la obesidad.
Sndrome de Intestino Corto
En esta condicin patolgica frecuentemente se desarrolla enfermedad heptica la que
muchas veces progresa a cirrosis. Este tipo de
complicacin se desarrolla incluso a pesar de
un adecuado manejo nutricional mediante nutricin parenteral. Se ha descrito una alta tasa
de SBI en este grupo de enfermos la que depende de diversos factores incluyendo si el
colon permanece en continuidad con el intestino delgado o si la vlvula ileocecal ha sido
resecada. A pesar de todo lo anterior no existen evidencias que confirmen que el tratamiento
antibitico mejore la enfermedad heptica asociada a esta condicin. Probablemente en este
caso la causa del dao heptico sea multifactorial siendo el SBI una causa importante
pero no nica.
Hgado Graso no Alcohlico
El hgado graso se asocia a diversas condiciones clnicas, entre ellas a la obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia y el uso de ciertas
drogas. Dado las similitudes histolgicas observadas entre la hepatitis alcohlica y la enfermedad heptica relacionada a la obesidad
es que se ha pensado en la posibilidad de un
posible mecanismo fisiopatolgico comn. Se
conoce que las bacterias intestinales son capaces de producir etanol y pudiera ser que la
produccin de etanol endgeno tenga algn rol
en la estetohepatitis no alcohlica (EHNA).
Tanto en ratas obesas como en pacientes obesos con hgado graso, se ha observado un aumento de la produccin de etanol espirado medido mediante tcnica de cromatografa de gases sugiriendo un rol patognico de la flora
intestinal.

De qu modo el sobrecrecimiento bacteriano intestinal generara dao heptico?


Se piensa que el SBI puede aumentar la
permeabilidad intestinal y la absorcin de
endotoxinas. Existe considerable evidencia que
demuestra que las endotoxinas pueden inducir
esteatohepatitis, especialmente a travs de la
accin del factor de necrosis tumoral alfa
(TNF alfa). En enfermedad heptica alcohlica se ha demostrado que las endotoxinas inducen la estimulacin de las clulas de Kupffer
y esta condicin ha sido propuesta como un
importante evento iniciador que lleva a la produccin de citoquinas pro-inflamatorias y a la
formacin de radicales libres. Se cree que en
la esteatohepatitis no alcohlica existe un mecanismo de dao similar.
Wiggs y cols estudiaron a un grupo de 22
pacientes con EHNA. Un 63% de ellos presentaba fibrosis a la biopsia. Se demostr que
un 50% de ellos presentaba SBI versus un
22% de los controles. Al estudiar la produccin de TNF alfa en estos enfermos se observ que el grupo EHNA presentaba valores
dos veces mayores de TNF alfa versus los
controles, siendo el primer estudio en humanos
en demostrarlo. Estos resultados sugieren que
el TNF alfa juega un rol en la patogenia de la
EHNA como un second hit luego del desarrollo de la esteatosis y sugieren indirectamente el rol de las endotoxinas dado que el TNF
alfa se libera ante el aumento de stas.
Estudios en ratones genticamente obesos
(ob/ob) han evaluado el uso de frmacos antiTNF. Se ha demostrado que el uso de
anticuerpos anti-TNF alfa por un perodo de 4
semanas logra una completa resolucin de la
esteatosis heptica y el uso de un probitico
(VSL#3) logra resultados similares aunque algo
menores, existiendo un menor efecto en cuanto a la disminucin de la esteatosis pero resultados similares en cuanto a la disminucin de
la inflamacin a nivel heptico, avalando el rol
patognico del TNF alfa. Otros estudios tambin realizados en ratas han evaluado el rol de
la microbiota intestinal como un factor que pudiese regular el depsito de grasa a nivel heptico. Se evaluaron ratones con un intestino
libre de grmenes versus ratones con un intestino colonizado normalmente. Los ratones
127

C. DEFILIPPI G.

con un intestino colonizado por bacterias aunque consumieron un 29% menos de comida,
contenan un 42% ms de grasa a nivel corporal que los ratones sin grmenes a nivel intestinal. Cuando les fueron introducidas bacterias
en el intestino a los ratones libres de grmenes, hubo un aumento de un 57% en el contenido graso total del cuerpo. Este aumento de
la grasa se acompa de un aumento del nivel
de glucosa en ayunas y de los niveles de
insulina, de un aumento en 2,3 veces en los
niveles de triglicridos totales del hgado y de
un aumento en la expresin de dos enzimas
que participan en la sntesis heptica de cidos
grasos, la acetyl-coA carboxilasa (Acc1) y de
la sintetasa de cidos grasos (Fas). Adems
hubo un aumento de la expresin de los dos
factores de transcripcin que median la
lipognesis heptica, el sterol response element
binding protein 1 (SREBP-1) y el
carbohydrate response element binding
protein (ChREBP), indicando un aumento de
la trasactivacin de Acc1 y Fas por estos factores de transcripcin.
Estas observaciones pudieran sugerir la posibilidad de que el SBI acente el rol normal de
las bacterias en promover la absorcin de los
monosacridos desde el lumen intestinal y facilitar de este modo el depsito de grasa mediante induccin de la lipognesis heptica de novo.
Desgraciadamente existen muchos puntos
an por aclarar. La ausencia de ENHA en
todos los pacientes o la ausencia de dao heptico en pacientes con Sndrome de Intestino
Irritable en los cuales se han descritos tasas
muy elevadas de SBI, cercanas al 70% en
algunos enfermos, evidencia que no slo se
requiere de SBI sino que se requiere de otros
factores an no bien aclarados para presentar
injuria heptica. Pudiese ser que para el desarrollo de dao heptico se necesite un segundo
evento, tal vez relacionado con la respuesta
inmune del husped ante la presencia de bacterias intestinales.

Correspondencia a:
Dra. Claudia Defilippi Guerra
E-mail: deficlau@gmail.com

128

Por ltimo, es importante remarcar que los


pacientes con cirrosis heptica poseen altas
tasas de sobrecrecimiento bacteriano, las que
fluctan entre 35 a un 64%.
Una de las posibles causas para esta asociacin es la existencia de una alteracin de la
motilidad interdigestiva del intestino delgado en
este grupo de pacientes. Chesta y cols encontraron ausencia de la actividad cclica del complejo motor migratorio, un aumento de la fase
II y un marcado aumento de las contracciones
agrupadas. Este pattern ha sido confirmado
por otros autores, observndose una asociacin directa entre la severidad de la enfermedad heptica y la severidad de las anormalidades motoras encontradas.
Conclusin
Los mecanismos que asocian la flora bacteriana intestinal con el dao heptico an son
motivo de estudio.
Evidencias experimentales sugieren que el
TNF alfa y alteraciones del metabolismo de
los hidratos de carbono pudieran ser factores
claves en esta asociacin.
El tratamiento del SBI, con antibiticos o
probiticos, puede ser una importante herramienta para el manejo de diferentes enfermedades hepticas.
Bibliografa
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Hepatic Injury. An Idea Whose Time Has Come
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Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 129-132

VII CURSO DE CIENCIAS BSICAS

Helicobacter pylori y cncer gstrico


Edmundo Aravena T(1)
HELICOBACTER PYLORI AND GASTRIC CANCER

La relacin entre inflamacin crnica y cncer se remonta ya al ao 1863, en que Virchow


plante que el cncer se originaba en sitios de
inflamacin crnica. Mientras una injuria aguda se asocia a inflamacin y curacin siendo
un fenmeno autolimitado, la inflamacin en la
injuria crnica conduce a largo plazo a una
expansin sostenida de zonas de tejido proliferativo predisponiendo a la progresin hacia
una neoplasia. La proliferacin sostenida de
por s, con o sin inflamacin crnica, se ha
considerado como factor de riesgo, o al menos
como un marcador biolgico precoz, de cncer. Aproximadamente un 15% de las neoplasias malignas a nivel mundial se atribuyen a
infecciones crnicas. Otros tumores son iniciados por inflamacin crnica de origen no
infeccioso (Tabla 1). Si bien la relacin entre
inflamacin y cncer est establecida, los mecanismos involucrados en cada patologa no
estn bien esclarecidos.
Inflamacin por Helicobacter pylori
y cncer gstrico
Existe una fuerte evidencia basada en estudios epidemiolgicos y clinicopatolgicos y en
modelos animales que asocia la infeccin crnica por H. pylori con el cncer gstrico no
cardial. Consecuentemente, el H. pylori ha
sido reconocido como carcingeno tipo I para
el hombre por la OMS.
La prevalencia de la infeccin por H. pylori
alcanza a la mitad de la poblacin mundial, sin
embargo, no est aclarado porqu el 1% a 3%
de la poblacin infectada desarrolla a lo largo
(1)

de dcadas un cncer gstrico distal. No hay


evidencia de que el H. pylori sea oncognico
de por s, sino ms bien esta accin est mediada por la inflamacin crnica activa de la
mucosa gstrica que la bacteria induce. Este
fenmeno est influenciado por diversos factores: a) la virulencia de H. pylori; b) la predisposicin gentica y la respuesta inmunolgica
del husped; c) factores ambientales (Tabla
2). La interaccin entre estos factores determinar dos tipos de gastritis: a) gastritis antral
difusa, con hipersecrecin cida y asociada a
lcera duodenal; b) gastritis crnica atrfica
multifocal o tipo B, con hipoclorhidria.
El 70-80% de los adenocarcinomas gstricos
son atribuidos a la gastritis tipo B. Tanto el
adenocarcinoma gstrico de tipo intestinal, como
el tipo difuso se asocian a la infeccin por H.
pylori. Se ha logrado esclarecer mejor la patogenia del tipo intestinal, en cambio, el carcinoma difuso no se asocia a una lesin preTabla 1. Asociacin entre inflamacin y cncer del
tubo digestivo
Condicin inflamatoria
Tracto gastointestinal
Infeccin por H. pylori
Esofagitis por reflujo
Dao heptico crnico
Enf. inflamatorias
intestinales
Pancreatitis crnica
Colecistitis crnica

Neoplasia
Cncer gstrico
Cncer esofgico
Carcinoma hepatocelular
Cncer de colon
Cncer pancretico
Cncer vesicular

Instituto Chilemo-Japons de Enfermedades Digestivas. Hospital Clnico San Borja-Arriarn.

129

E. ARAVENA T.

Tabla 2. Factores ambientales asociados a


carcinognesis gstrica
1. Dieta rica en sal
induce atrofia gstrica e hiperproliferacin
inhibe la apoptosis mediada por el receptor Fas/
CD95
2. Dieta pobre en frutas y verduras, dieta rica en compuestos nitrosos
favorece el dao oxidativo del DNA
induce mutagnesis y carcinognesis
3. Status socioeconmico bajo, hacinamiento, malas
condiciones higinicas
favorece la transmisin de la infeccin a una edad
temprana

neoplsica. Se ha postulado que los cambios


histolgicos que conducen al adenocarcinoma
gstrico de tipo intestinal se inician a travs de
una infeccin por H. pylori adquirida principalmente por va oral, generalmente a una edad
temprana de la vida, causando una gastritis
aguda superficial. Posteriormente, en la fase
crnica los cambios inflamatorios de la mucosa pueden progresar a lo largo de los aos,
bajo la influencia de ciertas cepas virulentas,
expresin aumentada de interleukinas, y determinadas mutaciones a una gastritis atrfica,
metaplasia intestinal, displasia y eventualmente a un adenocarcinoma. El riesgo de neoplasia tiene una relacin exponencial con la extensin de la gastritis atrfica y la metaplasia
intestinal. Dado que la metaplasia intestinal se
encuentra tambin en la lcera pptica, se considera que esta condicin histolgica sera slo
un indicador de riesgo para neoplasia. Por ello,
algunos autores definieron un fenotipo de gastritis de riesgo para carcinoma, que se caracteriza por una gastritis con actividad moderada
a severa de predominio corporal y por atrofia
y metaplasia intestinal global del estmago.
Factores bacterianos
El rol patognico de H. pylori es ejercido a
travs de sus factores de virulencia y su
interaccin con el husped. Existe gran diversidad de cepas de H. pylori y un mismo husped puede portar varias cepas, que a lo largo
130

del tiempo pueden cambiar su genoma. Se ha


logrado identificar los genes cagA (cytotoxin
associated gene A), vacA (vacuolating
cytotoxin A), babA (blood group antigen-binding
adhesin), sabA (sialic acid-binding adhesin) y
iceA (induced by contact with epithelium) como
factores de riesgo para enfermedades gastroduodenales. La adhesina BabA favorece la
colonizacin por H. pylori al unirse al antgeno
del grupo sanguneo de Lewisb de las clulas
epiteliales gstricas. La adhesina SabA se une
al antgeno de Lewisx-sialilado, que es un
antgeno tumoral y un marcador de displasia
gstrica. Las cepas con el genotipo s1/m1, y
en menor grado s1/m2, del gen vacA se asocian a una mayor toxicidad y producen una
citotoxina vacuolizante. VacA es una citotoxina
multifuncional que produce: vacuolizacin del
epitelio, disrupcin de la barrera epitelial,
apoptosis, accin inmunosupresora local y
neoangiognesis a travs de la sobreexpresin
de VEGF (vascular endothelial growth factor). La citotoxina CagA es translocada a las
clulas epiteliales produciendo alteraciones
morfolgicas celulares, de polaridad y adhesin. La potencia de esta accin depende en
parte de la fosforilacin de CagA y la capacidad de unin a la fosfatasa SHP-2 a nivel
epitelial. Adems, CagA estimula la proliferacin celular a travs de la activacin de la va
MAPK (mitogen-activated protein kinase). Los
genes de cag PAI (pathogenicity island) inducen la produccin de interleukina IL-8 en el
epitelio gstrico mediante el reconocimiento
intracelular del peptidoglicano por la molcula
citoslica NOD1 (nucleotide-binding oligomerization domain) y la consecuente activacin
de los factores de transcripcin NF-B (nuclear factor B) y AP-1 (activator protein-1).
La IL-8, siendo un factor quimiotctico de
polimorfonucleares, juega un papel clave en el
inicio de la inflamacin local y sus niveles en
la mucosa se correlacionan con la severidad
de la gastritis. Las cepas de H. pylori que
poseen los genes cagA, vacAs1m1 y babA2
se asocian a un alto riesgo de cncer gstrico.
Por ltimo, la bacteria tambin puede facilitar
la invasin del epitelio gstrico al inducir la
produccin de metaloproteinasa de matriz
(MMP-7).

INFLAMACIN CRNICA Y CNCER GASTROINTESTINAL: MECANISMOS E INTERACCIN

Los efectos biolgicos que H. pylori ejerce


sobre el epitelio gstrico son: inflamacin,
apoptosis y proliferacin.
Inflamacin: La respuesta inflamatoria inducida por la bacteria determinar con el tiempo
el tipo y gravedad de la gastritis. Citoquinas
proinflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 y el
factor de necrosis tumoral TNF-) y proteasas
son liberadas por polimorfonucleares y
macrfagos en la mucosa gstrica. La activacin de neutrfilos y macrfagos resulta en la
produccin de molculas altamente reactivas
que daan la clula debido a peroxidacin
lipdica y a oxidacin de protenas y del DNA.
El xido ntrico (NO), generado por la xido
ntrico sintetasa inducible (iNOS), puede convertirse en radicales libres alterando la sntesis
de DNA y protenas. El anin superxido (02-)
generado por los neutrfilos daa el DNA a
travs de la formacin de aductos. El stress
oxidativo y nitrosativo excesivo del DNA de
las clulas epiteliales conduce ya sea a la muerte
celular o a clulas premalignas. A su vez, la
infeccin se asocia a bajos niveles del antioxidante vitamina C en el lumen gstrico disminuyendo as el efecto protector contra sustancias mutagnicas. Por otra parte, H. pylori activa a las enzimas proinflamatorias fosfolipasa A2
y a las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, que
conducen a la formacin de prostaglandinas.
COX-2 estara involucrada en diversos mecanismos carcinogenticos: inhibicin de la apoptosis, modulacin de la adhesin celular y motilidad, estimulacin de la angiognesis e inmunosupresin. A nivel gstrico, COX-2 est inducida por las citoquinas TNF-, interfern- (IFN) e IL-1 y la expresin local de esta enzima
est aumentada en presencia de la bacteria y
an ms en lesiones premalignas y malignas.
Apoptosis: Estudios in vitro e in vivo han
demostrado que H. pylori induce apoptosis en
las clulas epiteliales gstricas, favoreciendo
el desarrollo de gastritis atrfica. Varios mecanismos y factores han sido involucrados
tanto en la va extrnseca (receptores) como
intrnseca (mitocondrial) de la apoptosis: ureasa,
amonio, radicales libres, VacA, CagA, lipopolisacrido, TNF-, IFN-, el receptor CD95/
Fas y su ligando CD95L/FasL, GGT (-glutamiltransferasa) bacteriana, etc. Una tasa ele-

vada de apoptosis puede acelerar la progresin a una gastritis atrfica. Opuestamente,


las prostaglandinas (PGE2 y 15d-PGJ2) y el
receptor de TNF soluble pueden atenuar la
apoptosis epitelial inducida por H. pylori pudiendo favorecer la sobrevivencia de clulas
mutagenizadas y el desarrollo de cncer.
Proliferacin: Estudios en mucosa humana
infectada por H. pylori demuestran tasas de
proliferacin mayor que en controles sin infeccin, sin embargo, estudios in vitro demuestran
una inhibicin de la proliferacin de clulas
gstricas por la bacteria. Se ha planteado que
la proliferacin sera una respuesta compensatoria a la apoptosis y estara estimulada principalmente por la expresin aumentada de pptidos derivados de EGF (epidermal growth factor) inducida por la GGT bacteriana y la activacin del receptor de EGF a nivel epitelial, activacin de la va MAPK por CagA, induccin
de COX-2 y la hipergastrinemia sostenida.
Factores del husped
La respuesta inmunolgica del husped est
determinada inicialmente por mecanismos celulares inespecficos, que no logran eliminar la
bacteria. En la mucosa gstrica se activan y
migran macrfagos, monocitos y neutrfilos
mediante interleuquinas (IL-8), quimioquinas
(GRO- (growth-related oncogene proteinalpha), ENA-78 (neutrophil-activating peptide))
y adhesinas vasculares (VCAM-1 (vascular
endothelial cell adhesion molecule-1) y ICAM-1
(intercellular cell adhesion molecule-1)) iniciando la cascada inflamatoria. Monocitos y macrfagos reconocen al H. pylori a travs de receptores de membrana TLR2 (Toll-like receptor 2) induciendo mediante IL-12 una respuesta inmune especfica mediada predominantemente por linfocitos T-helper tipo 1 (Th1), lo
cual facilita el desarrollo, persistencia y progresin de la gastritis. En la respuesta inmune
tipo Th-1 est aumentada la expresin de IL1 y de TNF- en la mucosa gstrica. La IL1 es un potente inhibidor de secrecin cida
y es una molcula intensamente proinflamatoria
favoreciendo la hipoclorhidria. Estudios sobre
polimorfismos de genes proinflamatorios han
131

E. ARAVENA T.

demostrado que una combinacin de IL-1, el


antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RN),
de TNF- e IL-10, que potencialmente resultan en elevados niveles de IL-1 y TNF- y
bajos niveles de IL-10, confieren al husped
con H. pylori un riesgo muy elevado de cncer gstrico (27 veces), mientras que aparentemente no existe un mayor riesgo en ausencia de infeccin. El polimorfismo gentico de
IL-8 en pacientes infectados tambin est asociado a un mayor riesgo oncognico. Se ha
planteado que la potente inhibicin de la secrecin cida asociada a estos genotipos
proinflamatorios favorece el desarrollo de gastritis predominantemente corporal con atrofia
de la mucosa e hipoclorhidria. As por ejemplo, la combinacin del alelo del husped IL1511*T y del alelo bacteriano gen vacAs1
confieren un riesgo altsimo (87 veces) de cncer gstrico.
Por otra parte, H. pylori induce la formacin de anticuerpos contra estructuras canaliculares y eptopos de la H+/K+-ATPasa de
las clulas parietales, contribuyendo a la hipoclorhidria y a la gastritis atrfica a travs de
una reaccin autoinmune.
En presencia de H. pylori aumenta la expresin de complejos de histocompatibilidad
mayor (MHC clase II) en las clulas epiteliales
gstricas mediado por IFN-, permitiendo una
presentacin continua de los antgenos bacterianos a los linfocitos T CD4 y regulando as
en parte el tipo de respuesta inmune.
Conclusin
El riesgo de carcinognesis resultara del
dao celular producido por la respuesta
inflamatoria inducida por cepas virulentas de
H. pylori. A su vez, la apoptosis alterara el
recambio celular y es regulada por mediado-

Correspondencia a:
Dr. Edmundo Aravena Torres
E-mail: edmundoaravena@yahoo.de

132

res inflamatorios del husped que modifican el


efecto directo de la bacteria sobre el epitelio.
La respuesta hiperproliferativa epitelial implica
tambin un aumento del recambio celular, que
bajo un estmulo inflamatorio permanente proporciona una presin de seleccin para la aparicin de clulas epiteliales con fenotipo alterado contribuyendo a la carcinognesis. La desaparicin de la inflamacin en esta etapa ya
no puede prevenir la eventual progresin hacia
el cncer.
Las estrategias preventivas para disminuir
el riesgo de cncer gstrico distal son la erradicacin de H. pylori y mejora de las condiciones ambientales, principalmente la dieta. El
principal desafo es definir mejor los mecanismos intracelulares afectados por la bacteria, lo
cual permitir desarrollar drogas efectivas y
seguras que puedan controlar la inflamacin y
alterar la proliferacin o la diferenciacin.
Bibliografa
1.- Peek R M Jr, Blaser M J. Helicobacter pylori and
gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nat Rev
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VII CURSO DE CIENCIAS BSICAS

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 133-135

Mecanismos inmunolgicos en la patogenia


de la pancreatitis aguda
Rodrigo Ponce De L.(1)
INMUNOLOGICAL MECHANISMS IN THE PATHOGENESIS OF ACUTE
PANCREATITIS

Introduccin
La pancreatitis aguda (PA) es un cuadro
clnico con un espectro clnico amplio, que va
de un cuadro leve y autolimitado con recuperacin total, hasta la falla multiorgnica irreversible y la muerte. La PA se inicia en la
clula acinar con la transformacin del tripsingeno en tripsina activa. Esta fase intracelular
especfica gatilla una fase inflamatoria, con liberacin de mediadores comunes en todos
los rganos. El equilibrio de los factores pro
y antiinflamatorios es de gran importancia, pues
la dominancia de los mediadores proinflamatorios favorece la progresin local (necrosis) y
la generalizacin del proceso inflamatorio,
"systemic inflamatory response syndrome" (SIRS),
principal responsable de la mortalidad por PA.
Mediadores
La expresin de muchos de estos mediadores pro y antiinflamatorios en la clula acinar
y en los leucocitos est regulada por factores
de transcripcin como el NF-B (Factor Nuclear kappa-B).
La activacin de NF-B se ha demostrado
en ratas con pancreatitis inducida por cerulena.
Su papel en la pancreatitis es todava contradictorio: la inyeccin intraductal de NF-B es
capaz de desencadenar una respuesta inflamatoria y la inhibicin de este factor puede disminuir la gravedad de PA experimental. Sin em(1)

bargo, otros estudio han observado que esta


inhibicin podra aumentar la injuria tisular e
inflamacin.
Mediadores proinflamatorios
TNF- y la IL-1L
Los niveles de ambos mediadores estn elevados desde el inicio y durante la evolucin de
la PA. El acino pancretico libera TNF-. Ratas con PA que tienen falta de receptores de
TNF- e IL-1 tuvieron mejor una sobrevida.
An ms, la inhibicin de TNF- e IL-1 demostr una atenuacin de la severidad de la
PA en diferentes modelos. El bloqueo de receptores de IL-1 antes o poco despus del
inicio de una PA, se asoci con un cuadro
menos severo y con reduccin del dao tisular.
Tambin la neutralizacin del TNF- con un
anticuerpo policlonal redujo significativamente
la PA en ratas. Por el contrario, el aumento
combinado de ambos mediadores en el suero,
ejerce efectos proinflamatorios sinrgicos. Sin
embargo, la inyeccin de TNF- o IL-1 no
produce pancreatitis y las experiencias clnicas con anti-TNF- en el tratamiento de PA
humana son desalentadoras.
IL-6 (Interleukina-6)
Es producida por un amplio rango de clulas (monocitos/macrfagos, clulas endoteliales,
fibroblastos), en respuesta a la estimulacin
por endotoxinas, IL-1, y TNF-. La inyeccin

Hospital Clnico San Borja Arriarn, Universidad de Chile.

133

R. PONCE DE L.

de IL-6 produce fiebre. Los niveles plasmticos


de esta citoquina se correlacionan con las anormalidades hemodinmicas que se presentan en
PA experimentales. Adems este mediador
proinflamatorio tambin est elevado en pacientes con PA y se correlaciona con la severidad
de la enfermedad. Ratas transgnicas que sobreexpresan los receptores de IL-6 son ms susceptibles a la PA y en stas los anticuerpos monoclonales anti IL-6 tienen un efecto protector.

clulas efectoras. En el pncreas: acta tambin como neurotransmisor de nervios aferentes, estimula la secrecin de amilasa. Se han
demostrado Sustancia P y receptores NK-1
en el acino del pncreas de ratones. Cuando
se induce PA, aumentan los niveles de ambos.
An ms, animales deficientes en receptores
NK-1 estn protegidos de PA y casi completamente libres de PA con dao pulmonar asociado.

IL-8 (Interleukina-8)
Su nivel est aumentado en la PA y es un
predictor de severidad. Un anticuerpo anti-IL-8
humano disminuy el grado de injuria pulmonar
en un modelo de conejo con PA causado por
cido quenodeoxiclico.

Quimiokinas
Son un grupo de polipptidos de bajo peso
molecular (8 a 10 kDA) y son componentes
claves de la vigilancia inmunolgica. Se reconocen subgrupos o familias: C, CC, CXC, y
CX3C. Las quimiokinas CC actan principalmente sobre los monocitos y las CXC actan
sobre los neutrfilos.
Aunque la importancia de las quimiokinas
en el proceso inflamatorio est actualmente
reconocida, su rol en la PA permanece an
desconocido. El Mob1, quimiokina de rata perteneciente al grupo CXC, se eleva 1 hora despus de inducir PA con cerulena, como tambin se obtuvo MCP-1 (CC) de acinos pancreticos, los que aumentaron la produccin
post estimulacin con cerulena.

PAF
El Factor Activador Plaquetario es un fosfolpido de bajo peso molecular que acta a travs de receptores especficos de superficie celular que se expresan en diferentes clulas y
tejidos. Su inyeccin puede desencadenar o
agravar una PA. Sus niveles en tejido pancretico, pulmonar y en sangre aumentan durante
la PA. El uso profilctico de antagonistas de
PAF produce una disminucin en la inflamacin local y en la necrosis acinar. Su inactivador, la PAF Acetil-Hidrolasa (PAF-AH) disminuye la gravedad de PA y sus complicaciones pulmonares administrndolo an despus
de la induccin de PA. Sin embargo, a pesar
de prometedores resultados en fase II, un gran
estudio multicntrico en fase III con Lexipafant
no logr reducir la falla orgnica ni la mortalidad en PA humana severa.

Mediadores antiinflamatorios

ICAM-1 (Intercelular Adhesion Molecule-1)


Este mediador aumenta en la PA experimental. Su bloqueo produce proteccin del dao
orgnico sistmico en varios modelos de PA.
ICAM-1 tiene un papel importante en el reclutamiento de los neutrfilos.

IL-10 (Interleukina 10)


En algunos modelos animales de PA, la IL10 actu como factor protector. Agonistas sintticos del IL-10 disminuyeron la injuria
pulmonar y la mortalidad por PA. La delecin
del gen de IL-10 o administracin del anticuerpo monoclonal anti IL-10, aumentaron la
sensibilidad de los animales a la PA. En un
estudio clnico con IL-10 recombinante versus
placebo en pacientes que fueron a ERCP se
demostr un efecto protector, aunque tambin
existen estudios con resultados contradictorios.

Sustancia P
Es un neuropptido liberado por las terminaciones nerviosas de los tejidos y es un mediador de la inflamacin neurognica. Se une
a receptores de la Neurokinina-1 (NK-1) de

sTNFR (Receptor soluble de TNF) e


IL-1ra (Antagonista de receptor IL-1)
Se forman en la fase inicial de la inflamacin y antagonizan el efecto de TNF y de
IL-1, disminuyendo la gravedad de la infla-

134

MECANISMOS INMUNOLGICOS EN LA PATOGENIA DE LA PANCREATITIS AGUDA

macin local y sistmica. En cultivos celulares, la IL-10 aumenta la produccin de IL-1ra


y sTNFR;
C5a (Componente de Complemento C5a)
Es un potente quimiotctico que se genera
desde C5, a partir de la va clsica y alternativa de la activacin del complemento. Es considerado un factor protector en el desarrollo
de la PA. La interrupcin de la accin del C5a
por delecin de su receptor o por alteracin de
su estructura molecular causa un aumento en
la severidad de la PA y del dao pulmonar
asociado a sta.
Resumen
La PA es una inflamacin gatillada por la
activacin intracelular de las proenzimas pancreticas, particularmente de la tripsina. Los
mediadores pro-y antiinflamatorios se liberan
inicialmente de las clulas pancreticas. Despus de la injuria acinar, se produce el desplazamiento de los leucocitos desde la circulacin
hasta el acino pancretico daado, atravesando la barrera endotelial vascular. Este proceso
de migracin depende de molculas de adhesin especficas para los leucocitos y estos
son dirigidos hacia los sitios de inflamacin,
estimulados por sustancias quimiotcticas. Este
es un proceso complejo, que incluye citokinas
proinflamatorias, molculas de adhesin, metaloproteinasas, y citokinas quimiotcticas (quimiokinas). En esta fase los mediadores tambin se liberan de los leucocitos. El equilibrio
entre los factores pro-y antiinflamatorios determina el tipo de muerte celular. Los proinflamatorios favorecen la necrosis de la clula acinar, mientras los antiinflamatorios a la
apoptosis. Cuando ms grave es el dao local
mayor es la produccin de mediadores proinflamatorios, que a su vez producen dao sis-

tmico, y este puede llevar finalmente al desarrollo de una falla orgnica mltiple y la
muerte.
Implicancias clnicas
La PA es un modelo de inflamacin. El
conocimiento de los factores inmunopatolgicos
de este proceso es importante para comprender los eventos locales y sistmicos que determinan la gravedad de la enfermedad. Se han
hecho estudios para utilizar alguno de estos
mediadores en el diagnstico, en la prediccin
de la gravedad y eventualmente como arma
teraputica.
Estudios han sugerido que la determinacin
de IL-6 tendra una mayor capacidad para predecir una evolucin desfavorable de la PA al
compararla con los scores de Glasgow, Ranson
y APACHE. Estudios en proceso permitirn
confirmar este resultado. Por otra parte, el
uso de Lexipafant, Infliximab en pacientes con
PA no ha logrado resultados convincentes. Es
de esperar que en un futuro cercano el uso de
algunos mediadores antiinflamatorios y antagonistas especficos de receptores de mediadores proinflamatorios permitan prevenir la progresin de la PA hacia SIRS.
Bibliografa
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IL-10 in Acute Pancreatitis. J Clin Gastroenterolog
2006; 40: 209-212.

Correspondencia a:
Rodrigo Ponce De Luca
E-mail: ropode@hotmail.com

135

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 136-140

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Esofagitis eosinoflica
Marcela Planzer del C.(1)
EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS
Introduccin
En el esfago normalmente no se observan
eosinfilos (Eos), sin embargo, es un rgano
inmunolgicamente activo, que al igual que el
colon, es capaz de reclutar estas clulas en
respuesta a mltiples estmulos, entre ellos el
reflujo gastroesofgico patolgico (RGE). Existen otras patologas que se manifiestan por un
mayor nmero de Eos en el esfago como es
el caso de la esofagitis eosinoflica (EE) o esofagitis alrgica.
Esta es una entidad clnicopatologica caracterizada por sntomas esofgicos y una densa
infiltracin de Eos, secundaria a reacciones
alrgicas o idiopticas, que persiste despus
del tratamiento prolongado con inhibidores de
la bomba de protones (IBP). Esta enfermedad
ha sido descrita en nios y adultos con disfagia principalmente, o como manifestacin de
una gastroenteritis eosinoflica. Se puede presentar en forma aislada, en presencia de disfagia, impactacin de alimentos y pirosis que
no responde a medidas antirreflujo. El primer
reporte en un paciente adulto fue descrito por
Landres y col, posteriormente fue mejor caracterizada por Attwood y col.
Epidemiologa
Aunque existen relativamente pocos datos
sobre esta patologa, publicaciones de los aos
90 describan pacientes con mltiples anillos
esofgicos, los cuales se atribuan a RGE. La
asociacin con RGE se basa en la observacin
de biopsias de pacientes con anillos esofgicos

(1)

Departamento de Gastroenterologa, Hospital FACH.

136

que presentaban hiperplasia de la lmina basal,


alargamiento papilar y eosinfilos intraepiteliales, hallazgos que se observan en pacientes
con reflujo.
Sin embargo, una revisin ms cuidadosa
de estos casos plantea algunas dudas sobre
esta asociacin, dado que existen pacientes
que no responden a la terapia con IBP o no
tienen evidencia objetiva de reflujo en estudios
de pHmetra de 24 horas.
El mayor estudio publicado se basa en 103
nios que fueron identificados en la base de
datos de Hamilton County, Ohio. De estos 103
casos, slo 2,8% se identificaron antes de 2000,
sugiriendo que esta enfermedad ha aumentado
en frecuencia. La incidencia global se estim
en 0,91 por 10.000 personas en el 2000, aumentando a 1,28 en 2003. Incluso los autores
del trabajo hacen notar que la incidencia sera
mayor que la enfermedad inflamatoria intestinal en nios.
En adultos tambin se ha observado un aumento de la incidencia. Un estudio, con una
observacin por un perodo de 16 aos, mostr
un aumento de prevalencia de 2 por 100.000
habitantes a 27 por 100.000 habitantes.
En ms frecuente en hombres entre 20-30
aos, aunque puede presentarse posteriormente. En una serie de 31 adultos (24 hombres y 7
mujeres), con una edad promedio al diagnstico de 34 aos (rango de 14 a 77), los sntomas, (predominantemente disfagia), estaban
presentes en un promedio de 4,5 aos antes
del diagnstico. En la poblacin peditrica, la
enfermedad tambin es ms frecuente en el
sexo masculino (71%).

ESOFAGITIS EOSINOFLICA

Manifestaciones clnicas
EE ha sido descrita en asociacin con gastroenteritis eosinoflica (GE), una entidad poco
frecuente que puede causar manifestaciones
como malabsorcin, dismotilidad y ascitis dependiendo del rea de la pared comprometida. En esta revisin nos limitaremos a analizar
el compromiso esofgico aislado.
Los sntomas ms frecuentes en los adultos
son disfagia, impactacin de alimentos, pirosis
y dolor torcico, mientras que los nios se presentan principalmente vmitos, regurgitaciones
y dolor abdominal.
En poblacin infantil existe historia de atopia
en ms de la mitad de los casos, incluyendo
rinoconjuntivitis y posiblemente alergia alimentaria. Historia familiar de atopia se ha observado en hasta en el 74% de los pacientes. El
estudio endoscpico puede ser anormal en el
68% de los casos. Un 92% de los pacientes
puede presentar eosinofilia perifrica.
Se ha descrito una gran variedad de hallazgos endoscpicos: estenosis (principalmente
proximales), anillos, surcos longitudinales, ulceraciones, disminucin de calibre, rigidez, mltiples ppulas blanquecinas (que pueden confundirse con cndida y que representan abscesos eosinoflicos) y plipos esofgicos. Los
anillos esofgicos seran consecuencia de la
fibrosis de la lmina propria y de las papilas
debido a mediadores liberados por los Eos.
Tambin se ha descrito la asociacin con anillos de Schatzki.
Patognesis
Se desconoce la patognesis de la EE. Los
Eos se establecen en el tracto gastrointestinal
durante el desarrollo embrionario, proceso regulado por el pptido eotaxina. Esta molcula
parece tener un rol central en el reclutamiento
de Eos mediados por antgenos, que se produce en diversas situaciones como procesos
inflamatorios o infecciosos.
Como se mencion anteriormente, la asociacin con alergias es comn, lo que hace
planteable que la EE sea una respuesta a
antgenos ambientales, que pueden afectar la
piel, la va area o directamente el esfago,

sin embargo, una minora de estos pacientes


tiene historia de anafilaxia alimentaria. La relacin con inflamacin pulmonar se basa en
hallazgos en que el depsito repetido de alrgenos o de citokinas TH 2 en el pulmn de
ratas, induce EE. Adems en algunos pacientes existe una variacin estacional de sus sntomas. Los linfocitos T y los mastocitos tambin estn en mayor nmero en la mucosa,
sugiriendo una inflamacin de tipo crnico asociado a TH2. La sobreexpresin de IL-5 induce EE, y la neutralizacin de esta citokina producida por TH2 bloquea completamente la EE
inducida por alrgenos o por IL-13.
Los Eos pueden liberar citokinas como IL-3,
IL-5 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF). Adems pueden causar inflamacin local liberando una protena catinica citotxica. Se plantea que esta
sera la causa de la disfagia, independiente del
calibre esofgico o la presencia de anillos, a
travs de una alteracin de la motilidad.
Diagnstico
La EE debe sospecharse en pacientes con
sntomas tales como vmitos, epigastralgia o
dolor torcico, disfagia y problemas pulmonares
obstructivos. Son predominantemente de sexo
masculino y tienen altos niveles de Eos (> 2024 Eos/campo de mayor aumento (cma)) en la
mucosa esofgica, extensa hiperplasia epitelial
y frecuentemente est el antecedente de atopia.
El diagnstico diferencial entre EE y RGE
se presenta en la Tabla 1. El nmero y localizacin de los Eos son de utilidad para diferenciar entre EE y RGE. Hasta 7 Eos/campo
(400 x) es ms sugerente de RGE, entre 7 y 20
Eos/campo podra corresponder a una combinacin entre RGE y alergia alimentaria, y ms
de 20-24 Eos/campo es caracterstico de EE.
La ubicacin anatmica de los Eos, tanto en
esfago proximal como distal orientan a EE,
mientras que la acumulacin principalmente a
distal es caracterstico de RGE (Tabla 1).
Puede asociarse a eosinofilia perifrica. Los
niveles de IgE pueden estar elevados. Una
historia de perforacin o dolor intenso despus
de la dilatacin esofgica de estenosis deben
hacer pensar en este diagnstico.
137

M. PLANZER DEL C.

Los hallazgos endoscpicos ms frecuentes


son surcos longitudinales (80%), anillos mucosos (64%), disminucin del calibre esofgico
(28%), placas blanquecinas/exudado (16%) y
estenosis (12%) (Figura 1). Es importante recordar que la endoscopa puede ser normal,
por lo que si existe la sospecha clnica, deben
tomarse las biopsias correspondientes (Figura
2).
Se deben excluir otras causas de infiltracin
de Eos en el esfago, tales como en infecciones parasitarias o fngicas, EII, sndrome
hipereosinoflico, leiomiomatosis esofgica, enfermedades mieloproliferativas, carcinomatosis,
periarteritis, vasculitis alrgica, esclerodermia
e inducida por drogas.
Cuando el diagnstico se confirma a travs
del estudio de biopsias esofgicas, se sugiere
adems tomar biopsias de estmago y duodeno para determinar si existe slo compromiso
de esfago, o el cuadro clnico forma parte de
una gastroenteritis eosinoflica.
Estudios baritados o pHmetra pueden ayudar a definir la anatoma esofgica o evaluar
un probable reflujo.

Tratamiento
El tratamiento ptimo de la EE an no se ha
establecido, ya que la evidencia se limita a
experiencias clnicas, series de casos, y pequeos grupos de pacientes. Existen diversos
factores que deben considerarse en la eleccin del mejor tratamiento para cada paciente,
como la edad, impacto de los sntomas o del
tratamiento en la calidad de vida o comorbilidades. Terapias tales como esteroides sistmicos o locales, eliminacin de ciertos alimentos de la dieta o dietas elementales y dilatacin esofgica.
Supresin de cido: Como se mencion
anteriormente, la terapia antirreflujo habitualmente no es exitosa o slo se obtiene una
respuesta parcial. Sin embargo, puede ser til
en un subgrupo de pacientes en que la exposicin al cido puede empeorar las lesiones
inflamatorias del esfago. Pueden coexistir pacientes con RGE, por lo que se sugiere el
tratamiento emprico con IBP.

Tabla 1. Diagnstico diferencial entre Reflujo Gastroesofgico (RGE) y Esofagitis Eosinoflica (EE)
Caractersticas

RGE

EE

Caractersticas clnicas

Reflujo cido
Pirosis
Regurgitacin
disfagia (posible)

Disfagia y/o impactacin de alimentos

Caractersticas endoscpicas

Esofagitis (distal)
Estenosis distal
Esfago de Barrett

Esfago felino
Surcos verticales
Estenosis distal y/o proximal
Exudado
Disminucin de calibre esofgico
Edema
Mucosa como papel crep

Caractersticas histolgicas

< 10 eosinfilos por campo


Esofagitis (generalmente distal)
Metaplasia intestinal

> 20 eosinfilos por campo esofagitis


(proximal y/o distal, puede ser segmentaria)
Hiperplasia de la zona basal
Aumento del tamao de las papilas
Capa superficial de Eos
Microabscesos eosinoflicos
Fibrosis de la lmina propia

138

Historia familiar
Reflujo (posible; no como sntoma principal)

ESOFAGITIS EOSINOFLICA

Figura 1. A: Estras longitudinales. B: Esfago de aspecto anillado (felino) (Gentiliza del Dr. Ricardo Santander,
Clnica Alemana).

Figura 2. Mucosa esofgica con hiperplasia de clulas basales del epitelio pavimentoso y acentuado infiltrado inflamatorio con linfocitos y hasta 25 eosinfilos por campo de mayor aumento (Gentiliza del Dr. Ricardo Santander, Clnica
Alemana).

Dilatacin esofgica: Se debe realizar de


manera muy cuidadosa, ya que se asocia a desgarros mucosos profundos o perforacin, sin
que se sienta una gran resistencia del tejido al
endoscopio o los dilatadores. Es por esto que
este procedimiento se reserva para aquellos casos que no responden a tratamiento mdico.
Dieta de exclusin: La eficacia de esta medida ha sido variable y mantenerla por largo
tiempo puede ser difcil, aunque puede ser til en
un subgrupo de pacientes, sobre todo en nios.

Corticoides: Tienen un impacto tanto en la


sintomatologa como en la eosinofilia, pero con
el fin de reducir los efectos colaterales sistmicos y actuar de manera local, es que se
tiende a utilizar esteroides tpicos, tales como
la fluticasona propionato (220 g/puff, dos veces al da, sin espaciador). Se obtiene una mejora sintomtica a los pocos das de iniciada la
terapia. Efectos adversos reportados incluyen
sensacin de boca seca y candidiasis esofgica. La duracin de la terapia es en promedio
de 6-8 semanas.
139

M. PLANZER DEL C.

Preparados tpicos, tales como la budesonida


estn en desarrollo, lo que podra mejorar la
respuesta teraputica por el mejor contacto
con la mucosa.
Antihistamnicos y cromoglicato: Un subgrupo de pacientes puede responder a esta
terapia.
Montelukast: Es un inhibidor de los leucotrienos, que ha sido utilizado en pacientes con
gastroenteritis eosinoflica. Se obtiene mejora
sintomtica, pero no histolgica, siendo la tasa
de recada muy rpida despus de la suspensin de la terapia.
Mepolizumab: Es un anticuerpo monoclonal
especfico para IL 5, en un estudio piloto, administrado en infusin endovenosa 1 vez al
mes, demostr mejora sintomtica, endoscpica
e histolgica. Se necesitan ms estudios para
evaluar su uso a largo plazo.
Pronstico
El pronstico a largo plazo de la EE se
desconoce, pero requerira un tratamiento prolongado como el asma. La evolucin de los
nios afectados al alcanzar la edad adulta tambin se desconoce. En adultos se ha observado que pueden progresar a una fibroestenosis
del esfago, en que el sntoma predominante
es la disfagia intermitente. El riesgo de desarrollar metaplasia intestinal (esfago de Barrett),
especialmente en aquellos con RGE concomitante, no se ha determinado. Adems, los pacientes con EE presentan un mayor riesgo de
desarrollar otras formas de enfermedades gastrointestinales relacionadas a los eosinfilos, por
lo que deben ser sometidos a seguimiento y
control de todo el tracto gastrointestinal.

Correspondencia a:
Dra. Marcela Planzer del Campo
E-mail: maplanzer@yahoo.es

140

Conclusin
La EE es una causa de disfagia. Los gastroenterlogos deben tener una alta sospecha clnica de esta enfermedad si las caractersticas
clnicas y hallazgos endoscpicos estn presentes. La confirmacin histolgica, sin embargo, es esencial en el diagnstico. Se deben
obtener biopsias de esfago proximal y distal.
La presentacin clnica y el manejo de la EE
en la niez pueden diferir de la del adulto. En
nios, la terapia alimentaria es probablemente
el tratamiento de eleccin, pero falta informacin de la eficacia de sta en adultos. Los
esteroides tpicos son el mtodo ms efectivo
y conveniente para el tratamiento de la EE en
adultos, con relativos pocos efectos adversos,
sin embargo, un alto porcentaje de los pacientes recaen al suspender la terapia.
Bibliografa
1.- Noel R J, Putnam P E, Rothenberg M E. Eosinophilic
esophagitis. N Engl J Med 2004; 351: 940-941.
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escalating epidemiology?. J Allergy Clin Inmunol
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esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24, 173182.
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unique esophageal features. Gastrointest Endosc
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6.- Sgouros S N, Bergele C, Mantides A. Eosinophilic
esophagitis in adults: a systematic review. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 211-217.

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 141-143

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Gastroenteritis eosinoflica
Andrea Cordova T.(1)
EOSINOPHILIC GASTROENTERITIS
Definicin e incidencia
La gastroenteritis eosinoflica (GE), descrita
por primera vez por Kaijser en 1937, es una rara
entidad caracterizada por eosinofilia tisular e
infiltracin eosinfila del tracto gastrointestinal.
La sintomatologa depende de la capa de la
pared gastrointestinal y del sitio anatmico afectado. Los sntomas ms comunes incluyen dolor abdominal (90%), diarrea (60%), vmitos
(60%), nuseas (50%) y distensin abdominal
secundaria a ascitis.
El diagnstico se basa en: sntomas gastrointestinales, infiltracin eosinfila de la pared
intestinal o hallazgos radiolgicos tpicos ms
eosinofilia perifrica, ausencia de infiltracin
eosinfila en rganos extradigestivos y exclusin de infeccin parasitaria y/u otras enfermedades extraintestinales (conectivopatas,
Churg-Strauss, linfoma, etc).
La GE se ha asociado a la presencia de
alergia alimentaria, antecedentes personales o
historia familiar de alergia (atopa, asma, plipos
nasales o fiebre del heno); y a enfermedades
autoinmunes como esclerodermia, dermatomiositis y polimiositis.
La eosinofilia perifrica est ausente en al
menos un 20% de los pacientes, y por ello no
es considerada como un criterio diagnstico.
Puede afectar a cualquier grupo etario, se
ha descrito mayor incidencia entre la tercera y
quinta dcada de la vida. Posee ligero predominio en el sexo masculino.
Etiopatogenia
La causa de la GE es desconocida y se han
(1)

postulado varios mecanismos patognicos. La


eosinofilia tisular es el hallazgo principal que
define la enfermedad. Se plantea que los
eosinfilos se depositan en el espesor de la
pared del tubo digestivo y que stos a su vez
son anormalmente activados por una poblacin de linfocitos T. Podran haber antgenos
alimentarios y/o medicamentos involucrados en
el inicio del proceso inmunolgico.
Clasificacin y caractersticas clnicas
Clnica y conceptualmente se reconocen tres
patrones de presentacin segn el compromiso sea mucoso, muscular o seroso.
La forma ms frecuente de afectacin es la
variedad mucosa y submucosa (57,5%). Se
manifiesta por prdida de peso secundario a
malabsorcin, hemorragia digestiva y enteropata perdedora de protenas.
La afeccin de la capa muscular (30%) produce retardo del vaciamiento gstrico y/u obstruccin intestinal, por lo general, presentan
frecuentes episodios de dolor clico abdominal, asociados con nuseas y vmitos.
La forma menos frecuente de presentacin
es la que cursa con alteracin de la capa serosa
(12,5%) manifestndose con ascitis eosinfila.
Raramente se asocia a otras manifestaciones gastrointestinales como esofagitis, lceras
duodenales, colangitis, colecistitis, colitis, ascitis
y pancreatitis.
Histolgicamente se caracteriza por la presencia de edema e infiltrado inflamatorio, constituido predominante o casi exclusivamente por
eosinfilos.

Hospital del Salvador.

141

A. CORDOVA T.

Diagnstico

Diagnstico diferencial

Laboratorio: la eosinofilia absoluta perifrica


(> 500 x mL) est presente en 80% de los
casos. Puede asociarse anemia ferropnica
leve. Las concentraciones sricas de IgE y
velocidad de sedimentacin pueden encontrarse elevadas.
Estudio de deposiciones: Puede aparecer
esteatorrea de grado leve o moderado en alrededor de un 30% de los pacientes. Se debe
descartar la presencia de parsitos.
Radiologa: Los hallazgos radiolgicos son
los tpicos encontrados en enfermedades infiltrativas gastrointestinales. Las alteraciones predominan en estmago e intestino delgado, sin
embargo, puede afectar cualquier segmento del
tracto digestivo.
El compromiso gstrico se manifiesta con
engrosamiento de los pliegues gstricos, estrechez y rigidez antral y/o masa irregular de la
pared. En el intestino delgado y colon puede
aparecer engrosamiento de pliegues y otras
alteraciones, como dilatacin de asas.
Endoscopia y biopsia: Puede mostrar zonas areolares de mucosa hipermica gstrica
y duodenal asociada a disminucin de pliegues,
lesiones que semejan otras alteraciones como
aftas en colon o lceras y zonas inflamatorias
en el aparato digestivo superior. En la colonoscopa se pueden encontrar alteraciones macroscpicas en 10% de los casos.
Un 10% de las biopsias son negativas debido a mala tcnica o muestra insuficiente (se
requieren al menos seis muestras).
Laparoscopa y paracentesis abdominal:
La paracentesis diagnstica muestra exudado
estril, rico en eosinfilos, a veces sanguinolento. Puede asociarse a derrame pleural.
La laparoscopa puede ser extremadamente
til ante diagnstico dudoso. Los hallazgos
macroscpicos en la laparoscopa varan desde una hiperemia peritoneal difusa a un cuadro con pequeos implantes nodulares, que puede recordar el aspecto de una carcinomatosis
peritoneal.
Otros estudios: Se ha descrito la aparicin
de granulomas hepticos ricos en eosinfilos,
as como afectacin de la vescula biliar y
colangitis asociada.

El diagnstico diferencial debe realizarse con


aquellas patologas que cursan con sntomas
gastrointestinales y eosinofilia perifrica.
Lo primero que debe descartarse es la infestacin parasitaria (Strongyloides stercolaris,
Ancilostoma caninum, Enterobius vermicularis,
Schistosoma, etc).
Enfermedades malignas tales como linfoma,
cncer gstrico y cncer de colon, pueden debutar con cuadros obstructivos, eosinofilia y
presencia de masas en estudios baritados.
Reacciones de hipersensibilidad a frmacos
pueden dar infiltracin de eosinfilos en el intestino. Entre los medicamentos descritos se
encuentra las sales de oro, azatioprina, cotrimoxazol, carbamazepina y enalaprila.
La enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
deben ser sospechadas debido a la presencia
de eosinfilos en la pared intestinal y a la respuesta favorable al uso de esteroides.
El sndrome hipereosinoflico se acompaa
de marcada eosinofilia y compromiso gastrointestinal. Para su diagnstico debe existir compromiso de otros rganos como corazn, pulmn, cerebro y riones.
Los plipos fibrosos inflamatorios se originan en la submucosa y aparecen como plipos
o ndulos. El granuloma eosinfilo se puede
presentar como masa antral, en ambas patologas diagnstico diferencial se establece con la
biopsia.
La mastocitosis sistmica es una rara entidad que se manifiesta por la proliferacin de
mastocitos en submucosa y serosa que en algunos casos se asocia a infiltracin eosinfila
de la mucosa.
Varias enfermedades del colgeno pueden
cursar con eosinofilia, como el sndrome de
Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, esclerodermia, polimiositis y/o dermatomiositis.

142

Tratamiento
No existen estudios clnicos prospectivos
randomizados respecto al tratamiento. El manejo est dado en base a casos aislados y a
estudios prospectivos con series menores de
20 casos.

GASTROENTERITIS EOSINOFLICA

En pacientes con sntomas leves parece razonable intentar realizar una manipulacin diettica, especialmente en los casos que presenten intolerancia o alergia alimentaria. En aquellos con diarrea leve el manejo con loperamida
ha resultado exitoso.
En pacientes con sntomas moderados a severos se requiere terapia ms agresiva. La
prednisona se administra a una dosis de 20 a
40 mg/da. La respuesta aparece luego de 1 a
2 semanas de uso, tras lo cual la dosis puede
disminuirse paulatinamente, hasta su total suspensin al cabo de varias semanas. En ocasiones, resulta necesario administrar una dosis
baja de forma continuada (5-10 mg/da) para
mantener la enfermedad totalmente controlada. La budesonida ha sido utilizada con buena
respuesta. En caso de corticoresistencia, se
puede aadir azatioprina pero la eficacia a largo plazo de este frmaco es desconocida. La
administracin de ciclosporina o ciclofosfamida
ha sido propugnada en casos graves, sin respuesta a esteroides, aunque se carece de datos sobre su eficacia.
Existen una serie de tratamientos alternativos:
Cromoglicato sdico, estabilizador de membrana de mastocitos ha sido efectivo en
manejo a corto y largo plazo. La dosis usada es de 800 mg/da dividida en cuatro tomas.
Ketotifeno, antihistaminico y estabilizador
de membrana, produce mejora clnica, normalizacin de eosinofilia perifrica y desaparicin del infiltrado eosinfilo dentro de
1 a 4 meses de tratamiento a una dosis de
2- 4 mg/da por 1 ao.
Montelukast, antagonista de leukotrienos,
efectivo en algunos casos.
Estudios inmunolgicos se han focalizado en
anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra la IL-5 (Mepolizumab) provocando disminucin de la eosinofilia perifrica
y tisular, pero sin efecto sintomtico.

Ciruga: debe evitarse siempre que sea posible. La aparicin de hemorragia digestiva importante o perforacin es escasa en esta enfermedad.
Pronstico
La GE tiene un buen pronstico, se han
descrito pocos casos de fallecimiento secundarios a este proceso. La obstruccin intestinal es la complicacin aguda ms frecuente, y
puede aparecer en algunos casos un cuadro
de desnutricin crnica asociado. No parece
existir un riesgo aumentado de padecer cncer gastrointestinal. En cuanto a la evolucin a
largo plazo, no pueden extraerse conclusiones
vlidas, al no haberse realizado por el momento estudios apropiados de cohortes.
Bibliografa
1.- DeSchryver-Kecskemeti K, Clouse R E. A
previously unrecognized subgroup of eosinophilic
gastroenteritis: association with connective tissue
diseases. Am J Surg Pathol 1984; 8: 171-180.
2.- Talley N J, Shorter R G, Phillips S F, Zinsmeister A
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study of patients with disease of the mucosa muscle
layer, and subserosal tissues. Gut 1990; 31: 54-58.
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Eosinophilic gastroenteritis: 10 years experience. Am
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Dis Sci 1997; 42: 342-344.
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gastroenteritis. Am J Med 1991; 90: 310-314.

Correspondencia a:
Dra. Andrea Cordova Torche
E-mail: cordovatorche@gmail.com

143

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 144-151

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Alergias alimentarias
Bessie Hunter M.(1)
FOOD ALLERGY
Definiciones
Reacciones adversas a alimentos se refiere a las alteraciones que ocurren luego de
ingerir un alimento, incluye intolerancia alimentaria y alergia alimentaria (AA).
Intolerancia alimentaria: reaccin anormal a un alimento ingerido que no muestra
evidencia de reaccin inmunolgica, puede ser
de tipo metablico por un error hereditario
como intolerancia a carbohidratos (dficit de
lactasa o sacarasa/isomaltasa); de tipo farmacolgico en forma natural o por agregados qumicos que producen efecto semejante a drogas (cafena, tiramina, teobromina, histamina,
triptamina, serotonina, feniletilamina); de tipo
txico por toxinas contenidas en el alimento
(histamina en pescados) o por microorganismos
que lo contaminan y secretan toxinas como
Salmonella, Shigella y Campylobacter.
Aversiones a alimentos pueden semejar una
reaccin adversa a alimento, pero no se reproducen cuando el paciente ingiere el alimento
en forma ciega.
Alergia alimentaria (AA): alteracin mediada inmunolgicamente, se reconoci como
entidad en primera dcada del siglo XX; en
1921 se comprob la existencia de sensibilizacin pasiva inyectando pequea cantidad de
suero de un sujeto sensibilizado a uno no sensibilizado; en 1950 se hizo el primer estudio
ciego-placebo en sujetos que se sospech tenan alergia a la protena de leche de vaca
(APLV) y almidn de maz. En 1960, Goldman
report la evaluacin de 89 nios en quienes
se sospech APLV y el diagnstico se consider que exista cuando al retirar la leche de
(1)

Unidad Gastroenterologa Hospital Luis Calvo Mackenna.

144

vaca ocurri la completa resolucin de sntomas, y luego con la reintroduccin de ella tres
veces consecutivas, los sntomas se presentaron cada vez.
Prevalencia
Existen pocos estudios, en general la percepcin pblica es que el nmero de individuos afectados es ms que el que realmente
puede ser demostrado por estudios controlados. Mediante este tipo de estudios, se obtuvo
una cifra de 2,4% en adultos, como reaccin
adversa a alimentos (incluy intolerancia y AA).
En menores de 3 aos, prevalencia de APLV
fue 6%, con rango, segn distintos estudios, de
0,3 a 8%.
Las reacciones mediadas por IgE, para
APLV, dan cuenta del 60% de estas reacciones, alrededor de un 25% de esos nios mantendr la alergia en el segundo ao de vida y
alrededor de un 35% de estos ltimos, desarrollarn reacciones alrgicas a otros alimentos.
Desde hace algunos aos, se ha reconocido que AA ha tenido un aumento sustancial
en la poblacin peditrica y se ha asociado
este incremento a la mejora de las condiciones higinicas de algunos pases, como se observ en Alemania, en la dcada posterior a la
reunificacin, y en Singapur.
Se ha postulado un rol importante de las
exposiciones ambientales tempranas para la tolerancia inmune y sera ms preponderante que
la predisposicin gentica. Existe inters en
establecer una relacin entre la respuesta inmune innata a los patgenos y flora entricos

ALERGIAS ALIMENTARIAS

y la respuesta inmune especfica a antgenos


sistmicos y de la dieta, reconociendo un rol
obligado a la flora intestinal y, probablemente,
un rol facilitador a los patgenos bacterianos
entricos para establecer la tolerancia inmune.
La ausencia de una temprana exposicin a
infecciones ha sido postulada durante los ltimos 18 aos, como una causa de aumento de
las alergias, apoyado en la Teora de la Higiene, propuesta en 1989 por Stratachan, en relacin a alergias respiratorias en nios britnicos.
La flora intestinal de nios de pases desarrollados se ha alterado en comparacin con nacidos en pases en vas de desarrollo, con disminucin de colonizacin de especies antes dominantes, como es Bifidobacteria y tambin ha
ocurrido discordancia entre la flora intestinal de
la madre y del recin nacido. Los nacidos por
cesrea pueden presentar prolongada alteracin
en la composicin de la flora entrica y diferentes alteraciones en la funcin del sistema inmune. En estudios que comparan flora intestinal de no alrgicos y alrgicos en pases desarrollados, se ha observado que los ltimos tienen reduccin de Lactobacilos y anaerobios y aumento de coliformes y Satphylococcus aureus.
Por otro lado, la predisposicin gentica es
relevante, historia familiar de enfermedades
atpicas es importante factor de riesgo; hay
varios genes candidatos identificados por clonacin posicional, la mayora de ellos relacionados con respuestas de IgE, sin embargo, los
resultados de un estudio poblacional en Islandia demostr que una concentracin de IgA
en el cuartil ms bajo del rango normal es ms
fuertemente predictiva de enfermedad alrgica
que un nivel elevado de IgE. Previamente, se
haba sugerido que el retraso en la maduracin
de IgA (dficit transitorio de IgA) es importante causa de sensibilizacin alrgica. Las concentraciones de IgA en edad temprana de la
vida, an en cordn umbilical, son ms altas
en nacidos en pases en desarrollo donde las
AA y de otros tipos son raras, comparadas
con pases desarrollados.
Gentica
Es frecuente encontrar otras enfermedades
atpicas en individuos con AA, se ha realizado

estudios genticos en atopia clsica, que han


mostrado una clara transmisin autosmica,
aunque el patrn completo de herencia es probablemente multignico, sin embargo, es posible que no representen realmente la susceptibilidad a AA. Estudios de susceptibilidad para
Asma identificaron regiones en los cromosomas
2q, 5q31y 5q32, 6p, 6p21.3, 11q13, 12q, 14q,
los que estn vinculados con alteraciones atpicas, con genes candidatos en IL-1, en grupos de IL-3/IL-4/IL-5/IL-9/IL-13, G-CSF, en
gen del receptor -adrenrgico, en Complejo
Mayor de Histocompatibilidad clase II, en TNF, en gen de Interfern- y en receptor de
clulas T. Interesante es la descripcin en que
parece haber varias regiones de susceptibilidad compartidas con Enfermedades Inflamatorias Intestinales Crnicas, en las cuales se
pierde la tolerancia a la flora entrica, ms
que a algn antgeno de la dieta. Resultados
de estudios epidemiolgicos apuntan a un rol
central a las respuestas de tipo T y de Complejo Mayor de Histocompatibilidad en AA.
Patogenia
El tracto gastrointestinal forma una extensa
barrera con el medio ambiente y provee superficie para procesar y absorber los alimentos ingeridos y eliminar los desechos de este
proceso. El sistema inmune asociado a esta
barrera, es capaz de discriminar entre protenas extraas dainas u organismos comensales y patgenos. Este sistema inmune est compuesto por el sistema inmune innato y el adaptativo, este ltimo es especficamente competente en inhibir las respuestas a antgenos no
dainos (tolerancia oral), pero es eficiente en
montar una respuesta frente a los patgenos.
En nios, existe inmadurez del desarrollo de
varios componentes de la barrera intestinal y
sistema inmune, que se traduce en una reduccin de eficiencia de barrera mucosa, que probablemente juega un rol importante en la
alta prevalencia de AA durante los primeros
aos de vida (Tabla 1).
A pesar de la evolucin de esta eficiente
barrera, casi un 2% de los antgenos alimentarios (aa) ingeridos son absorbidos y transportados a travs del organismo en una forma
145

B. HUNTER M.

Tabla 1. Componentes de la barrera intestinal


Barreras fisiolgicas
Impiden la penetracin de antgenos ingeridos:
Clulas epiteliales- una capa celular de epitelio columnar
Glicoclix- capa de glicoprotenas y mucinas que atrapan partculas
Estructura de la membrana de la microvellosidad intestinal- impide entrada
Uniones estrechas entre enterocitos adyacentes- impide penetracin incluyendo pequeos pptidos
Peristalsis intestinal- arrastra partculas en las deposiciones
Digestin de antgenos ingeridos:
Amilasa salival y masticacin
cido gstrico y pepsina, enzimas pancreticas y enzimas intestinales
Actividad lisosomal en clulas intestinales epiteliales
Barreras inmunolgicas
Impiden la penetracin de antgenos ingeridos:
IgA srica antgeno especfico presente en lumen intestinal
Limpieza de antgenos que penetran la barrera gastrointestinal:
IgA e IgG sricas antgeno-especficas
Sistema reticuloendotelial

inmunolgicamente intacta, an en intestino


maduro. En una serie clsica de experimentos,
se us suero de pacientes con AA para sensibilizar pasivamente a voluntarios y demostrar
la rapidez con que los aa son absorbidos y
transportados a mastocitos cutneos o intestinales. En otra serie de experimentos clsicos,
en que tambin se sensibiliz a voluntarios con
suero de pacientes alrgicos al huevo y pescado, se demostr, introduciendo alimentos en
localizaciones especficas a lo largo del tubo
digestivo, que los aa se absorben ms rpidamente desde el intestino delgado, colon y recto
y ms lentamente desde esfago y estmago.
Aunque, aa intactos penetran a travs del
tracto intestinal y entran a la circulacin, ellos
generalmente no producen sntomas clnicos
debido a que la mayora de los individuos adquiere tolerancia oral. La administracin oral
de un antgeno proteico, conduce a una intensa supresin de las respuestas inmunes sistmicas humorales y celulares a la inmunizacin
con el mismo antgeno, esto es la tolerancia
oral, y se ha postulado que la importancia fisiolgica de ella es que sera un mecanismo
para prevenir las respuestas inmunes a aa y
bacterias que normalmente son comensales en
el intestino y necesarias para la digestin y
absorcin. En las mucosas los antgenos solubles, como los alimentarios, son pobres inmu146

ngenos y diferentes dosis administradas va


oral pueden inducir ausencia de respuesta de
clulas T antgeno especficas, o, pueden estimular la produccin de citoquinas, tales como
TGF-, que inhibe la proliferacin de linfocitos,
resultando en supresin de la respuesta inmune y provocando indiferencia inmunolgica conocida como tolerancia oral. Esta indiferencia
inmunolgica de las clulas T a las protenas
ingeridas, se cree que resulta de: delecin,
anergia de clulas T o por induccin de clulas T reguladoras. La delecin clonal de clulas T antgeno especficas por apoptosis, se ha
demostrado en modelos animales, puede contribuir a la tolerancia oral a antgenos de la
dieta, pero su rol en humanos no sera significativo. La anergia de clulas T sera el mecanismo ms importante por el cual se induce la
tolerancia oral, se caracteriza por proliferacin
reducida luego de estimulacin con antgenos
y clulas presentadoras de antgeno funcionales (APCs). Las clulas epiteliales intestinales
juegan importante rol en la induccin de tolerancia, actuando como clulas presentadoras
de antgenos no profesionales, presentan los
antgenos a clulas T va molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II
pero sin la apropiada presencia de molculas
co-estimuladoras para gatillar la respuesta de
las clulas T en forma eficiente. Adems, las

ALERGIAS ALIMENTARIAS

clulas dendrticas, que se ubican dentro del


permetro no inflamatorio de las placas de
Peyer expresan IL-10 e IL-4, las que favorecen la aparicin de tolerancia. Finalmente, la
induccin de clulas T reguladoras, pueden
mediar la supresin al aa por la produccin de
citoquinas inhibitorias, como es TGF-, IL-4 e
IL-10. Las clulas T designadas como Th3 y
Tr-1, son importantes fuentes de TGF- y son
producidas por el tejido linfoide de la mucosa
en respuesta a bajas dosis de antgenos y median la tolerancia inhibiendo la activacin de
los linfocitos de su alrededor. La flora intestinal tambin juega un rol importante en la induccin de tolerancia, esto apoyado por estudios en animales criados en un ambiente libre
de grmenes desde el nacimiento y no logran
adquirir tolerancia. Generar clulas T reguladoras parece requerir un umbral de respuesta
inflamatoria a bacterias y se ha sugerido que
la falta de una precoz estimulacin inflamatoria
puede inhibir la produccin normal de linfocitos
productores de TGF- acarreando una alteracin especfica de la tolerancia oral a exposiciones de bajas dosis de antgenos. Por otro
lado, estudios prospectivos indican que lactancia materna exclusiva puede promover el desarrollo de tolerancia oral y prevenir AA,
dado por una exposicin ms baja a protenas
extraas, presencia de IgA srica que provee
proteccin pasiva contra protenas extraas y
patgenos, factores solubles que inducen maduracin ms rpida de la barrera intestinal y
respuesta inmune del lactante. Niveles bajos
de IgA srica en leche materna se ha asociado con mayor prevalencia de APLV. Pero, en
la leche materna se ha demostrado antgenos
que sensibilizan y provocan sntomas en los
lactantes.
Alrgenos alimentarios
La dieta humana es muy diversa, pero son
pocos los alimentos responsables de la mayora de las AA. La sensibilizacin a alrgenos
alimentarios puede ocurrir en el tracto gastrointestinal despus de la ingestin de un alimento tradicional o clase 1 para AA, o despus de
la inhalacin de un alrgeno areo que tiene

reaccin cruzada con un alimento especfico,


llamado clase 2 para AA.
Principales alrgenos alimentarios identificados como de clase 1 son glicoprotenas solubles en agua, de 10 a 70 kd, estables al
tratamiento con calor, cidos o proteasas.
La mayora de los de tipo 2 son protenas
derivadas de plantas que no tienen propiedades fisicoqumicas comunes, altamente lbiles
al calor y difciles de aislar, ocurriendo, a menudo, que los extractos para diagnstico sean
de mala calidad. Un nmero limitado de alrgenos alimentarios de clase 1 y 2 han sido
identificados, clonados, secuenciados y expresados como protenas recombinantes.
Entre los principales alrgenos alimentarios
de clase 1 est casena con sus distintas fracciones (alfas1, alfas2 ,beta, K), suero de leche
y sus fracciones (beta lactoglobulina, alfalactoalbmina, albmina del suero), clara de huevo
(ovoalbmina, ovomucoide y ovotransferrina),
man (vicilina, conglutina, glycinina), soya (G1
glycinina de cadena cida y profilina), pescado
(parva albmina), camarones (tropomiosina),
protenas que transfieren lpidos (relacionadas
con patgenos de las plantas): manzana, damasco, durazno, ciruela, maz; estas protenas
que transfieren lpidos estn ampliamente distribuidas en el reino vegetal.
Con relacin a los alrgenos de clase 2, se
considera tienen reaccin cruzada con otros,
las PRs o protenas relacionadas con patogenia, se encuentran en varios vegetales y frutas, son inducidas cuando la planta est afectada por patgenos, excoriaciones o stress ambiental como es calor o sequa. Se ha identificado 14 familias de PRs, seis de ellas dan
cuenta de la mayora de las reacciones cruzadas entre protenas de plantas. As, hay alrgenos que son responsables de reaccin cruzada
para ltex-frutas (PR-2) que se ve entre
ltex y palta, nueces, higos y kiwi, otro tipo
(PR-4, que se induce cuando hay heridas en
el fruto) entre tomate y papas, otra (PR-5)
entre manzana y cereza. Las de tipo 10 son
homlogas al principal alergeno polnico del
abedul y son responsables de la reactividad
cruzada entre polen de abedul y frutos de la
especie Rosacea como manzana, cereza, damasco y pera o vegetales de la especie
147

B. HUNTER M.

Apiaceae tales como zanahoria, apio, perejil y


nueces.
Mecanismos fisiopatolgicos
En individuos susceptibles, una alteracin en
el desarrollo o en la tolerancia oral puede tener como consecuencia una respuesta de hipersensibilidad a aa ingeridos. En forma tradicional se ha usado la clasificacin de Gell y
Coombs para referirse a las reacciones de hipersensibilidad, pero AA involucra ms de uno
de los clsicos mecanismos descritos.
Las reacciones de hipersensibiliadd en AA
se dividen en dos grupos:
1) Reacciones mediadas por IgE: las reacciones mejor caracterizadas de AA involucran respuestas mediadas por IgE o de hipersensibilidad inmediata o tipo I, ocurren por incapacidad de desarrollar, o, alteracin en la
tolerancia oral que resulta en excesiva produccin de anticuerpos IgE alimento especfico. Estos anticuerpos ligan con alta afinidad a
FceRI de las clulas cebadas y basfilos y
con menos afinidad a FceRII (CD23) de macrfagos, monocitos, linfocitos, eosinfilos y plaquetas. Cuando los aa penetran la barrera mucosa y llegan a las IgE unidas a clulas cebadas o basfilos, se liberan mediadores que inducen vasodilatacin, contraccin de la musculatura lisa y secrecin de moco, lo que tiene
como consecuencia sntomas de hipersensibilidad inmediata. Las clulas cebadas activadas
liberan, adems, varias citoquinas que pueden
inducir una respuesta de fase tarda mediada
por IgE, en las primeras 4 a 8 horas neutrfilos
y eosinfilos invaden los sitios donde ocurrir
la respuesta, se activan y liberan mediadores
como peroxidasas, factor activador de plaquetas, protena bsica mayor y protena catinica
de eosinfilos. En las siguientes 24 a 48 horas,
el rea es infiltrada por linfocitos y monocitos
y se instala un cuadro de mayor inflamacin
crnica. Si se repite la ingestion del aa, los
mononucleares secretan Factor liberador de
histamina (HRF), citoquina que interacta con
IgE que est ligada a los basfilos, y en menor
proporcin a mastocitos, aumentando su capacidad liberadora de citoquinas.
148

2) Reacciones no mediadas por IgE: el


tipo IV de hipersensibilidad mediada por clulas ocurre en AA, en las que el inicio de los
sntomas se presenta varias horas despus de
la ingestin del aa sospechoso y, puede provocar lesiones en la mucosa. Ocurre aumento de
proliferacin de linfocitos a aa en individuos
alrgicos, pero tambin en individuos asintomticos. La hipersensibilidad tipo III mediada
por complejos antgeno-anticuerpo ha sido considerada como mecanismo fisiopatolgico en
pacientes con variados sntomas que presentan elevacin srica de estos complejos, pero
tambin estn presentes en suero de individuos normales. Complejos formados por IgG,
IgA o IgM con -lactglobulina se encuentran
entre 1 y 3 horas despus de la ingestin de
leche de vaca en nios y adultos normales,
pero complejos IgE-antgeno alimentario se encuentran ms frecuentemente en pacientes con
AA, sin embargo, existe poca base para AA
mediada por complejos antgeno-anticuerpo. La
reaccin tipo II antgeno-anticuerpo dependiente
de complemento, se produce cuando un anticuerpo especfico liga un antgeno tisular de
superficie o un hapteno asociado con una clula e induce activacin del complemento, que
genera mediadores de inflamacion y resulta
dao tisular. Existe muy poca evidencia que
este tipo de reaccin de hipersensibilidad tenga participacin en AA.
En muchas reacciones alrgicas los factores patognicos se desconocen, pero se presume que participan mecanismos inmunes y dentro de ellos reacciones de complejo antgenoanticuerpo y mediadas por clulas, tipos III y
IV de Gell y Coombs (Tabla 2).
Manifestaciones clnicas
Hipersensibilidad mediada por IgE: en
ratas se ha estudiado los cambios fisiolgicos
provocados por ingestin del aa, ocurre rpido aumento de la secrecin cida gstrica, retardo del vaciamiento gstrico con hipotona
del estmago y degranulacin de mastocitos
con aumento de la histamina intraluminal y protena de mastocitos srica II de la rata, que es
semejante a la triptasa en humanos. En el in-

ALERGIAS ALIMENTARIAS

Tabla 2. Manifestaciones digestivas de alergia alimentaria


Mediada por IgE

Sndrome de alergia oral


Anafilaxis gastrointestinal

Mixta, mediada por IgE e inmunidad celular

Esofagitis eosinoflica
Gatroenteritis eosinoflica

Mediada por inmunidad celular

Enterocolitis inducida por protenas alimentarias


Proctocolitis inducida por protenas alimentarias
Enteropatas inducidas por protenas alimentarias
Enfermedad celaca

No clasificadas: anemia inducida por leche de vaca, artritis, migraa.

testino, disminuye la absorcin de Na, Cl y


agua y aumenta la contractilidad ocurriendo
diarrea y espasmo del colon. Al observar directamente la mucosa, bajo visin endoscpica,
luego de 30 minutos de instilar el alrgeno se
observa hiperemia y edema con aparicin de
mucosidad espesa y petequias difusas.
1) Sndrome de alergia oral: se gatilla por
protenas de plantas, PRs, que tienen reaccin
cruzada con alrgenos respiratorios. Los sntomas ocurren rpidamente de ingerido el alrgeno en orofarinx y, muy rara vez, comprometen otros rganos. Se presenta en alrededor
de 50 a 70% de adultos que tienen alergias a
plenes, especialmente abedul y ambrosia. Sntomas de corta duracin, asociados con ingestin de frutas y verduras frescas, entre ellos
meln, sanda, pltano, papa cruda, zanahoria,
apio, manzana, pera, avellana y kiwi. Generalmente, si se ingieren cocidos no ocurre la reaccin. Diagnstico basado en la historia clnica y prick test cutneo positivo en pacientes
con rinitis alrgica, pero usando el alrgeno en
forma nativa.
2) Anafilaxis gastrointestinal: sntomas se
presentan desde minutos a 2 horas de ingerido
el alrgeno y consisten en nuseas, dolor abdominal clico, vmitos y diarrea. Se ha observado que ingestin frecuente del alrgeno
parece inducir una desensibilizacin parcial de
los mastocitos intestinales ocurriendo sntomas
menos intensos, como inapetencia y dolor abdominal peridico, pero existe malabsorcin.
Diagnstico por historia clnica, determinacin
de IgE especfica para alimentos, como prick
test cutneo o RAST (Radioallergosorbent
test), y contraprueba oral con alrgeno sospe-

choso luego de eliminacin de la dieta por 2


semanas seguido de reaparicin de sntomas.
Alteraciones mixtas mediadas por IgE e
inmunidad celular: se estudi en ratas y se
observ una extensa respuesta inflamatoria
eosinoflica asociada a Th2, que comprometa
esfago, estmago, intestino delgado y placas
de Peyer, con manifestacin de dismotilidad
gstrica, gastromegalia y caquexia. Adems,
en ratas sensibilizadas con alrgenos respiratorios desarrollaron un cuadro de esofagitis
eosinoflica.
Mediadas por inmunidad celular
1) Enterocolitis inducida por protenas
alimentarias: se presenta ms frecuentemente entre 1 semana y 3 meses de edad, con
vmitos y diarrea prolongados, que a veces, se
asocian con deshidratacin. Los vmitos se
presentan entre 1 a 3 horas despus de alimentarse, y si se mantiene el alrgeno se agrega diarrea con sangre, anemia, distensin abdominal y retraso pondoestatural. Los alrgenos
que ms frecuentemente provocan este cuadro son la leche de vaca y frmulas de soya,
pero tambin en forma menos frecuente, por
protenas alimentarias traspasadas a travs de
la leche materna.
Un cuadro semejante se ha descrito en nios mayores con ingestin de huevo, trigo,
arroz, avena, man, nueces, pollo, pavo y pescado. Puede asociarse con deshidratacin en
15% de los casos. En adultos, mariscos y crustceos pueden provocar un cuadro de nuseas, dolor abdominal clico y vmitos prolongados, deposiciones con sangre oculta, leuco149

B. HUNTER M.

citos en deposiciones (neutrfilos y eosinfilos)


y presencia de cristales de Charcot-Leyden, la
histologa yeyunal muestra aplanamiento vellositario, edema, aumento de linfocitos, eosinfilos
y mastocitos. Se plantea que el aa induce secrecin de TNF- de mononucleares de la
mucosa y sera esta citoquina la responsable
de diarrea e hipotensin.
Diagnstico se basa en la resolucin de los
sntomas, dentro de 72 horas luego de eliminar
el antgeno causante, y la reintroduccin provoca reaparicin de los sntomas entre 1 y 4
horas, en un porcentaje ocure deshidratacin e
hipotensin por los vmitos profusos, la
contraprueba debe ser efectuada bajo supervisin mdica. Prick test cutneo, para el alrgeno sospechoso, es negativo.
2) Colitis inducida por protenas de la
dieta: se presenta en los primeros meses de
vida, generalmente, por leche de vaca o soya,
y la mayora de los casos ocurren en nios
que se estn alimentando con leche materna.
Son nios que se ven sanos, con deposiciones
formadas con sangre oculta o evidente y puede ocurrir anemia. Las lesiones se ubican en
el colon distal, pueden ser parcelares y consisten en edema con infiltracin de eosinfilos en
epitelio y lmina propia, lceras aftoides y sangrado, en casos graves hay destruccin de las
criptas y abundantes neutrfilos. Diagnstico
con la mejora de los sntomas una vez excluido el alrgeno responable, dentro de las 72
horas siguientes. La curacin de lesiones de la
mucosa pueden tomar 1 mes. Los prick test
cutneos son negativos para los alrgenos sospechosos. Se resuelve dentro de 6 meses a 2
aos de eliminacin del alrgeno de la dieta.
3) Enteropatia inducida por protenas de
la dieta (no incluye Enfermedad celaca): se
presenta en los primeros meses de vida con
diarrea, esteatorrea en un 80% de los casos,
retraso pondoestatural por malabsorcin, anemia y vmitos. Test de D-xilosa alterado, sustancias reductoras en deposiciones, aumento
de grasas en deposiciones. La leche de vaca
es la causa ms frecuente y tambin se ha
asociado con soya, huevo, trigo, arroz, pollo y
pescado. Diagnstico con identificacin y exclusin de alrgeno responsable, con mejoria
dentro de das o semanas. En endoscopa se
150

observa atrofia vellositaria parcelar, histologa


con importante infiltrado mononuclear y pocos
eosinfilos, lesiones que puden tardar entre 6
y 18 meses en curar bajo exclusin del alrgeno.
Mtodos para evaluar reacciones
alrgicas a alimentos
La historia mdica es la base para la hiptesis diagnstica de AA, de gran ayuda es el
registro de la dieta ingerida para aproximar los
posibles alrgenos que podran estar involucrados en el cuadro clnico, y la respuesta a la
dieta de eliminacin.
1) Prick test cutneos: frecuentemente se
usan en quienes se sospecha una reaccin mediada por IgE. El criterio para interpretarlos
est establecido, se efectan con un extracto
de alimento glicerado, un control positivo (histamina) y negativo (suero salino), aplicndolos
con tcnica de pinchazo. Cualquier alrgeno
que provoque una reaccin de al menos 3 mm
mayor que el control negativo se considera
positivo, toda otra reaccin menor se considera negativa. Se ha sugerido que para leche,
huevo y man una reaccin cutnea de 8 mm
es diagnstica para alergia a estos alimentos.
Hasta que no se estandarice universalmente
los resultados, un test positivo indica la posibilidad que el paciente tenga reactividad sintomtica a un alimento especfico, su valor predictivo positivo es de menos de un 50%; mientras que un test cutneo negativo confirma la
ausencia de reaccin mediada por IgE, su valor predictivo negativo es mayor de 95%, considerando que se ha usado extracos de alimentos de buena calidad. Hay excepciones a
lo planteado previamente, con relacin a sensibilizacin mediada por IgE a varias frutas y
verduras (manzanas, naranjas, pltanos, peras,
melones, papas, zanahorias, apio) debido probablemente a la labilidad del alrgeno que no mantiene sus propiedades en el preparado comercial; los nios menores de 1 ao pueden tener
reaccin alrgica alimentaria mediada por IgE
en ausencia de prick test positivos, y los menores de 2 aos pueden tener reacciones cutneas
menos intensas por falta de reactividad y puede interpretarse como falsamente negativas.

ALERGIAS ALIMENTARIAS

2) Radioallergosorbent test o RAST o test


de radioalergo absorbencia: identifica los
anticuerpos tipo IgE, tendra menos sensibilidad que prick test cutneos. Actualmente, la
medicin cuantitativa de IgE especfica (CAP
System FEIA; Pharmacia-Upjhon Diagnostics)
ha demostrado ser ms predictiva de AA mediada por IgE, si los niveles especficos exceden los valores diagnsticos es probable que
el paciente experimente una reaccin alrgica
con ms de un 95% de probabilidad.

15 a 60 minutos, segn el tipo de reaccin


sospechada.
En reacciones no mediadas por IgE, como
es la Enterocolitis inducida por protenas, la
contraprueba requiere sobre 0,3 a 0,6 g/kg de
peso del alrgeno sospechoso, aportado en una
o dos dosis. En Esofagitis o Gastroenteritis
eosinoflica puede ser necesario dar varias veces el alrgeno en un perodo de 1 a 3 das
para provocar los sntomas.

3) Pruebas de liberacin de histamina


por basfilos: existen mtodos semiautomatizados que requieren pequeas cantidades de
sangre total para evaluar mltiples aa. Se
correlaciona estrechamente con RAST.

Tratamiento

4) Provocacin intragstrica bajo endoscopa: fue el primer examen usado hace 50


aos para diagnstico de AA. Se instila pequeas cantidades de extracto alimentario (dilucin 1:10 del alimento en suero fisiolgico) a
la mucosa gstrica, se observa y clasifica segn puntaje. Hubo concordancia total entre
este examen y prueba de doble ciego, en cambio prick test y RAST fueron positivos slo en
la mitad de estos pacientes, pero pueden presentar sntomas sistmicos y este procedimiento
no es ms seguro que las contrapruebas orales.
5) Contraprueba doble ciego alimentoplacebo controlada: es el gold standard
para el diagnstico de AA. La seleccin del
alimento a usar se hace en base a la historia
clnica, y resultados de prick test y RAST. El
alrgeno a probar debe ser eliminado entre 7 y
14 das antes, en reacciones no mediadas por
IgE debe ser mayor tiempo; sin uso de antihistamnicos varios das y sin otros medicamentos concomitantes; hacer la prueba con estmago vaco; comenzar con una dosis poco probable de gatillar sntomas e ir doblndola cada

La nica terapia probada es la eliminacin


del alrgeno.
Se ha usado algunos medicamentos como
antihistamnicos, ketotifeno, corticosteroides,
inhibidores de leucotrienos para modificar los
sntomas.
En investigacin se encuentra el uso de
anticuerpos anti-IgE.
Bibliografa
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Correspondencia a:
Dra. Bessie Hunter M.
E-mail: bessiehunter@vtr.net

151

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 152-156

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Intolerancia a la lactosa y otros disacridos


Francisco Alliende G.(1)
LACTOSE AND OTHER DISACCHARIDES INTOLERANCE
Introduccin
En una dieta occidental los hidratos de carbono (H de C) aportan alrededor del 50% de
las caloras y estn representados en la siguiente proporcin: almidn (50%), sacarosa
(30%), lactosa (6%), maltosa (1-2%) y otros
(12%: trealosa, glucosa, fructosa, sorbitol, celulosa, hemicelulosa y pectinas). Dentro de ella,
los disacridos (lactosa, sacarosa y maltosa)
alcanzan una proporcin importante, especialmente en el lactante cuya nica o principal
fuente de alimentacin es la leche.
Como requisito para su absorcin, los disacridos deben pasar previamente por un proceso de hidrlisis en el cual las molculas son
escindidas por enzimas de membrana sustratoespecficas (lactasa, sacarasa-isomaltasa y
glucoamilasa). Como resultado, se libera glucosa, galactosa y fructosa, que son los monosacridos que la componen. Estos a su vez,
son absorbidos valindose de transportadores
ubicados tanto en la membrana apical (SGLT-1
y GLUT-5) como basolateral (GLUT-2) del
enterocito.
Definiciones
El concepto de intolerancia a la leche es
amplio y no se refiere exclusivamente a un
defecto en la absorcin de lactosa. Este trmino considera tambin, la intolerancia a la protena de la leche en el que est involucrado el
sistema inmune del individuo y cuya revisin
escapa a los objetivos del presente artculo.
Intolerancia a la lactosa. Sndrome clnico
(1)

caracterizado por la presencia de algunos de


los siguientes sntomas: dolor abdominal, diarrea, nuseas, flatulencia y/o meteorismo, en
relacin a la ingesta de lactosa. Intolerancia a
disacridos o a hidrato de carbonos se refiere
a lo mismo en forma amplia.
Malabsorcin de lactosa. Fenmeno fisiopatolgico caracterizado por absorcin deficiente de lactosa. Se manifiesta clnicamente como
intolerancia a la lactosa y es consecuencia de
una ingesta de lactosa en cantidad superior a
la capacidad de ser hidrolizada por accin de
la lactasa. Igualmente, malabsorcin de disacridos o de hidratos de carbonos se refiere al
mismo problema en trminos amplios.
Clasificacin y presentacin clnica
Deficiencia primaria de lactasa (hipolactasia del adulto)
Se estima que un 70% de la poblacin mundial tiene deficiencia primaria de lactasa, representando la causa ms frecuente de intolerancia a la lactosa. Se produce por una ausencia relativa o absoluta de actividad lactasa que
se hace presente desde la infancia. Esta condicin est determinada genticamente por la
presencia de una variante del gen que codifica
la lactasa, ubicado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q 21-22). Esta variante induce
una inhibicin de la actividad lactasa en la mucosa intestinal. Se hereda en forma autosmica
recesiva mostrando tasas de incidencia variables
en diferentes grupos tnicos. Las diferencias
se explican probablemente, por las costumbres
alimentarias de los pueblos originarios, permi-

Unidad de Gastroeneterologa Infantil. Clnica Alemana de Santiago.

152

INTOLERANCIA A LA LACTOSA Y OTROS DISACRIDOS

tindose a lo largo de los aos una suerte de


seleccin de individuos con y sin capacidad
para digerir lactosa. Esto da a entender que
en aquellas poblaciones que histricamente han
utilizado lcteos en su dieta tengan actualmente baja concentracin de hipolactsicos. Entre
ellos destacan los pueblos del norte de Europa,
norteamericanos caucsicos y algunos pueblos
de frica e India, que muestran una incidencia
del problema entre el 2 y 30%. Por el contrario, entre los pueblos con altos ndices de hipolactasia (60-100%) se encuentran aquellos en
que los lcteos no han sido fuente importante
en su alimentacin, destacando los mediterrneos del sur, asiticos, algunas tribus africanas, afroamericanos y sudamericanos. En Chile,
no se cuenta con estudios a nivel poblacional
pero se estima una incidencia de hipolactasia
del adulto en torno al 35-45%.
La aparicin de la hipolactasia es lenta y
progresiva y tpicamente es ms temprana en
aquellas razas que tienen mayor incidencia de
este fenmeno. En torno al 20% de nios hispnicos menores de 5 aos presentan signos
de hipolactasia en comparacin con la ausencia del problema en nios anglo-americanos
de la misma edad y condicin nutricional.
Deficiencia secundaria de lactasa
Se refiere a la deficiencia de actividad lactasa resultante de un proceso patolgico de base
que compromete la mucosa del intestino delgado, entre los que se cuenta; gastroenteritis
aguda, diarrea persistente, diarrea crnica,
sobrecrecimiento bacteriano intestinal, medicamentos, etc. An cuando es ms frecuente
durante la infancia, se puede presentar a cualquier edad. A modo de ejemplo; en una infeccin por rotavirus se produce dao del epitelio
del intestino con prdida de enterocitos que
contienen la enzima lactasa. Si el dao es extenso se desencadenar el sndrome clnico de
intolerancia a la lactosa. Parasitosis como la
giardiasis o cryptosporidiasis tambin pueden
desencadenar intolerancia. Enteropatas crnicas como la enfermedad Celaca y enfermedad de Crohn o aquellas secundarias a fenmenos inmunolgicos o a desnutricin pueden
asimismo, estar asociadas a dficit de actividad lactasa.

Hipolactasia del desarrollo


(Deficiencia madurativa de lactasa)
La actividad lactasa del feto est en directa
relacin con la edad gestacional. Se ha demostrado que slo despus de las 34 semanas
de gestacin, se detecta una actividad lactasa
suficiente como para recibir alimentacin lctea. Esto corresponde a valores en torno al
30% de lo encontrado en un recin nacido de
40 semanas.
Deficiencia congnita de lactasa
Enfermedad muy poco frecuente en la cual
el recin nacido presenta ausencia total o parcial de actividad lactasa. Se reconoce por aparicin de diarrea severa despus de la primera
ingesta de leche. Bajo esta condicin el lactante se encuentra en riesgo vital mientras no
se reconozca y trate su problema.
Deficiencia congnita de Sacarasa-Isomalasa
La codificacin de esta enzima que es una
molcula con dos sitios activos, est radicada
en el cromosoma 3 y su deficiencia se hereda
en forma autosmica recesiva. Dado que es
responsable de la hidrlisis del 100% de la
sacarosa y de slo parte de la hidrlisis de los
almidones, la deficiencia de esta enzima se
hace evidente con la introduccin de sacarosa
en la dieta. Las manifestaciones clnicas son
similares a las observadas en la malabsorcin
de lactosa. El tratamiento consiste en la eliminacin de la sacarosa y en una disminucin de
los almidones de la dieta.
Deficiencia de Glucoamilasa
Esta enzima hidroliza principalmente uniones de glucosa a 1,4 de los subproductos de la
digestin del almidn. Su deficiencia es infrecuente y dado que otras enzimas tambin tienen actividad sobre uniones a 1,4, no constituye en s un problema clnico significativo.
Malabsorcin de Glucosa-Galactosa
Heredado en forma autosmica recesiva,
se produce por un defecto en el transportador
que comparten ambos monosacridos (SGLT-1)
a nivel de la membrana apical del enterocito.
Se presenta como una diarrea explosiva, deshidratacin y acidosis. Para tratar a estos pa153

F. ALLIENDE G.

cientes debe administrarse fructosa como nico hidrato de carbono. Suele evolucionar hacia una mejora espontnea a partir del segundo semestre de vida.
Malabsorcin de fructosa
Se ha demostrado, tanto en nios como en
adultos, malabsorcin de fructosa como causa
de dolor abdominal o diarrea. Dado que en su
absorcin utiliza un transportador de membrana (GLUT 5), su saturacin explicara la aparicin de sntomas cuando la ingesta de fructosa
es alta. El sorbitol, que se encuentra en forma
natural en las frutas, y de estructura similar a
la fructosa, es frecuentemente utilizado como
edulcorante. Puede tener un comportamiento
similar al de la fructosa cuando se ingiere por
sobre la capacidad de ser absorbido.
Fisiopatologa
En ausencia o deficiencia de actividad de
las disacaridasas, los disacridos de la dieta no
son hidrolizados y por lo tanto tampoco absorbidos. Lo mismo ocurre con la malabsorcin
de monosacridos. Rpidamente la flora bacteriana colnica se adapta a la llegada de azcares e inicia la hidrlisis utilizando su propia
maquinaria enzimtica. Esto resulta en la produccin de cidos grasos voltiles (actico,
butrico y propinico) y gases (metano, dixido
de carbono e hidrgeno). La presencia de disacridos o monosacridos en el intestino grueso
tiene adems efecto osmtico, a veces suficiente como para producir diarrea. La produccin de gases es responsable de la aparicin
de flatulencia, meteorismo y dolor abdominal;
la presencia de cidos grasos por otra parte,
explica la acidificacin de las deposiciones, que
resulta en valores de pH menores a 5,5.
Diagnstico
Dolor abdominal, diarrea, nuseas, flatulencia y meteorismo son signos, aunque inespecficos, de intolerancia a carbohidratos. Una
buena historia clnica que relacione la presencia de algunos de estos sntomas con la ingesta
154

de leche y derivados o de algn otro carbohidrato, resulta orientadora y da pi para realizar una prueba y contraprueba. Bsicamente
consiste en un rgimen estricto sin el hidrato
de carbono sospechoso por un perodo de dos
semanas, seguido de reintroduccin del mismo. La desaparicin de los sntomas al suspender el agente y su reaparicin al reintroducirlo, es sugerente de intolerancia a ese carbohidrato en particular.
La determinacin del pH fecal aunque inespecfico y de baja sensibilidad, es de ayuda en
el estudio de malabsorcin de H de C. Si el
pH es menor de 5,5 se asume presencia de
cidos grasos voltiles, resultado como se ha
mencionado, de la digestin bacteriana de
carbohidratos no absorbidos. Cabe destacar eso
s, que lactantes alimentados con leche materna muestran un pH fecal normalmente ms
bajo, dado la insuficiencia relativa de lactasa
frente a una carga elevada de lactosa, propia
de la leche materna. La determinacin de pH
fecal en este grupo de nios en consecuencia,
pierde valor diagnstico.
Junto al pH fecal es aconsejable solicitar la
bsqueda de sustancias reductoras en deposiciones, que tiene por objeto detectar la presencia de azcares como lactosa, glucosa,
fructosa, galactosa y sacarosa (para la deteccin de esta ltima se requiere que previamente se realice una hidrlisis a la muestra).
Es una prueba menos sensible que el pH fecal
puesto que la digestin bacteriana de los H de
C no absorbidos puede ser completa, produciendo como resultado, una disminucin del pH
fecal sin que necesariamente se encuentren
azcares en las deposiciones.
La prueba de aire espirado es un examen
no invasivo y el ms confiable para el diagnstico de intolerancia a H de C. Es ms sensible
que la historia clnica y tericamente se puede
realizar a cualquier edad. Se le ha calculado
una especificidad entre 89 y 100% y una sensibilidad entre 69 y 100%. Consiste en cuantificar la presencia de hidrgeno o metano en el
aire espirado durante un perodo de 2 a 3 hrs
despus de la ingesta de una dosis estandarizada de H de C, equivalente a una carga
diettica tpica (para el caso de lactosa; 1-2 g/kg
de peso, mximo 25 g; un vaso de leche con-

INTOLERANCIA A LA LACTOSA Y OTROS DISACRIDOS

tiene aproximadamente 12,5 g de lactosa). Un


aumento significativo del hidrgeno o metano
en las muestras de aire espirado es sugerente
de malabsorcin del H de C suministrado. El
examen se respalda en la existencia de una
relacin directa entre la cantidad de hidrgeno
o metano espirado y la produccin de estos
gases en el intestino por efecto de las bacterias sobre el carbohidrato en estudio. Habitualmente el incremento de hidrgeno y/o metano en el aire espirado de pacientes intolerantes se hace evidente desde los 60 min, tiempo
que demora el H de C en alcanzar la flora
colnica. Se pueden encontrar falsos (-) en
pacientes con trastornos de motilidad, frente al
uso reciente de antibiticos o en pacientes con
floras no productoras de hidrgeno (observada
hasta en un 15% de la poblacin general). Por
otra parte, falsos (+) se presentan frente a la
ingesta de una dieta rica en fibra el da previo
al examen, sobrecrecimiento bacteriano intestinal y trastornos de motilidad. El uso de equipos que permitan cuantificar metano adems
de hidrgeno y una adecuada protocolizacin
de la toma de muestras, mejoran la precisin
del examen.
Una variante de la tcnica anterior consistente en la marcacin de la lactosa con 13C,
mejora la sensibilidad de la prueba. A pesar
de que se han publicado experiencias clnicas
recientes, su implementacin es compleja y su
uso actualmente est limitado al campo de la
investigacin.
La prueba de tolerancia a la lactosa, que
muestra una especificidad entre 77 y 96% y
una sensibilidad entre 76 y 94%, consiste en la
medicin de los valores de glicemia por un
perodo de 2-3 hrs tras la ingesta de una dosis
estandarizada de lactosa (2 g/kg; mximo 50 g).
La digestin normal de la lactosa produce un
aumento esperable de la glicemia. Si esto no
ocurre, el examen se considera compatible con
malabsorcin del carbohidrato. Tiene una alta
tasa de falsos (+) (hasta 30%), principalmente
consecuencia de la rpida respuesta insulnica
de algunos individuos. En consideracin a su
invasividad y menor confiabilidad, esta tcnica
debiera reservarse para aquellas situaciones
en que no es posible realizar la prueba de aire
espirado.

Tambin se cuenta con la alternativa de


medir actividad enzimtica en muestras de mucosa intestinal obtenidas por biopsias. Es una
tcnica compleja que adems no siempre se
correlaciona con el cuadro clnico, toda vez
que una pequea muestra de tejido no es necesariamente representativa de lo que ocurre
en el resto del intestino.
ltimamente se han publicado experiencias
en las que se identifica el gen defectuoso para
la codificacin de lactasa, tanto en muestras
de sangre o mucosa intestinal, con tcnica de
reaccin de polimerasa en cadena (PCR).
Constituye una prueba gentica especfica
(100%) y sensible (93%) de utilidad en estudios poblacionales teniendo en cuenta que identifica individuos susceptibles y no necesariamente enfermos.
Tratamiento
Intolerancia a la lactosa
La suspensin de la ingesta de leche y derivados a pacientes diagnosticados de intolerancia a la lactosa conlleva la desaparicin de los
sntomas. Sin embargo, dado que estos productos son la principal fuente de calcio de la
dieta, una ingesta insuficiente de ellos producir un defecto de mineralizacin sea durante
el desarrollo o incluso una desmineralizacin
prematura en el adulto. Debe asegurarse un
aporte de calcio diario de 500 mg en nios
menores y 1.000 mg en nios mayores y adultos, equivalente a la ingesta de dos y cuatro
porciones de lcteos respectivamente. Dado
que la intolerancia suele ser parcial y evolutiva, es probable que el paciente tolere cierta
cantidad de lcteos, lo que debe titularse en
forma individual. La dosis requerida puede
alcanzarse en algunos casos, administrando pequeas alcuotas de lcteos a lo largo del da.
Como alternativa, el asociar su administracin
a slidos producir un retardo del vaciamiento
gstrico permitiendo as una digestin paulatina sin sobrepasar la capacidad enzimtica disponible. Por otra parte, debe tenerse en cuenta
que algunos derivados lcteos poseen menor
cantidad de lactosa dado que sta ha sido parcialmente hidrolizada en el proceso de fabrica155

F. ALLIENDE G.

Tabla 1. Contenido de lactosa y calcio en productos lcteos (14,15)


Producto

Contenido de lactosa (g)

Contenido de calcio (mg)

12,25
11
6,1
0,7
8,25

276
306
302
720
136

Leche entera, 250 cc


Leche descremada, 250 cc
Yogurt natural semidescremado, 165 g
Queso maduro, 100 g
Helado de chocolate, 125 g

cin como ocurre con el yogurt, queso o leches que contengan lactobacilos (Tabla 1).
Si las medidas anteriores son insuficientes
puede recurrirse a leches sin lactosa, ampliamente disponibles en el mercado, o bien suspender los lcteos junto a la administracin de
calcio en las cantidades mencionadas en base
a la administracin de preparados farmacolgicos.
Finalmente, se tiene la alternativa de administrar suplementos enzimticos de lactasa en
cpsulas o tabletas masticables, cuyo uso permite una ingesta de productos con lactosa prcticamente sin restriccin.
Es frecuente que frente a una gastroenteritis
aguda se restrinja el aporte de lactosa diluyendo o suspendiendo la administracin de leche.
Sin embargo, estudios clnicos han demostrado
que sta es una prctica innecesaria e inconveniente.
Intolerancia a otros hidratos de carbono
La identificacin de otro hidrato de carbono
como causante de la intolerancia, justifica la
modificacin de la dieta en direccin a suspender o disminuir su aporte.
Conclusiones
La intolerancia a la lactosa es comn en
muchos nios y en la mayora de los adultos.

Correspondencia a:
Dr. Francisco Alliende Gonzlez
E-mail: falliende@alemana.cl.

156

La intolerancia a la lactosa y a otros hidratos


de carbono, es una causa frecuente de dolor
abdominal. El diagnstico es esencialmente clnico basado en la sospecha y ulterior prueba y
contraprueba. Para la confirmacin del diagnstico es recomendable la prueba de aire espirado. El tratamiento consiste en disminuir o
suspender el carbohidrato en problema, teniendo
la precaucin de asegurar un adecuado aporte
de calcio.
Bibliografa
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Children, and Adolescents. Pediatrics 2006; 118:
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Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 157-163

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Colitis microscpica
Vernica Len M.(1)
MICROSCOPIC COLITIS

Introduccin

Epidemiologa

La diarrea crnica es una de las causas


frecuentes de consulta al gastroenterlogo, con
una importante repercusin en la calidad de
vida de los pacientes.
La prevalencia de diarrea crnica en la poblacin occidental vara dependiendo de las diferencias poblacionales y es reportada en 4-5%
de la poblacin general y en un 7-14% de la
poblacin mayor de 60 aos.
La bsqueda de su etiologa muchas veces
involucra un exhaustivo y extenso estudio a
travs de distintos elementos tanto clnicos
como de laboratorio.
La colitis microscpica (CM) en el ltimo
tiempo surge con mayor frecuencia como parte del diagnstico diferencial de diarrea crnica en personas adultas.

La colitis microscpica representa una causa comn de diarrea crnica en el mundo occidental.
La prevalencia de CM vara entre un 7,7%
y un 13% en pacientes con diarrea crnica y
colonoscopia normal.
La incidencia de CC y CL por separado es
cercana a la incidencia de enfermedad de
Crohn y combinado se aproxima a la incidencia de colitis ulcerosa.
La mayor incidencia ha sido reportada en
Europa y Amrica del Norte, pero hay unos
pocos casos descritos en frica, Asia y Amrica del Sur. Un estudio epidemiolgico en Suecia por un perodo de 5 aos mostr una incidencia anual de 4,9/100.000 en CC y de 4,4/
100.000 en CL.
Los pacientes con CC tpica son mujeres de
edad media. La mayor incidencia es alrededor
de 65 aos de edad y la proporcin de mujeres/hombres es de 7:1.
En CL, el predominio de mujeres es menos
pronunciado con una proporcin de 2,4:1, y la
mayor incidencia es al igual que en CC alrededor de 60-65 aos.

Definicin
La colitis microscpica (CM), constituye un
tipo de enfermedad inflamatoria intestinal, que
se caracteriza por la presencia de diarrea crnica, secretora, sin sangre, con mucosa colnica
macroscpicamente normal y cambios histopatolgicos concordantes con colitis.
Se reconocen 2 tipos diferentes de colitis
microscpica:
- Colitis colagenosa (CC), caracterizada por
engrosamiento de la lmina de colgeno
subepitelial, descrita por primera vez en 1976
por Lindstrm.
- Colitis linfoctica (CL), caracterizada por
infiltracin de linfocitos en el epitelio, descrita por Lazenby y col en 1989.
(1)

Etiopatogenia
Resulta incierto si la CC y CL estn relacionadas. De hecho, la respuesta celular inflamatoria es similar en las dos patologas y por
otro lado, en muchos casos se observa una
forma mixta con engrosamiento de la lmina
de colgeno y un nmero aumentado de linfocitos intraepiteliales.

Gastroenterologa Hospital Del Salvador, Universidad de Chile.

157

V. LEN M.

A pesar de estas similitudes, hay otras observaciones que sugieren algunas diferencias
entre estas 2 condiciones como la proporcin
entre mujeres y hombres y un aumento de
HLA-1 con disminucin de HLA-A3 en CL,
lo que no se ha encontrado en CC.
Hay estudios de seguimiento a largo plazo
que muestran que en el 50% de los pacientes
la CL que es diagnosticada inicialmente se convierte a CC.
Esto ha inducido a algunos autores a sugerir
que la morfologa de la colitis microscpica
tiene un espectro continuo con una sobreposicin importante entre CC y CL.
Sean entidades distintas o una la evolucin
de la otra, la patogenia de la enfermedad es
desconocida y probablemente sea multifactorial,
aunque la hiptesis ms ampliamente aceptada es que sera secundaria a una pobre regulacin de la respuesta inmune epitelial a antgenos luminales o epiteliales. Es as como existen varios factores que pueden influir:

protena transmembrana, CD1d, que es miembro de un complejo mayor de histocompatibilidad probablemente clase I, la que tendra
un rol en la respuesta inmune de la mucosa
colnica.
Un estudio mostr que los pacientes con
CM tienen una disminucin significativa en el
nivel de expresin de CD1d por IECs, lo que
resulta en una inmunoreactividad no suprimida
del tejido linfoide asociado al intestino.
Tambin se demostr que CD1d en las IECs
induce la produccin de IL 10 (que tiene propiedades importantes antiinflamatorias e inmunosupresoras).
Adems, la teora de una respuesta inmunolgica frente a un agente luminal es sostenida
por la observacin que la desviacin del flujo
fecal a travs de una ileostoma normaliza o
reduce los cambios histopatolgicos caractersticos en CC. Despus de restaurar la ileostoma, ocurre recurrencia de sntomas y de
alteraciones histolgicas.

1) Factores genticos
Hay datos claros de predisposicin gentica.
Se han reportado casos de familias con CC,
CL o con ambas enfermedades.
Hay estudios que muestran que el 12% de
pacientes con CL tienen una historia familiar
de otras enfermedades intestinales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad
celaca o CC.

3) Factores infecciosos
Los fundamentos para sostener esta hiptesis son:
- Una instalacin sbita de CM en un subtipo
de pacientes y los efectos de varios antibiticos.
- Hallazgo de agentes infecciosos en diferentes estudios de pacientes con CM como
espiroquetas, E. coli (enteroagregante), yersinia enterocoltica, Campylobacter Jejuni
y Clostridium difficile.
- Se ha visto exacerbacin de los sntomas
en CL principalmente en los meses de verano.

2) Factores inmunolgicos
La infiltracin linfoctica anormal del epitelio de la mucosa tanto en CC y CL sugiere la
posibilidad de una reaccin inmunolgica aberrante de la mucosa a un agente luminal en
individuos predispuestos.
Considerando lo anterior, resulta importante
la funcin de las clulas epiteliales intestinales
(IECs), que junto con los linfocitos intraepiteliales (IELs), son las primeras clulas que
llegan a estar en contacto con agentes luminales
y regularan el trnsito epitelial de macromolculas y la permeabilidad paracelular asociada con la funcin de barrera contribuyendo a
la funcin de inmunovigilancia e inmunorregulacin local.
Se ha visto que las (IECs) expresan una
158

4) Drogas
El concepto de que algunas drogas podran
causar CM fue propuesto en la dcada de
1990, siendo el primer caso publicado en 1994.
Beaugerie y Pardi publicaron el 2005 un
sistema de score especfico para CM inducida
por drogas basado en el nmero de casos reportados, detalle de la cronologa entre el momento de exposicin a la droga y el desarrollo
de diarrea, evolucin de los sntomas despus
de retirar la droga y recurrencia de la diarrea
con la reincorporacin de la droga, exclusin

COLITIS MICROSCPICA

de otras posibles causas y demostracin de


caractersticas histolgicas sugerentes.
As, se ha visto que 21 drogas tendran
relacin causa efecto con CM, dentro de las
que se cuentan acarbosa, aspirina, lansoprazol,
antiinflamatorios no esferoidales (AINES), ranitidina, sertralina y ticlopidina.
En relacin a las drogas con mayor probabilidad de causar CM, cabe mencionar los
AINES, que aumentaran la permeabilidad colnica, permitiendo que antgenos luminales entren a la lmina propia y desencadenen una
respuesta inflamatoria de la mucosa.
El lansoprazol podra estar relacionado, por
su accin en la bomba de protones colnica,
afectando las secreciones colnicas y el pH,
produciendo alteracin de la flora colnica y la
solubilidad de las sales biliares.
En general las drogas y sus metabolitos pueden afectar el colon directamente a travs de su
accin farmacolgica o travs de reacciones de
hipersensibilidad idiosincrsicas. Tambin pueden actuar indirectamente en el colon por alteracin de colonizacin de organismos gastrointestinales.
5) cidos biliares
La malaabsorcin de cidos biliares (que se
ve en pacientes con reseccin de leon) puede
coexistir con CM, llevando a desarrollo de sntomas, lo que se ha visto en 27-44% de pacientes con CC y en 60% de pacientes con
CL. Sin embargo, no se ha visto asociacin
entre CM y malabsorcin de cidos biliares
postcolecistectoma.
6) Autoinmunidad
La prevalencia de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, hipertiroidismo,
diabetes mellitus, esclerodermia y enfermedad
celaca estn aumentadas en pacientes con
CM. Se han hecho continuos esfuerzos para
asociar ambos tipos de colitis con varios haplotipos autoinmunes HLA, as como con marcadores sricos inmunolgicos.
Ms de 25% de los pacientes con enfermedad celaca tienen tambin colitis microscpica. De hecho, haplotipos HLA-DQ similares a
aquellos encontrados en enfermedad celaca
(DQ2 y DQ1,3) han sido descritos en pacientes con colitis microscpica.

Se ha encontrando tambin una asociacin


de colitis linfoctica, pero no de colitis colagenosa con la presencia de cualquier alelo DQ2/
DQ8.
7) Alrgenos alimentarios
Se ha visto en pacientes con CM en los que
se sospech alergia alimentaria, que al agregar
terapia antihistamnica con fexofenadina, se logra en un perodo de 1 ao mejora clnica e
histolgica.
Se cree que los alrgenos podran inducir
un aumento de infiltracin eosinoflica y aumentar el factor de crecimiento beta con mayor depsito de colgeno.
8) Disrregulacin de la sntesis de colgeno
En la colitis colagenosa se ha visto que adems existe un metabolismo anormal del
colgeno. En el colon normal, el epitelio de la
membrana basal est compuesto de colgeno
tipo IV, mientras que en la colitis colagenosa,
el colgeno ms prominente es de tipo VI y
adems las bandas subepiteliales contienen
cantidades significativas de una glicoprotena
tenacina, cuyo rol patognico es desconocido.
De manera que la colitis colagenosa es una
alteracin localizada de la matriz extracelular
que involucra los miofibroblastos subepiteliales
pericrpticos y es el resultado de una degradacin reducida de la matriz ms que de una
sntesis aumentada.
Fisiopatologa de la diarrea
La severidad de la diarrea en CM se correlaciona con los cambios inflamatorios en la
lmina propia, no con el engrosamiento de la
lmina de colgeno.
Estudios de perfusin colnica muestran que
la diarrea es predominantemente secretora debido a:
1) Reducida absorcin activa de sodio por lesin de clulas epiteliales y depsito de
colgeno subepitelial.
2) Disminucin del intercambio Cl-HCO3.
3) Secrecin aumentada de Cloro, gatillado por
aumento en la produccin de PGE2.
4) Disminucin de la permeabilidad pasiva de
mucosa del colon.
159

V. LEN M.

5) Aumento en la produccin de xido ntrico


(NO), que tiene una accin secretora en el
colon normal.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas clnicos de CC y CL son similares y la enfermedad no puede ser diferenciada en este terreno clnico, aunque el curso
a largo plazo de pacientes con CL puede ser
ms favorable que la CC.
El cuadro clnico es caracterizado por diarrea acuosa no sanguinolenta, con un volumen
de deposiciones que va desde 500 a 750 gr/da,
con instalacin sbita en el 42% de los casos
e insidiosa en el 58%. El curso clnico es principalmente intermitente (85% de los pacientes), aunque algunas veces es crnico (13%)
y raramente se presenta como un episodio nico
(2%).
Otros sntomas asociados son dolor abdominal y prdida de peso en el 42% de los casos
y en forma menos frecuente puede haber fatiga, nuseas, incontinencia fecal y sntomas
extraintestinales como artralgias, artritis o
uveitis.
Aunque algunos pacientes pueden sufrir de
diarreas severas, es raro que se produzca deshidratacin importante. En general el nmero
de deposiciones al da flucta entre 4 a 9 en
ms del 60% de los pacientes.
En relacin a la evolucin, en un estudio
con 27 pacientes con CL seguidos por 38 meses, se vio disminucin de la diarrea en 93%,
con normalizacin histolgica en 82% y no se
observ progresin a CC.
Por otro lado, un estudio en 65 pacientes
con CC seguidos por un perodo de 10 aos,
encontr resolucin de la diarrea en ms del
50% de los pacientes que reciben tratamiento
y cerca de 30% puede experimentar persistencia de la diarrea sobre 10 aos.
Se ha visto que la CC no tiene mayor riesgo
de desarrollar cncer colorrectal, ni enfermedades linfoproliferativas y tampoco hay evidencia de progresin a enfermedad de Crohn,
comparado con la poblacin general.
Las complicaciones son raras, puede haber
desgarros de la mucosa y perforacin espontnea en menos del 1% de los casos.
160

El diagnstico diferencial debe ser hecho


con otras enfermedades inflamatorias intestinales, neoplasia y sndrome de intestino irritable que se encuentra en un 28% de los pacientes con CM.
La CM se asocia a la presencia de otras
enfermedades concomitantes, principalmente
autoinmunes. Las ms frecuentes son enfermedad celaca en un 16,7%, diabetes Mellitus,
hipo o hipertiroidismo, asma bronquial, artritis
reumatoide, espondilitis anquilosante y hepatitis autoinmune.
Diagnstico
1) Laboratorio
Los exmenes de laboratorio son inespecficos. Puede haber anemia leve y discreta elevacin de VHS.
En un 1/5 de los pacientes con CM se han
detectado autoanticuerpos (+), principalmente
ANA, factor reumatoideo, AMA y ANCA,
sin embargo, no constituyen un standard para
el diagnstico.
En relacin al estudio de deposiciones, puede haber leve esteatorrea y en algunos casos
los leucocitos fecales pueden ser positivos.
Recientemente se han analizado muestras
de deposiciones de pacientes con CC, encontrando niveles mayores de marcadores inflamatorios tales como protena X de eosinfilos
(EPX), mieloperoxidasa (MPO) y triptasa, comparado con grupo control, de manera que el
anlisis de estos marcadores en deposiciones
en el futuro podra ser usado como una herramienta no invasiva en pacientes en que se
sospecha CC.
En la CM inducida por drogas el marcador
CD25 puede ser (+), pero se encuentra en
etapa de investigacin.
En los casos con enfermedad celaca concomitante se justifica realizar endoscopa digestiva alta con biopsia de duodeno, o en su
defecto anticuerpos antiendomisio y antitransglutaminasa.
2) El enema baritado es normal.
3) Colonoscopa
Por definicin, la mucosa colnica tiene una
apariencia endoscpica normal. Sin embargo,

COLITIS MICROSCPICA

algunos autores han reportado que hasta en un


30% de los pacientes puede haber alteraciones mnimas, tales como prdida del contraste
vascular, moderado eritema o leve edema. En
algunos pacientes tambin se puede ver zonas
de mucosa con desgarros, lo que se ha visto
asociado a mayor riesgo de perforacin.
Histologa
El trmino colitis microscpica implica que
el diagnstico es hecho por histologa, aunque
la apariencia endoscpica sea normal.
Se ha descrito la presencia de cambios histopatolgicos en forma difusa a travs del colon,
sin embargo, dichos cambios son ms frecuentes en colon proximal, declinando la severidad
hacia colon distal, de manera, que considerando esto es ideal tomar siempre biopsias de
colon derecho. Hay evidencia que la CC puede presentarse en parches, con reas de mucosa normal, principalmente a nivel de rectosigmoides, encontrando una proporcin de 27%
de falsos positivos si las biopsias son tomadas
a este nivel y hasta los 60 cm.
En un estudio retrospectivo de muestras de
56 pacientes, el ms alto rendimiento fue encontrado en biopsias de colon transverso (83%)
y colon derecho (70%), siendo ms baja a
nivel de rectosigmoides (66%).
Los criterios diagnsticos desde el punto de
vista histolgico para CL y CC son los siguientes (Tabla 1):
El diagnstico diferencial histopatolgico
debe ser hecho con:

Colitis infecciosa aguda (con infiltracin neutroflica y destruccin de la superficie de


los enterocitos).
Inflamacin eosinoflica, amiloidosis, formas
quiecentes de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, colitis con cambios inflamatorios mnimos (en que slo hay alteraciones estructurales de las criptas).
En general, se ha establecido que la intensidad y carcter de los cambios histopatolgicos
no tiene relacin con la mayor severidad del
cuadro clnico.
Formas histopatolgicas atpicas de colitis
microscpica:
- Colitis microscpica no especificada (NOS).
- Variante con presencia de clulas gigantes
multinucleadas.
- Coloproctitis linfoctica crptica.
- Colitis colagenosa pseudomembranosa.
Tratamiento
No existen estudios grandes randomizados
en relacin a tratamiento de colitis microscpica. En consecuencia, las opciones teraputicas estn basadas principalmente en pequeos
estudios placebo controlados de pacientes con
CC, ya que datos controlados de tratamiento
de CL an no han sido publicados.
1) En primer lugar se debe tranquilizar al
paciente, ya que la CM no ha sido asociada
con aumento de la mortalidad o severo deterioro. Adems la diarrea se puede resolver
dentro de semanas con o sin tratamiento, pudiendo ocurrir recadas.

Tabla 1. Criterios histopatolgicos para colitis microscpica


Parmetros histopatolgicos

Colitis linfoctica

Colitis colagenosa

Linfocitos intraepiteliales

Sobre 20 linfocitos p/c 100 enterocitos

Variable

Capa colgena subepitelial

Entre 0-5 m

Sobre 10 m

Infiltracin de clulas mononucleares


(linfocitos y clulas plasmticas en
la lmina propia de la mucosa)

Presente

Presente

Tamao de criptas intestinales

Normal

Normal

Proporcin de criptas intestinales

Normal

Normal

Forma de criptas intestinales

Normal

Normal

161

V. LEN M.

Otro paso importante es detener el uso de


AINE, si el paciente los est recibiendo, por la
posible asociacin entre estas drogas y la CM
en algunos pacientes.
En los pacientes en que adems se diagnostica en forma paralela enfermedad celaca, se
debe instaurar una dieta libre de gluten.
2) El objetivo ms importante del tratamiento farmacolgico es aliviar la diarrea, siendo la
terapia de primera lnea loperamida, en dosis
de 4-8 mg/da en 3 dosis, pudiendo disminuirse
gradualmente a la dosis mnima requerida si
hay buena evolucin.
3) Si no se obtiene mejoria sintomtica con
la loperamida, se podra usar un aminosalicilato.
La sulfasalazina y mesalazina han sido usados
de manera extensa en CM, pero nunca han
sido evaluados estrictamente en estudios controlados-randomizados. Ambas tienen propiedades antiinflamatorias y antibacterianas y se
usan en dosis de 3-4 g al da. La evaluacin
retrospectiva de sulfasalazina y mesalazina han
reportado efectos en 21-50% de los pacientes
con CC o CL.
4) Otra posibilidad si no se obtienen resultados es realizar una prueba teraputica con
colestiramina en dosis de 4 g cada 6 horas
(principalmente en pacientes con malaabsorcin
de cidos biliares).
5) Si las terapias anteriores no son efectivas, se puede usar corticoides:
a) La budesonida es el tratamiento mejor documentado en CC aliviando significativamente
los sntomas clnicos y la calidad de vida de
los pacientes. La eficacia de la budesonida,
comparada con placebo ha sido establecida
en tres estudios, en los que se observ disminucin similar y apreciable del nmero
de deposiciones por da y mejoramiento
histolgico dado por reduccin del grosor
de la lmina de colgeno, no presentando
efectos adversos significativos. La dosis establecida es de 9 mg/da por un perodo de
6 a 8 semanas, aunque, se ha visto remisin clnica ya a las 2 semanas de tratamiento, por lo tanto, una duracin ms cor162

ta puede ser suficiente en muchos pacientes para inducir remisin clnica.


La eficacia de budesonida a largo plazo es
desconocida, pero se ha visto que ocurren
recadas en 61% de los casos, principalmente en los 3 primeros meses despus de
suspensin de la terapia.
b) Prednisona en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/da
logra una reduccin en la inflamacin colnica, pero no en el engrosamiento de la
banda de colgeno. Sin embargo, est asociado con un riesgo mayor de efectos colaterales comparado con budesonida y las recadas son frecuentes cuando la terapia es
suspendida.
c) Prednisolona ha sido utilizada en pacientes
con CC en dosis de 50 mg oral al da por 2
semanas, sin embargo, no hay gran experiencia publicada, por lo que est en evaluacin.
6) Otras alternativas de tratamiento:
a) Subsalicilato de bismuto ha sido probado en
pacientes con CC en dosis de 3 tabletas de
262 mg en forma oral 3 veces al da por un
perodo de 8 semanas, logrando mejoramiento clnico e histolgico hasta 8 meses
despus de detener la terapia.
b) Probiticos definidos como microorganismos
vivientes que al ser ingeridos actan con
efecto benfico en el husped alterando el
balance microbiolgico en el intestino, parece ser una alternativa de tratamiento considerando la hiptesis microbiana, sin embargo, se demostr en un estudio que la
terapia con lactobacillus acidophilus y
bifidobacterium animalis Subsp. Lactis por
12 semanas en pacientes con CC no presenta diferencias significativas comparado
con placebo en relacin a una adecuada
respuesta clnica.
c) Otros regmenes han sido efectivos en pequeas series de pacientes en quienes la
diarrea es resistente a esteroides. Estos incluyen metronidazol (400 mg 3 veces al
da) y para diarrea sintomtica severa se
ha usado octretide (50 a 100 g cada 8
horas subcutnea).
d) Terapia con inmunosupresores puede ser
considerada en pacientes resistentes a corti-

COLITIS MICROSCPICA

coides, aunque hay escasos datos que sustenten esta alternativa.


Se ha utilizado azatioprina con buenos resultados y metrotexate en dosis de 7,5 mg
a la semana, con respuesta clnica favorable a las 3 semanas de tratamiento.
En general, se ha estimado que los pacientes con recadas frecuentes pueden ser candidatos a terapia inmunosupresora por largo plazo.
e) La ciruga ha sido considerada con buenos
resultados para pacientes con CM severa,
en quienes la terapia mdica falla. En estos
casos, la ileostoma puede ser el procedimiento de eleccin.
En general, la proporcin de pacientes que
requiere tratamiento quirrgico es pequea
considerando el progreso de la terapia mdica.
Pronstico
El pronstico de CM a largo plazo es generalmente bueno. De hecho, en un estudio de
37 pacientes con CC y 44 con CL seguidos en
forma prospectiva por un perodo de 37 meses, que fueron tratados con distintas intervenciones, se vio suspensin de la diarrea a largo
plazo en el 70% de los pacientes, con recadas
en 25 a 30%.
Conclusin
La CC y CL parecen ser una causa cada
vez ms sospechada y diagnosticada de diarrea crnica, especialmente en mujeres mayores y su resolucin tiene un impacto significa-

tivo en la calidad de vida de los pacientes. La


mucosa colnica es de aspecto endoscpicamente normal, por lo que el diagnstico es
histolgico. Tiene un curso benigno generalmente y la terapia mdica es en la mayora de
las veces exitosa.
Los distintos estudios teraputicos han sido
evaluados de preferencia en colitis colagenosa,
siendo la budesonida la terapia mejor documentada para lograr remisin.
Se requieren mltiples estudios en el futuro
para establecer los factores etiolgicos y fisiopatolgicos responsables de este tipo de enfermedad inflamatoria intestinal, cuyo diagnstico se hace cada vez ms frecuente.
Bibliografa
1.- Nyhlin N, Bohr J, Ericsson S, Tysk C. Systematic
review: microscopic colitis. Aliment Pharmacol Ther
2006 1; 23: 1525-1534.
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Correspondencia a:
Dra. Vernica Len Muoz
E-mail: jolyanez@gmail.com

163

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 164-167

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Colitis actnica
Regina Hernndez P.(1)
RADIATION COLITIS

Introduccin
La colitis actnica se define como el dao
de la mucosa secundario a la terapia por radiacin. Afecta principalmente las regiones de
sigmoides y recto, y su incidencia ha ido en
aumento en los ltimos aos debido al incremento en la utilizacin de radioterapia (RT) en
neoplasias malignas de rganos abdominales y
plvicos: cncer de recto, cervicouterino, prstata, vejiga y testculos. La prevalencia estimada es entre 0,5% y 35% dependiendo de la
dosis de radiacin.
Se describen dos conceptos importantes de
establecer:
- Dosis mnima tolerada o tolerancia mnima,
es la dosis que hace al 5% de los pacientes
tener lesin por radiacin dentro de un plazo de 5 aos.
- Tolerancia mxima: es la dosis en que 2550% de los pacientes manifiesta injuria en
5 aos. Esto se expresa en 45-60 Gy para
colon, y 55-80 Gy para recto.
La dosis mxima tolerada por el tubo digestivo es muy cercana a la dosis teraputica
para los tumores, siendo inevitable el dao.
Las dosis consideradas habituales para RT son
entre 40 y 60 Gy por perodos entre 4 a 6
semanas.
A su vez, la injuria producida a la mucosa
puede clasificarse en dao agudo y un dao
tardo o crnico:
Agudo: Ocurre durante la radiacin o en
las primeras 2 semanas siguientes y se caracteriza por diarrea, pujo, tenesmo y sangrado.
Habitualmente estos sntomas son reversibles,
(1)

Gastroenterologa. Hospital del Salvador.

164

autolimitados, se resuelven dentro de 2 a 6


meses y slo requieren manejo sintomtico.
Crnico: Aparece entre 6 meses hasta 2
aos posterior a la terapia. Es progresivo, pudiendo presentarse con dolor abdominal, diarrea crnica, sangrado, estenosis, fstulas o perforaciones.
De todos los pacientes, 70% desarrolla proctitis crnica leve o moderada y el 5% severa.
Un 50% de los pacientes afectados presentan
complicaciones como sangrado, estenosis, fstula y perforacin (esta ltima ocurre en menos del 5% de los pacientes). Los sntomas
pueden ser concomitantes con el dao genitourinario o de intestino delgado y pueden establecerse sin haber dao agudo previo.
Una importante complicacin tarda es el
incremento del riesgo de malignidad secundaria, incluyendo el cncer colorectal que ocurre
posterior a 10 aos de la exposicin. En la
literatura se encuentran casos principalmente
en pacientes que recibieron RT para cncer
cervicouterino y luego desarrollaron cncer
colorectal. Los sntomas de neoplasia son similares a los de la colitis por radiacin, y los
marcadores tumorales pueden ser normales.
A diferencia de las neoplasias no asociadas a
radiacin, estos pacientes presenta generalmente lesiones no polipodeas, infiltrativas difusas
o ulceradas, e histolgicamente tienen un importante componente mucinoso (carcinomas
mucinosos descritos entre 25-55%, comparado con un 10% de los no asociados a RT). No
se sabe la patogenia exacta, se cree que habra displasia en el contexto de inflamacin
crnica similar a lo que ocurre en la colitis
ulcerosa.

COLITIS ACTNICA

Fisiopatologa

Diagnstico

La lesin por radiacin deteriora la regeneracin normal del epitelio de las criptas que
normalmente ocurre en 5-6 das. La prdida
de superficie absorbente produce diarrea y
microulceraciones, y hay interrupcin de las
uniones celulares tipo tight junctions. El dao
se asocia tambin a lesiones vasculares por
isquemia, por insuficiencia vascular en la circulacin colorectal, principalmente en la injuria
crnica.
El dao vascular se caracteriza por estenosis de arteriolas por fibrosis de la subintima,
telangectasias de capilares y vnulas, degeneracin endotelial y formacin de trombos. En
el dao agudo, los hallazgos son infiltrado
linfoplasmocitario en la lmina propia (72%),
fibrosis de la lmina propia (67%) y de la
submucosa (89%), fibrosis de la grasa perirectal
(78%), engrosamiento de la ntima y la submucosa arteriales (72%).
En la fase crnica se observa degeneracin
de clulas endoteliales y fibrosis, con clulas
espumosas bajo la ntima, lo cul se considera
patognomnico. Posteriormente hay fibrosis
submucosa, obliteracin de pequeos vasos (endoarteritis obliterante) y luego isquemia progresiva e irreversible que se extiende desde la
ntima a la submucosa y la serosa, con formacin de lceras y fstulas, con necrosis y eventual perforacin.

Ha habido esfuerzos desde hace varios aos


por buscar la forma de establecer el diagnstico. En 1971, se realizaban estudios con angiografa que no mostraban un patrn patognomnico y tenan importante morbilidad asociada al procedimiento. Actualmente, en pacientes con dao agudo, el diagnstico es clnico
no siendo necesario realizar otros estudios, ya
que los sntomas son autolimitados. En pacientes con dao crnico, el diagnstico se establece en base a tres aspectos:
- Clnica: Aparicin de sntomas 6 meses
despus de exposicin plvica a la radiacin
por alguna neoplasia maligna.
- Estudios como hemograma, examen de
deposiciones para diarrea crnica, NU, creatinina, electrolitos plasmticos, albumina y pruebas hepticas ayudan a descartar otras causas.
- Imgenes: TC de abdomen y pelvis es el
mejor mtodo, pese a que los hallazgos de
imagen no son especficos, muestra engrosamiento de los segmentos afectados (principalmente sigmoides y recto, en que el grosor normal de la pared intestinal se define hasta 4
mm de espesor), inflamacin de la grasa
plvica y del tejido perirectal. Permite evaluar
complicaciones como estenosis y fstulas, y realizar el diagnstico diferencial con otras patologas (infecciones, colitis isqumica, enfermedad inflamatoria intestinal).
- Colonoscopa: Se puede observar edema
de mucosa, friabilidad y telangectasias, ulceraciones y reas de necrosis en parche. En el
dao crnico se puede observar reas de estenosis con mucosa de aspecto granular. Tiene la ventaja de poder tomar biopsias y realizar tratamiento local si es necesario. Se ha
sugerido la utilizacin de un score endoscpico
para estimar el grado de severidad de las lesiones encontradas, lo cual es de importancia
para decidir posteriormente el tratamiento.

Factores predisponentes
Existen diversos factores que aumentan el
riesgo de injuria posterior a la radiacin:
- Edad: mayores de 40 aos.
- Cirugas previas que por adherencias fijan
el intestino.
- HTA, DM, enfermedad ateromatosa, por
aumento del riesgo de enfermedad vascular
oclusiva.
- Agentes de QT: adriamicina, metotrexato,
5-fluoracilo, bleomicina, aumentan la sensibilidad a la radiacin.
- Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Tratamiento
El tratamiento de la colitis actnica estar
definido por 3 aspectos: presencia de sntomas, la severidad de stos, y si el dao es
agudo o es crnico. Los pacientes con dao
165

R. HERNNDEZ P.

agudo o dao crnico con sntomas leves, tienen buen pronstico, a los 6 meses el 35%
remite espontneamente y slo se realiza manejo sintomtico con frmacos antidiarreicos,
manejo del dolor y/o fibra vegetal para aumentar la consistencia de las deposiciones. Sntomas ms severos se tratan farmacolgicamente o con terapia local endoscpica, siendo
la principal indicacin de tratamiento el sangrado.
1. Tratamiento farmacolgico
- 5 ASA: Es un frmaco indicado con frecuencia, la ms utilizada ha sido la sulfasalazina,
pero existen algunos estudios con mesalazina.
Sin embargo, el beneficio es muy limitado, sin
poder mostrar diferencias en cuanto a mejora
de los sntomas en el seguimiento de los pacientes.
- Sucralfato: Principalmente usado en enemas, ya que la va oral no ha mostrado beneficios. El esquema de dosificacin utilizado es
de 20 ml de sucralfato al 10% en enema, 2
veces por da. Los estudios han demostrado
importantes beneficios, con completo cese del
sangrado o muy escaso sangrado (menor de 1
vez por semana) en 34,8% de los pacientes a
las 4 semanas, 53,8% a las 8 semanas, 73% a
las 12 semanas y 88% a las 16 semanas de
tratamiento. En el seguimiento de largo plazo
(promedio 45 meses), 20% tuvo recada con
buena respuesta al repetir el tratamiento por 8
a 12 semanas.
- Corticoides: No hay estudios concluyentes
de corticoides va oral como monoterapia, por
lo cul su uso no es recomendado. Estudios de
enemas de hidrocortisona comparados con enemas de sucralfato, mostr que ste ltimo tena mayor mejora en la detencin del sangrado pero sin diferencias en el resangrado a largo plazo, considerando la importancia en cuanto a costo de ambas terapias.
Existe comparacin en la literatura de los 3
frmacos anteriores (3 g vo de sulfasalazina
ms 2 v/da de enemas de prednisona v/s
enemas de sucralfato 2 veces al da ms
placebo, ambos por 4 semanas), en que ambos
esquemas tuvieron mejora clnica y endoscpica, sin diferencias significativas entre ellas.
- Metronidazol: No ha sido estudiado como
166

monoterapia, pero si asociados a otros frmacos (mesalazina vo ms enema de betametasona, con o sin metronidazol 400 mg por 3
veces/d), observndose mayor reduccin de la
diarrea y sangrado en el grupo con metronidazol. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
- Oxgeno hiperbrico: Es la inhalacin de
oxgeno al 100% con una presin de al menos
1,5 atmsferas. Su mecanismo de accin podra explicarse por inhibicin del crecimiento
bacteriano, preservacin de la perfusin tisular
e inhibicin de produccin de txicos. En varios sistemas promueve formacin de nuevos
vasos en reas con aporte de oxgeno reducido promoviendo recuperacin del tejido daado. No es considerado tratamiento de primera
lnea, no hay suficiente evidencia para apoyar
su uso de rutina, pero podra usarse en pacientes que no responde a otros frmacos.
- Formalina: Induce necrosis de contacto.
Se han publicado dos mtodos de aplicacin:
va endoscpica se introduce una gasa con
formalina al 4% directo en el recto o se instila
formalina en el recto, en alcuotas. Los estudios realizados han sido en pacientes refractarios a otras terapias (enemas de corticoides, 5
ASA y APC), mostrando mejora del sangrado y mantencin de los niveles de hemoglobina post procedimiento y sin resangrado a los
10 a 15 meses de seguimiento en ambas tcnicas (82% y 75% respectivamente), con 23%
de pacientes con dolor rectal post procedimiento, 6% incontinencia fecal y 25% de colitis
aguda autolimitada.
2. Tratamiento endoscpico
Se han realizado estudios con Heater probe
y Nd YAG lser, sin embargo, no hay suficiente evidencia y slo han mostrado disminucin parcial del sangrado sin cambios en la
necesidad de transfusin. La tcnica en mayor evaluacin es el APC (0,6 a 1,5 l/min y 40
a 50 w), cada 4 5 semanas (Figura 4 y 5).
APC ha demostrado ser efectivo en la detencin del sangrado (92%) y con demostracin
de mejora endoscpica y estabilizacin de los
niveles de hemoglobina, con disminucin de la
necesidad de transfusin en seguimientos a 1015 meses. Se ha observado tambin mejora

COLITIS ACTNICA

de sntomas como urgencia, incontinencia y


frecuencia de deposiciones.
Generalmente se requieren varias sesiones,
promedio 3 a 4 por paciente, pero no se han
reportado complicaciones. La indicacin es en
pacientes que han sido refractarios al tratamiento farmacolgico.
En relacin a otros procedimientos endoscpicos, se han realizado dilataciones endoscpicas para estenosis cortas, pero no existen
estudios controlados. No est validado el uso
de prtesis expandibles para las estenosis.
3. Tratamiento quirrgico
Esta indicado en aquellos pacientes que no
han respondido a ninguna de las terapias anteriores.
Prevencin
- Sucralfato para la prevencin del dao
agudo no tiene beneficio ni por va oral ni enema. No disminuye la diarrea durante la RT
comparado con placebo y aumenta los sntomas gastrointestinales como incontinencia (16%
v/s 34%).
- 5 ASA: Sulfasalazina es eficaz y recomendada en dosis de 500 mg 2 v/da para
reducir la incidencia y severidad del dao por
radiacin: 55% de los pacientes con sulfasalazina presenta diarrea moderada v/s 86% en
pacientes con placebo, y menor incidencia de
diarrea severas (0% v/s 16%), sin diferencias
de toxicidad por frmaco.
Mesalazina no es efectiva, al contrario se
ha observado que aumenta la diarrea y el grado de severidad de sta, o bien no hay diferencias al compararla con placebo. Se encuentran en estudio nuevos derivados como el
balsalazide.
- Amifostina: Dado en pacientes 30 minutos
antes y los primeros 15 das de la RT, es
efectivo en disminuir la diarrea y sangrado tanto
en dao agudo como crnico. Comparado con
placebo en la tercera semana de tratamiento

con RT fue 22% v/s 6%, y a la sptima semana 40% v/s 0%. No hay toxicidad reportada.
A 26 meses de seguimiento, el sangrado rectal
fue mayor en aquellos que recibieron menos
de 1.500 mg, (50% v/s 14%).
- Misoprostol: An se encuentra en evaluacin.
Recomendaciones
Prevencin:
- Se recomienda el uso de sulfasalazina 500
mg 2v/da durante la RT para ayudar a
disminuir la diarrea.
Tratamiento:
- Terapia segn la experiencia de cada centro.
- Preferir enemas de sucralfato (20 ml al
10% diluido en agua, 2v/d), en sangrado
como en tenesmo o dolor rectal. En caso
de dolor refractario podran usarse corticoides.
- Si no hay respuesta, realizar mtodos endoscpicos: APC o evaluar uso de oxgeno
hiperbrico y luego APC.
- Si an hay recurrencia, evaluar uso de formalina o ciruga.
Bibliografa
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Correspondencia a:
Dra. Regina Hernndez Pea
E-mail: reelisabeth_hernandez@yahoo.com

167

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 168-171

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Sndrome de intestino irritable post infeccioso


Freddy Squella B.(1)
POST-INFECTIOUS IRRITABLE BOWEL SYNDROME

El concepto de Sndrome de Intestino irritable post infeccioso (SII-PI) fue descrito por
primera vez en 1962 y corresponde a sntomas
tpicos del SII que se presentan despus de
una infeccin gastrointestinal. Sin embargo, el
estudio cientfico de los mecanismos fisiopatolgicos es relativamente reciente. Se han demostrado anormalidades de la mucosa, refutando dogmas de la falta de alteraciones morfolgicas en el intestino del SII.
El sndrome de intestino irritable post infeccioso ocurre en un 3 a 30% de los individuos
con gastroenteritis. Factores de riesgo conocidos son; gnero femenino y severidad de la
enfermedad original, as como la toxicidad bacteriana, factores psicolgicos adversos, incluyendo neurosis, ansiedad, hipocondriasis y depresin.
Uno de los estudios prospectivos ms grandes incluy un total de 2.069 individuos que
fueron expuestos a aguas contaminadas con
patgenos tipo E. Coli O157 y Campylobacter
yeyuni. En este grupo 907 reportaron gastroenteritis y el 27,1% cumpli criterios de SIIPI con predominancia del tipo diarrea vs 10,1%
en un grupo control.
En otro estudio se aplicaron cuestionarios a
840 individuos, con gastroenteritis y cultivos
de deposiciones positivos para Campylobacter
yeyuni. Despus de excluir 46 con SII previo
al cuadro, 103 cumplan con criterios Roma I
para SII. Utilizando los criterios de Roma III,
63% correspondan a predominio diarrea, 24%
alternante y 13% predominio constipacin.
Parry et al, realizaron un estudio prospectivo
de caso y control encontrando una incidencia
de SII-PI de 16,7%, con diarrea indolora en
(1)

5,6%. El riesgo relativo de desarrollar enfermedades funcionales gastrointestinales seis


meses despus de una gastroenteritis bacteriana
comparado con controles fue de 11,1 (95%
intervalo de confianza, 4,4-27,9). En este estudio la dispepsia funcional no aument, sin embargo, Mearin y col, investigaron un brote de
Salmonella enteritidis en Espaa, y reportaron un riesgo relativo de desarrollar dispepsia
de 5,2 (2,7-9,8), slo un poco menor que para
SII, 7,8 (3,1-19,7). El riesgo elevado para desarrollar SII-PI posterior a la infeccin por
Campylobacter yeyuni y Salmonella enteritidis aparentemente no sera especfico, observndose tambin en estudios de Shigellosis,
as como tambin en la infeccin mixta por
Campylobacter y Escherichia coli 0157. Estos estudios confirman que la severidad de la
infeccin inicial sera el predictor fundamental
para desarrollar de novo SII.
Comorbilidad Psiquitrica
En cuanto a la comorbilidad psiquitrica hay
estudios que indican la relevancia de las condiciones preexistentes, lo cual fue confirmado
por Dunlop y col, quienes demostraron que la
depresin y el aumento de clulas enterocromafines eran factores de riesgo independientes para SII-PI, confirindole un riesgo relativo de 3,2 y 3,8, por cada desviacin estndar
que aumentaba. Sin embargo, la importancia
de la comorbilidad psiquitrica pareciera ser
de menor importancia en el desarrollo de SIIPI, ya que slo un 26% tenan historia de ansiedad y depresin comparado con 54% de los
individuos sin SII-PI.

Servicio Gastroenterologa Hospital del Salvador y Clnica Indisa.

168

SNDROME DE INTESTINO IRRITABLE POST INFECCIOSO

Rol de la serotonina
Estudios previos han demostrado que aumentos en las clulas inflamatorias y en las
clulas enterocromafines en la mucosa colnica que contienen serotonina es un hallazgo
casi universal en las gastroenteritis por Campylobacter yeyuni. Sin embargo, la correlacin con la sintomatologa permaneca an sin
demostrarse hasta que Dunlop y col, mostraron que aquellos que desarrollaban SII-PI mostraban un aumento de las clulas enterocromafines y de los linfocitos en las biopsias
rectales, en comparacin a controles de igual
sexo y edad que tambin se habran infectado
sin desarrollar SII-PI. Los mismos autores mostraron que los pacientes con SII-PI tenan mayores niveles plasmticos postprandiales de
serotonina al ser comparados con controles
sanos y tambin con pacientes con SII de predominio constipacin, los que en contraste tenan niveles menores de serotonina.
Rol de las citokinas Inflamatorias
Dos estudios han reportado recientemente
un aumento de la expresin de interleukina-1
(IL-1) en SII-PI. Mientras que Gwee y cols,
utilizaron la biopsia rectal, Wang y cols, realizaron colonoscopia a todos sus pacientes y
fueron capaces de proveer datos muy completos acerca de los cambios regionales de la
mucosa que seguan a la infeccin por Shigella.
Demostraron aumento de la expresin de
mRNA de IL-1 en la regin rectosigmoidea
y en el ileon, pero no en SII de origen no
infeccioso. El mismo trabajo es de mucho inters debido al estudio de los mastocitos que
realiza.
Rol de los mastocitos
Los mastocitos se encontraban aumentados
en la mucosa del ileon terminal tanto en los
paciente con SII-PI como en los con SII-no
infeccioso, mientras que los mastocitos en el
recto se encontraban dentro de lmites normales. Otros autores han reportado un nmero
aumentado de mastocitos en SII no seleccionado. Estos autores tambin han demostrado

una relacin entre los mastocitos y los nervios


de la mucosa. El nmero en estrecha relacin
con los nervios (< 5 m) se correlacion
significativamente con la severidad y frecuencia del dolor abdominal. Hallazgos similares
han sido reportados por Wang et al, quienes
encontraron que en los pacientes con SII exista una mayor densidad de fibras nerviosas
alrededor de los mastocitos tanto en los SII-PI
como en los SII-no infecciosos, al compararlos con los controles. El estudio de Bologna es
notable debido a que es la primera vez que se
utilizan biopsias para evaluar la liberacin de
mediadores desde la mucosa. Mostraron un
aumento de la liberacin de histamina y triptasa
desde los mastocitos. Esto es importante porque los sobrenadantes de las biopsias se han
utilizado como trozos de intestino aislado en
los que se registra la actividad de nervios
aferentes. Esto mostr que dichos sobrenadantes estimulaban en forma aferente, lo que
podra de alguna manera relacionarse con la
hipersensibilidad visceral y el SII-PI, lo que
haba sido notado antes por Gwee y col. Otros
tambin han notado un aumento en el nmero
de mastocitos activados prximos a los nervios entricos tanto en el ciego como en el
recto de los pacientes con SII comparado con
los controles. Los mastocitos tambin parecieran ser importantes mediadores del aumento
de la permeabilidad del intestino que se ha
reportado en el SII-PI. El estudio Walkerton
de Salud, analiz un brote de gastroenteritis
aguda en 2.300 residentes locales, causado por
la contaminacin del suministro de agua local
por E. coli y C. yeyuni. De los 105 nuevos
casos de SII que siguieron se observ que la
razn lactulosa/manitol era > 0,02 en un 35%
en comparacin el 13% observado en los controles sin SII. El aumento de la permeabilidad
implica una desorganizacin de la barrera normal y el acceso de productos bacterianos a la
lmina propia, lo que podra ser el mecanismo
de perpetuacin de la inflamacin crnica.
Evidencias de Inflamacin Crnica
Mientras la mayora de los estudios han
utilizado a los pacientes con SII como controles negativos para marcadores de inflamacin,
169

F. SQUELLA B.

recientemente se ha demostrado que los pacientes con SII pueden mostrar niveles elevados de mediadores inflamatorios. La manera
ms directa de probar esto es examinar los
mediadores inflamatorios en la mucosa. Se ha
reportado un novedoso mtodo de parche de
mucosa en el que un trozo de papel filtro
adosado a balones se comprime contra la mucosa rectal. Se analizaron las concentraciones
de mieloperoxidasa y otros mediadores de
neutrfilos como la lipokalina de neutrfilo humano (LNH), en muestras de pacientes con
SII, colitis ulcerosa y controles. Como era de
esperar los niveles de mediadores fueron muy
elevados en las muestras provenientes de pacientes con colitis ulcerosa activa, adems los
niveles de stos mediadores en las muestras
de pacientes con SII eran similares a aquellas
de pacientes con colitis ulcerosa inactiva, pero
significativamente mayor que los controles. Otro
estudio utiliz la proteinuria tubular como marcador de cambios inflamatorios en 21 pacientes con SII. Siete pacientes tenan excrecin
elevada de 1-microglobulina, algo que slo
se observa en pacientes con SII- de predominio diarrea. El origen del aumento de la inflamacin es desconocido, pero podra reflejar
una falla en la regulacin de los mediadores
inflamatorios inducido por un episodio de
gastroenteritis aguda que un individuo promedio podra esperar anualmente. Un estudio
gentico encontr que el polimorfismo de
interleukina 10 (IL-10), asociado a la produccin de IL-10 (homocigoto-1082G) era significativamente menor en SII, 21% v/s 32% en
los controles. El tema de la inflamacin crnica y los sntomas tipo SII fue explorado por
Minderhound et al, quienes demostraron sntomas tipo SII en un tercio de los pacientes con
colitis ulcerosa y en 42% de pacientes con
enfermedad de Crohn en remisin. Lo anterior
apoya la idea que la inflamacin crnica puede dejar dficit permanente.
Efecto antiinflamatorio de los probiticos
McCarthy y col, demostraron beneficios en
el modelo de ratn knockout para IL-10 en un
modelo de colitis utilizando dos bacterias
170

prebiticas, Lactobillus salivaris y Bifidobacterium infantis. A partir de esta experiencia se han utilizado en pacientes con SII. El
mismo grupo ha demostrado que no es necesario que la bacteria este viva para ser efectiva. Ni deban ser administradas en forma oral
sino que podan administrarse en forma subcutnea, demostrando que el efecto antiinflamatorio es sistmico con una disminucin generalizada de las citokinas proinflamatorias.
Tratamientos antiinflamatorios en SII
El primer ensayo directo con prednisolona
en SII-PI result negativo. Este estudio, doble
ciego, controlado, randomizado a 29 pacientes
con SII-PI posterior a infeccin por C. yeyuni,
se les indic 30 mg de prednisolona va oral al
da, por tres semanas. A pesar de que el recuento de linfocitos de la mucosa disminuy,
el nmero de clulas enterocromafines no, as
como tampoco disminuyeron los sntomas de
SII, ms an, la prednisolona fue mal tolerada
por los pacientes con SII, lo que sugiere que
no es un tratamiento exitoso. Un efecto antiinflamatorio ms adecuado y efectivo puede
alcanzarse utilizando probiticos, ya que muchas veces la inflamacin del intestino aparece como una reaccin de la flora comensal y
por ende modificarla con probiticos aparece
como una alternativa atractiva dado su efecto
beneficioso en otras condiciones inflamatorias
como la inflacin de reservorios ileoanales del
ileon. Los estudios con probiticos han dado
resultados diferentes. Slo B. infantis ha demostrado mejora en la intensidad de los sntomas as como en el dolor abdominal y distensin.
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SNDROME DE INTESTINO IRRITABLE POST INFECCIOSO

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6.- Marshall J K, Thabane M, Garg A X, et al. Intestinal permeability in patients with irritable bowel
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gastroenteritis in Walkerton, Ontario. Aliment
Pharmacol Ther 2004; 20: 1317-1322.

Correspondencia a:
Dr. Freddy Squella Boerr
E-mail: fsquellab@gmail.com

171

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 172-174

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Avances en la patogenia y tratamiento


de la diverticulitis
Mara Paula Vial C.(1)
ADVANCES IN THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF COLONIC
DIVERTICULAR DISEASE

Introduccin

Epidemiologa

La enfermedad diverticular del colon corresponde a la quinta patologa gastrointestinal ms


importante en trminos de gastos en salud, directos e indirectos en pases occidentales. La
incidencia exacta es desconocida, pero corresponde a una enfermedad endmica en la poblacin mayor de pases desarrollados. Tiene
una alta prevalencia y sus complicaciones son
causa frecuente de consultas de emergencia
en gastroenterologa.
Los divertculos corresponden a protrusines
saculares de la mucosa a travs de la pared
muscular del colon que contienen slo mucosa y submucosa cubiertas de serosa; siendo
realmente seudodivertculos (falsos divertculos).
Estos ocurren en las reas dbiles de la pared
intestinal donde pueden penetrar los vasos sanguneos.
La enfermedad diverticular se define como:
- Diverticulosis: que corresponde a la presencia de divertculos dentro del colon.
- Diverticulitis: consistente en la inflamacin
de un divertculo.
- Diverticulitis complicada se refiere a la perforacin libre, la formacin de abscesos,
fstulas u obstrucciones secundarias al proceso inflamatorio diverticular.

La prevalencia exacta de la diverticulosis


de colon es desconocida ya que muchos pacientes se mantienen asintomticos, esta aumenta con la edad, estimndose en menos de
5% en sujetos menores de 40 aos, con un
incremento de un 30% a los 60 aos y alcanzando hasta un 65% de la poblacin a los 80
aos.
La distribucin entre hombres y mujeres es
similar, con una pequea preponderancia del
sexo femenino. Esta distribucin genrica vara con la edad; siendo ms frecuente en hombres bajo 50 aos, con una leve preponderancia femenina entre 50 a 70 aos y una marcada preponderancia femenina sobre los 70 aos
de edad.
Existen variaciones geogrficas tanto en la
prevalencia como en la presentacin clnica de
la diverticulosis. Las naciones occidentales tienen una prevalencia que va del 5% al 45%
dependiendo del mtodo diagnstico y edad de
la poblacin. La enfermedad diverticular en
estos pases es principalmente de colon izquierdo, presentndose en el lado derecho slo en
el 1,5% de los casos. La prevalencia en frica y Asia es de 0,2% siendo mayor en el
colon derecho. Japn luego de adoptar un esti-

(1)

Departamento de Gastroenterologa Clnica Alemana de Santiago y Hospital Padre Hurtado. Universidad del
Desarrollo.

172

AVANCES EN LA PATOGENIA Y TRATAMIENTO DE LA DIVERTICULITIS

lo de vida occidental ha presentado un incremento en la prevalencia de la enfermedad


diverticular en el colon derecho; similar al incremento de la incidencia de la enfermedad
diverticular de colon izquierdo en los pases
occidentales.
Patogenesis de la diverticulosis
La enfermedad diverticular del colon es el
resultado de una compleja interaccin entre
factores dietticos, genticos y de motilidad
intestinal, que llevan a un aumento de la presin intraluminal y a cambios en la resistencia
en algunas zonas de la pared colnica.
La baja ingesta de fibras se plantea como
un agente etiolgico posible para el desarrollo
de enfermedad diverticular, como han demostrado estudios de seguimiento de profesionales
de la salud, en que el riesgo relativo de presentar enfermedad diverticular mayor para los
hombres que ingieren poca fibra en su dieta y
es menos comn en los vegetarianos. La actual teora que postula a la fibra como un agente
protector contra los divertculos y posteriormente contra la diverticulitis sostiene que, la
fibra insoluble provoca la formacin de heces
ms voluminosas, disminuyendo as la efectividad en la segmentacin colnica. El resultado
general es que la presin intracolnica se mantiene prxima al rango normal durante la actividad motora.
Hay cuatro puntos bien definidos alrededor
de la circunferencia del intestino, donde los
vasos rectos penetran la capa muscular circular. Los vasos ingresan a la pared de cada
lado del borde de la tenia mesentrica y en las
2 tenias antimesentricas. No hay formacin
de divertculos distalmente a la unin rectosigmoidea por debajo de la cual la tenia coalesce
para formar una capa muscular longitudinal.
Al penetrar en la pared intestinal, los vasos
rectos crean reas de debilidad en dicha pared, a travs de las cuales pueden herniarse
porciones de la mucosa y submucosa colnicas.
En la formacin de estos divertculos participan tambin cambios estructurales de la pared del sigmoides y otros segmentos del intestino, los que generan una disminucin de la

resistencia de la pared frente a la presin


intraluminal, dentro de estos cambios se reconocen:
1) Engrosamiento de la capa muscular circular, acortamiento de la tenia y estrechamiento luminal.
2) Aumento del depsito de elastina entre las
clulas musculares y la tenia coli. La elastina
tambin se dispone de manera contrada, lo
que produce acortamiento de la tenia y formacin de racimos del msculo circular.
3) Se observan cambios estructurales en el
colgeno, que son similares pero de mayor
magnitud a los que ocurren producto de la
edad.
Cambios estructurales en la pared tambin
pueden ser responsables por la aparicin de
divertculos a una edad ms temprana en desordenes del tejido conectivo; como el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome de Marfan
y la enfermedad autosmica dominante de rin poliqustico.
La segmentacin colnica ocurre como resultado de un aumento de la presin intracolnica en ciertas reas del colon. Dicha segmentacin representa fuertes contracciones
musculares de la pared colnica que sirven
para hacer avanzar el contenido luminal o detener el pasaje del material. Las presiones de
las cmaras individuales se elevan transitoriamente por encima de los valores de presin
que se registran en la luz del colon no segmentado.
En la diverticulosis, se exagera la segmentacin, provocando oclusin de ambos ''extremos" de las cmaras, produciendo altas presiones dentro de las mismas. Lo que favorecera la herniacin de la mucosa.
La base neurolgica de la motilidad anormal
observada en estos pacientes es desconocida
y se encuentra en estudio.
Patognesis de la diverticulitis
Este trmino representa un espectro de los
cambios inflamatorios que van desde una inflamacin local subclnica hasta una peritonitis
generalizada con perforacin libre.
173

M. P. VIAL C.

El mecanismo de aparicin de diverticulitis


gira alrededor de una perforacin de un
divertculo, ya sea microscpica o macroscpica. El antiguo concepto de obstruccin luminal
probablemente represente un hecho raro. Se
piensa que el evento primario seria la erosin
de la pared diverticular, por el aumento de la
presin intraluminal o las partculas espesadas
de alimentos con la inflamacin y necrosis focal
resultantes, llevando a la perforacin (micro/
macro). La manifestacin clnica de la perforacin depende del tamao de la misma y de
la respuesta del organismo. Perforaciones pequeas menores pueden quedar contenidas por
grasa periclica y mesenterio, formando pequeos abscesos. Perforaciones mayores llevan a la formacin de abscesos que pueden
formar grandes masas inflamatorias que pueden extenderse hacia otros rganos formando
fstulas. La perforacin libre asociada a peritonitis difusa es una complicacin grave infrecuente.
Sangrado diverticular
La Enfermedad Diverticular es la causa ms
comn de sangrado digestivo bajo masivo, responsable de 30-50% de los casos. Se estima
que 15% de los pacientes con diverticulosis
sangrar en algn momento de la vida. A pe-

Correspondencia a:
Dra. Mara Paula Vial Cerda
E-mail: paulita_vial yahoo.com.

174

sar de esto, el sangrado se detiene espontneamente en 70-80% de los casos.


A medida que el divertculo se hernia, los
vasos que penetran, responsables de la debilidad de la pared intestinal, se extienden sobre
la cpula del divertculo. Separados de la luz
intestinal slo por un recubrimiento mucoso fino.
Con el tiempo la vasa recta se expone a
injuria en el lumen, llevando a un engrosamiento de la intima y adelgazamiento de la
media. Esto puede llevar a debilidad segmentaria de la arteria predisponiendo a ruptura de
esta en el lumen.
Bibliografa
1.- Young-Fadok T M, Roberts P L, Spencer M P, et
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Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 175-178

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Sndrome de intestino corto


Teresa Alarcn O.(1)
SHORT BOWEL SYNDROME
Definicin
El Sndrome de Intestino Corto (SIC) se
define como la prdida, congnita o adquirida,
de una extensa rea del intestino delgado que
genera inadecuada absorcin enteral de nutrientes. Ms que anatmica, es una definicin
funcional que se enmarca en el concepto de
insuficiencia intestinal.
La disminucin de la superficie de absorcin y aumento de la velocidad de trnsito
intestinal da lugar a deshidratacin, alteraciones de equilibrio electroltico y cido base. Adems, la insuficiencia nutritiva afecta el crecimiento y desarrollo en los nios y determina
en muchos casos dependencia de nutricin
parenteral prolongada, hasta que se logre la
adaptacin del segmento intestinal remanente
o, dependiendo de la evolucin del caso, se
opte por otras soluciones mdicas o quirrgicas. Junto con la alteracin de la digestin y
absorcin tambin experimentan severo deterioro las funciones hormonales y endocrinas
intestinales.
La intensidad de las manifestaciones clnicas variar de acuerdo no slo con la longitud
del segmento o segmentos resecados sino tambin, con la funcin que estos cumplan desde
el punto de vista de la digestin y absorcin.
Son tambin trascendentes en la evolucin del
cuadro clnico, la indemnidad de la vlvula
ileocecal y la integridad del colon.
La clasificacin de los pacientes con SIC
se basa en las caractersticas anatmicas del
intestino remanente y la patogenia del proceso. En los nios de acuerdo a la longitud del

(1)

intestino delgado (medido a lo largo del borde


antimesentrico durante la ciruga) las resecciones cortas respetan ms de 100 a 150 cm;
las largas dejan remanentes de 40 a 100 cm;
y las masivas, menos de 40 cm. Se habla de
reseccin extrema cuando el remanente tiene
longitud inferior a 25 cm. En las dos ltimas
condiciones la probabilidad de insuficiencia intestinal permanente es muy alta.
En el adulto se le define como complejo
sintomtico que ocurre con remanente yeyunoileal menor que 200 cm. Se espera que con
prdidas de 30 a 50% de la longitud yeyunoileal se evidencie, a corto plazo diarrea y malabsorcin. Con resecciones equivalentes a 70%
del intestino delgado, a largo plazo, se tendr
un paciente con desnutricin severa.
Una adecuada determinacin y clasificacin
anatmica al momento de la reseccin suele
ser obstaculizada habitualmente, por la condicin dinmica y elstica del intestino. De all,
la necesidad de contar con mediciones estandarizadas del intestino delgado durante la ciruga, en las evaluaciones radiolgicas y necrpsicas de los pacientes.
El intestino delgado crece progresivamente
desde la edad embrionaria hasta la adultez en
donde alcanza, en promedio, longitudes de 600
cm; correspondiendo 250 cm a yeyuno y 350
cm a ileon, con una variabilidad importante
dependiente de la raza y gnero.
Se sabe que en el tercer trimestre de gestacin su longitud se dobla: desde alrededor 130
a 270 cm. Al nacimiento mide entre 210 a
290 cm y el aumento en longitud es notable en
el primer ao de vida. Esta potencialidad de

Unidad de Gastroenterologa Infantil, Hospital San Juan de Dios. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

175

T. ALARCN O.

crecimiento permite asumir que el pronstico


funcional y adaptativo de un prematuro con
SIC ser diferente y mejor que el de un neonato
de trmino o un nio mayor. Lo mismo se
puede postular en SIC de un nio versus el
de un adulto.
Etiologa
Las causas de SIC son mltiples y varan
de acuerdo con la edad. Los ms afectados
son los neonatos y, entre ellos, los prematuros.
Se les ha clasificado en: a) Prenatales: destacan las atresias nicas o mltiples, sndrome
de apple peel, malrotacin intestinal, vlvulo
segmentario con conducto onfalomesentrico
o bandas intraabdominales, defectos de la pared abdominal; gastrosquisis u onfalocele, enfermedad de Hirschsprung extensa o total con
compromiso del intestino delgado; b) Neonatales: vlvulo del intestino medio, enterocolitis
necrotizante (EN), trombosis arterial o venosa
intestinal y c) Postnatales: vlvulo del intestino
medio, invaginacin intestinal complicada, trombosis arterial, enfermedad inflamatoria intestinal, post traumtica, angioma intestinal extenso. De todas las causas mencionadas la ms
frecuente es la EN que afecta especialmente
a los prematuros y sera, probablemente consecuencia de injuria isqumica asociada a asfixia perinatal, colonizacin bacteriana del intestino, alimentacin enteral precoz en base a
frmulas artificiales y otras, como hiperglobulia en el neonato de trmino. El apple peel
es consecuencia del desarrollo anmalo de la
arteria mesentrica superior. En la gastrosquisis
se llega a SIC por isquemia o traumatismo del
intestino expuesto. En nios mayores el vlvulo facilitado por masa tumoral y el trauma intestinal adquieren connotacin. En adultos son
importantes los fenmenos isqumicos, la enfermedad inflamatoria intestinal y la enteritis
actnica.
Epidemiologa
Hay pocos datos epidemiolgicos en la literatura mdica peditrica. Se estima que el SIC
176

tiene incidencia entre 2 y 5 casos por milln,


aunque las series difieren bastante en cuanto
a frecuencia de las causas ms habituales.
Un ejemplo lo constituyen las cifras de EN
que fluctan entre 14 y 43%. Queda claro que
los ms afectados son los nios prematuros.
El riesgo de muerte por SIC y sus complicaciones es de 37,5%.
En Chile, no contamos con cifras para incidencia. Si hay comunicaciones referidas a EN,
entre las cuales destaca la experiencia de
Mendez y col, quienes comunican incidencia
de 1,8 por 1.000 recin nacidos vivos, de los
cuales 85,4% eran prematuros. Su grupo de
estudio estuvo constituido por 157 recin nacidos con EN, atendidos en el Hospital Guillermo
Grant Benavente, de Concepcin en un perodo de 15 aos.
Manifestaciones clnicas
La enfermedad constituye en esencia, un
sndrome de malabsorcin, fcilmente reconocible por la presencia de diarrea de alto flujo,
curso refractario, de tipo cido, con esteatorrea
en algunos casos, asociada a trastornos hidrosalinos y cido base severos.
Evolucin clnica
En las primeras etapas, inmediatamente despus de la reseccin intestinal predominarn
las alteraciones de la hidratacin y cido-base,
eritema de paal, excoriaciones perianales, lceras de estrs. En el mediano y largo plazo,
en el curso de la evolucin se reconocen signos carenciales para vitaminas y oligoelementos. Posteriormente, es evidente la malnutricin
con detencin del desarrollo pondoestatural ms
complicaciones spticas, hepticas, renales,
ppticas, motoras intestinales y seas.
Predictores de morbilidad y mortalidad
Longitud del intestino delgado y grueso, prdida de la vlvula ileocecal y desarrollo de
colestasia asociada a nutricin parenteral.

SNDROME DE INTESTINO CORTO

Sorprendentemente, no parece que la edad


gestacional, nmero de episodios spticos y
etiologa sean predictores de mortalidad.
Evaluacin de la capacidad funcional
intestinal
La citrulina es un aminocido no esencial
producido, esencialmente en los enterocitos, por
lo que se le considera y puede utilizar como
marcador biolgico de masa funcional intestinal. Sus niveles plasmticos pueden medirse
con facilidad y son reflejo fiel de la prdida de
masa intestinal en el SIC, en pacientes con
diferentes grados de atrofia vellositaria o durante los fenmenos de rechazo a intestino
trasplantado.
Manejo mdico y pronstico
El advenimiento de la nutricin parenteral
(NP) y enteral (NE) ha modificado sustancialmente el pronstico, especialmente en neonatos.
Junto a ellas el progreso tecnolgico en ventilacin asistida -invasiva y no invasiva-, mejora
en calidad de catteres, manejo de infeccin
intrahospitalaria y creacin de unidades neonatales de pacientes crticos y cuidados intermedios con monitorizacin acuciosa han sido trascendentales. Hoy sobrevive cerca de 90% de
los nios afectados por SIC.
El manejo inicial con NP se desarrolla habitualmente con los pacientes institucionalizados,
en consideracin a su gravedad. Una evolucin favorable debera permitir la utilizacin de
NP ambulatoria; si las condiciones ambientales lo permiten, y el paso a NE lo antes posible, dado su efecto protector de la funcin
intestinal y estimulante de la autonoma de NP.
La adquisicin de autonoma de NP, ser el
resultado de la interaccin entre la capacidad
de adaptacin del remanente intestinal, modulado por factores biolgicos propios o aportados en la terapia y el rol de mltiples condiciones adversas, destacando por su gravedad la
enfermedad heptica.
Se reconoce como factores favorables el
remanente colnico y la conservacin de vl-

vula ileocecal, tanto as, que se les utiliza como


predictores de independencia o autonoma de
NP. En tanto esta se logra, el remanente de
intestino delgado experimenta cambios notables, que ocurren en perodos variables; siendo espectacular en los nios el crecimiento en
longitud hasta alcanzar, en la edad escolar y
adolescente un desarrollo comparable con lo
normal. Simultneamente, es posible documentar cambios morfolgicos que muestran hiperplasia e hipertrofia de la mucosa intestinal, aumento del tamao de los pliegues, etc.
Qu otros factores favorecen o modulan
la adaptacin intestinal?. Se conocen actualmente e incluso se les utiliza como agentes
teraputicos a:
1. Los nutrientes presentes en el lumen intestinal que constituyen un estimulo poderoso
para el desarrollo de enzimas digestivas.
2. Hormonas entricas, como el enteroglucagon producido en las clulas L del leon
(GLP-2 = glucagon like peptide) que mejoran la absorcin intestinal y el peso corporal.
3. Sustancias estimulantes del crecimiento mucoso, como glutamina y cidos grasos de
cadena corta.
4. Factor de crecimiento epidrmico.
5. Prostaglandinas y poliaminas.
6. Hormona de crecimiento (hormona de crecimiento recombinante humana).
Entre los factores adversos destacan:
1. Hipersecrecin cida que facilita el desarrollo de lesiones ppticas gastroduodenales,
con hemorragias de origen esofgico y
gastroduodenal, explicadas por hipergastrinemia secundaria a disminucin o ausencia
del factor inhibidor de gastrina.
2. Sobrecrecimiento bacteriano, secundario a
la ausencia de vlvula ileocecal, o fenmenos motores, como suboclusiones, presencia de asa ciega, hipo o aclorhidria secundaria a la utilizacin de bloqueadores de
histamina o bomba de protones.
3. Sepsis a repeticin por infeccin de catteres
de NP, hospitalizaciones prolongadas.
4. Seleccin de grmenes resistentes.
5. Dependencia de NP.
6. Complicaciones quirrgicas.
177

T. ALARCN O.

7. Enfermedad intestinal residual.


8. Enfermedad heptica cuya presencia es sinnimo de gravedad mayor. Su origen es
mltiple: interrupcin del circuito enteroheptico, ectasia intestinal con sobrecrecimiento y/o traslocacin bacteriana, sepsis recurrente relacionada al catter, prematuridad
ms inadecuadas cantidades de macronutrientes por NP en infusin continua, aminocidos insuficientes y aportes excesivos de
glucosa, cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga, aluminio, hierro o cromo. Si
la disfuncin es muy severa puede ser determinante en la decisin de someter al paciente a trasplante heptico aislado o asociado a trasplante intestinal (TI).
Terapias mdicas de rehabilitacin
intestinal
Utilizan los factores moduladores favorecedores de adaptacin intestinal, de los cuales
son fundamentales: NE y manejo de la flora
saprfita con antibiticos. Los probiticos no
estn an validados en SIC infantil.
Terapias quirrgicas
Constituyen un aporte muy valioso al manejo de SIC. Mltiples y variadas al igual que
sus rendimientos: creacin de neovlvulas, flujo antiperistltico, alargamiento de asa intestinal y el trasplante de intestino aislado o en

Correspondencia a:
Dra. Teresa Alarcn Orellana
E-mail: teritalar@vtr.net

178

asociacin con hgado y otras vsceras cuyo


pronstico mejora cada da ms.
Indicaciones para trasplante intestinal
La indicacin de TI surge ante la evidencia
de SIC severo con insuficiencia intestinal irrecuperable. La decisin deber sustentarse en
los criterios del Internacional Symposium on
Small Bowel Transplantation, Miami, FL,
September 2003, semejantes a la comunicacin de la American Society of Transplantation.
Bibliografa
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Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 179-182

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Compromiso gastrointestinal en la enfermedad injerto


versus husped
Manuel Alvarez L.(1)
INTESTINAL INVOLMENT IN GRAFT -VERSUS- HOST DISEASE

Introduccin
La enfermedad injerto versus husped, tambin conocida como GVH por sus siglas en
ingls (Graft-versus-Host), es la principal causa
de morbilidad y mortalidad posterior al trasplante de mdula sea (TMO). Entre un 20 y
un 80% de los pacientes con TMO pueden
desarrollar esta enfermedad y hasta en un 40%
de los pacientes la intensidad de la afectacin
es clnicamente relevante. Cerca de la mitad
de los pacientes con GVH mueren debido a
esta enfermedad o por complicaciones derivadas de la terapia especfica aplicada. El GVH
puede afectar cualquier rgano pero los ms
frecuentemente comprometidos son el sistema
gastrointestinal, la piel y el hgado. En esta
revisin nos dedicaremos a analizar la afectacin gastrointestinal de la enfermedad injerto
versus husped.
Fisiopatologa
Desde el punto de vista inmunopatolgico la
enfermedad injerto versus husped es un interesante modelo a investigar. La principal hiptesis fisiopatolgica del GVH sugiere que las
clulas inmunes que conlleva el injerto reaccionara contra los tejidos del husped al ser
reconocidos como extraos y el husped que
se encuentra desprovisto de clulas inmunes
producto del condicionamiento quimioterpico
sera incapaz de eliminar a estas clulas reac-

(1)

tivas provenientes del injerto. Este efecto inmunoreactivo del injerto podra tambin tener un
efecto beneficioso para el husped al eliminar
clulas neoplsicas remanentes.
Factores predictores
Los factores de riesgo identificados para el
desarrollo de una enfermedad injerto versus
husped se enumeran en la Tabla 1. Entre
estos factores es pertinente sealar los siguiente
aspectos:
- Adems del claro papel de los antgenos
mayores de histocompatibilidad (HLA), los
antgenos menores o asociados al sexo pre-

Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollo


de un GVH
- Disparidad de HLA entre donante y husped relacionados
- Donante y husped no relacionados, con HLA
idnticos
- Disparidad de sexo
- Paridad de la donante
- Edad del receptor
- Terapia de condicionamiento (quimioterapia / radioterapia)
- Profilaxis incompleta
- Fuente de clulas del injerto (mdula/perifrico)
- Gentica: NOD2/CARD15
GVH = Enfermedad de injerto versus husped

Departamento de Gastroenterologa, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile.

179

M. LVAREZ L.

sentan un papel no menor. Estos antgenos


seran los responsables del mayor riesgo de
GVH en los TMO en que el donante y el
husped no estn relacionados a pesar de
tener HLA idnticos como sucede cuando
el injerto se obtiene de bancos de cordn
umbilical o cuando hay disparidad de sexo
entre el donante y el receptor o cuando el
donante ha presentado mltiples embarazos.
- Se considera cada vez ms importante el
papel del condicionamiento (quimio y/o radioterapia). Esto se evidenciara en la mayor frecuencia de GVH cuando se realizan
tratamientos con una mayor toxicidad, lo
que alterara y destruira una mayor cantidad de clulas y tejidos, lo que hara exponer una mayor cantidad de auto-antgenos
previamente escasos u ocultos, o nuevos
antgenos que se desarrollaron producto de
la quimio o radioterapia. Este factor podra
estar implicado en el GVH autlogo (TMO
en que las clulas a trasplantar se obtuvieron previamente del mismo individuo).
- El status del gen NOD2/CARD15. Este
gen est asociado a la enfermedad de Crohn
y la protena de este gen expresada en el
epitelio intestinal en el mbito intracelular
actuara como un receptor para microorganismos. Esta observacin sugiere un posible papel para la flora intestinal en esta
enfermedad.

Cuadro Clnico

El factor temporal post TMO es muy importante como factor predictor de una enfermedad injerto versus husped. Aunque pueden haber sntomas enteramente compatibles
con un GVH gastrointestinal antes de la tercera semana post TMO (se ha descrito un GVH
hiperagudo), los sntomas en este perodo son
habitualmente secundarios a los efectos de la
quimio y/o radioterapia, a los frmacos o a
una infeccin gastrointestinal oportunista. El
cuadro tpico de un GVH se inicia posterior al
da 21 y afecta el sistema gastrointestinal, la
piel e hgado. Cuando el cuadro se presenta
en los primeros 100 das, se clasifican como
GVH agudo y cuando se presenta posterior al
da 100 post TMO se clasifica como GVH
crnico.

Estudio endoscpico

180

Las molestias gastrointestinales son muy comunes despus de un TMO, las que pueden
deberse a variadas causas, por lo que una adecuada y completa evaluacin clnica con especial nfasis en el momento post TMO son muy
importantes en lograr un adecuado diagnstico
y tratamiento. Los sntomas de un GVH gastrointestinal son inespecficos e incluyen anorexia,
nuseas, dispepsia, intolerancia alimentaria, vmitos, diarrea acuosa frecuentemente verdosa
(secretora), dolor abdominal sordo, con exacerbaciones clicas y hemorragia gastrointestinal.
La gravedad de la sintomatologa clnica gastrointestinal se clasifica segn el volumen de
la diarrea (Tabla 2). Los sntomas digestivos
aunque pueden ser la nica manifestacin de
una enfermedad de injerto versus husped, en
el GVH agudo se presentan en paralelo con la
afectacin de piel (eritema con descamacin
que compromete cualquier parte del organismo pero en especial cara y regin palmo plantar) e hgado (patrn mixto o colestsico). En
el GVH crnico puede haber una afectacin
multisistmica.
Los principales diagnsticos diferenciales son
la de infecciones gastrointestinales oportunistas (citomegalovirus), infeccin por Clostridum
difficile, toxicidad secundaria a quimioterapia
o radiacin, efectos laterales secundario a
frmacos o enfermedad pptica.

Debido a la inespecificidad de los sntomas,

Tabla 2. Indice de gravedad del GVH


gastrointestinal agudo
Grado 0
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4

Sin diarrea
500-1.000 cc deposiciones/da, nuseas
y anorexia
1.000-1.500 cc deposiciones/da
1.500-2.000 cc deposiciones/da
> 2.000 cc deposiciones/da, leo y dolor importante

GVH = Enfermedad de injerto versus husped

ENFERMEDAD INJERTO VERSUS HUSPED SOBRE EL INTESTINO

en la mayora de los centros con una alta experiencia en TMO el estudio endoscpicohistolgico es parte de la evaluacin integral
de los pacientes con sospecha de GVH, ya
que mientras antes se establezca el diagnstico y se inicie el tratamiento, el pronstico es
mejor. En un estudio con un reducido nmero
de pacientes se encontr que en 14 de 24
pacientes la enfermedad injerto versus husped se detect slo en el estudio histolgico
obtenido del intestino y no en el de la piel.
Aunque un estudio endoscpico normal no descarta un GVH intestinal, existe un amplio espectro de afectacin de la mucosa (Tabla 3).
Los rasgos endoscpicos que sugieren la presencia de un GVH intestinal incluyen hiperemia, gastroduodenitis y prdida difusa de la
mucosa. El edema de la mucosa es un hallazgo comn pero inespecfico, mientras que la
descamacin de la mucosa es inhabitual pero
altamente especfica. Aunque cualquier parte
del tubo digestivo puede estar comprometida,
los sitios mayormente afectados son el antro
gstrico, duodeno, leon y recto.
Cuando el sntoma es principalmente diarrea y en especial si hay rectorragia el estudio
endoscpico bajo est indicado. Cuando los
sntomas se localizan en el hemiabdomen superior, con dispepsia, intolerancia alimentaria,
nuseas o vmitos, el estudio endoscpico alto
est indicado. Un 18% de los pacientes tienen
un GVH limitado al tubo digestivo alto. No
existe un protocolo para determinar el nmero
de biopsias necesarias a tomar y es necesario
resaltar que la plaquetopenia es comn y aunque rara vez existen complicaciones hemorr-

Tabla 3. Indice de afectacin endoscpica


secundario a GVH
Grado 0
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4

Normal
Edema leve o eritema focal
Edema moderado y eritema difuso
Eritema difuso asociado a erosiones y/o
escaso sangrado
Ulceracin con exudado y marcada hemorragia

GVH = Enfermedad de injerto versus husped

gicas, se requiere sobre 30.000 a 50.000 plaquetas para realizar el estudio endoscpico.
Cuando el cuadro clnico es compatible y el
estudio de deposiciones descarta una infeccin, con una biopsia de piel compatible con
un GVH, el estudio endoscpico e histolgico
no es mandatorio.
Estudio histolgico
Existen criterios diagnsticos histolgicos especficos para el diagnstico de enfermedad
injerto versus husped intestinal. El principal
marcador es la apoptosis de las clulas epiteliales, la cual puede estar acompaada de inflamacin de grado variable y de destruccin
epitelial. Sin embargo, estas mismas alteraciones pueden ser observadas en el perodo inmediato post TMO secundario al efecto txico
de la quimioterapia (da < 20 post TMO), por
lo cual el estudio endoscpico-histolgico se
recomienda realizarlo posterior a la tercera semana. El estudio inmunohistoqumico para
citomegalovirus est siempre recomendado.
Profilaxis y tratamiento
Todos los protocolos de TMO incluyen en
su esquema medicamentos para prevenir el
desarrollo de GVH. El esquema ms habitual
incluye la administracin de corticoides y ciclosporina. Esquemas profilcticos alternativos incluyen entre otros medicamentos al metotrexato, micofenolato, tacrolimus o sirolimus.
Cuando un GVH ya se ha desarrollado la
terapia inicial consiste en la administracin de
corticoides intravenosos a dosis de 2 mg/kg/
da de metilprednisolona. Se puede adicionar
segn el esquema tacrolimus o ciclosporina.
Estos esquemas tienen efectividad variable pero
en promedio estn sobre el 50%. Terapias de
rescate que estn asociadas a un alto riesgo
de complicaciones se enumeran en la Tabla 4.
Entre los tratamiento especficos para el GVH
intestinal se incluyen adems de los corticoides
sistmicos y tacrolimus, la budesonida oral, el
uso de octreotide, 5-aminosaliclicos, colestiramina, loperamida, antiespasmdicos y analgsicos de tipo opioides.
181

M. LVAREZ L.

Tabla 4. Terapias de rescate para el GVH


gastrointestinal
Globulina antitimocito
Anticuerpos anti CD25 / Anti IL-2
Anticuepos anti TNF (Infliximab)
Anticuerpos anti CD3 (Visilixumab)
Pulsos de ciclofosfamida
GVH = Enfermedad de injerto versus husped

Bibliografa
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disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3034-3038.

Correspondencia a:
Dr. Manuel Alvarez Lobos
E-mail: alvarezl@med.puc.cl

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Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 183-187

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Pancreatitis autoinmune
Sergio Muoz C.(1)
AUTOINMUNE PANCREATITIS
Antecedentes

Definicin

La Pancreatitis crnica (PC) es una entidad


que habitualmente se desarrolla debido a una
serie de condiciones inflamatorias del tejido
pancretico, que inducen calcificaciones y fibrosis progresivas con destruccin irreversible
del tejido exocrino y endocrino del rgano, llevando a una insuficiencia pancretica global.
Por su parte, las enfermedades autoinmunes
(AI) pueden afectar potencialmente a muchos
rganos, siendo hasta hace poco la ms conocida enfermedad pancretica AI la Diabetes
mellitus (DM) tipo 1. Sin embargo, Sarles hace
40 aos sospech en algunos pacientes compromiso pancretico AI, que slo en 1995 fue
identificado como entidad clnica por Yoshida
y col, y conocida hoy como Pancreatitis Autoinmune (PAI).

La PAI es entonces un tipo de PC secundaria a un proceso inflamatorio AI donde existe una severa infiltracin linfoplasmocitaria con
fibrosis asociada del rgano y que responde al
uso de corticoides.

Generalidades
El trmino PAI o "Pancreatitis asociada a
AI", describe un tipo especial de PC, distinta a
la forma clsicamente descrita con calcificaciones, y que posee caractersticas clnicas,
radiolgicas, de laboratorio e histolgicas nicas y cuya forma de presentacin ms frecuente es la de una masa pancretica inflamatoria, que se asemeja clnicamente a un Adenocarcinoma ductal, pero que a diferencia de
ste, responde a corticoesteroides, los que inducen una rpida y sostenida resolucin de las
lesiones pancreticas, pudiendo evitarse la
morbimortalidad de la ciruga.

(1)

Nomenclatura
Desde que Sarles y cols, en 1961 describieron una condicin que llamaron "Esclerosis
inflamatoria primaria del pncreas" sugiriendo
una causa AI a esta entidad, muchos centros
han comunicado casos y series de casos, denominndose finalmente "Pancreatitis autoinmune" por Yoshida y col.
Varios de los nombres usados para describirla estn basados en su presentacin clnica,
hallazgos radiolgicos o histologa, incluyndose entre ellos: "Pancreatitis crnica esclerosante", "Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria
con colangitis", "Pancreatitis crnica no alcohlica ducto-destructiva", "Pancreatocolangitis
esclerosante", "Pancreatitis crnica idioptica
centro-ductal", "Pancreatitis pseudotumoral",
"Pancreatitis crnica con estrechamiento ductal"
y "Pancreatitis crnica idioptica tumefactiva",
no estando claro si todos estos trminos describen una condicin nica, diferentes estados de
una misma enfermedad, o ms de una entidad.
Epidemiologa
La PAI es una enfermedad en general poco
frecuente y a pesar de que los reportes de

Servicio de Gastroenterologa, Hospital DIPRECA.

183

S. MUOZ C.

casos han ido en aumento los ltimos 10 aos,


la prevalencia e incidencia global de la enfermedad todava son desconocidas.
En pases como Corea, Japn, Italia y Estados
Unidos, se ha observado que la PAI puede representar entre el 4 al 11% de los casos de PC.
La PAI ocurre en ambos sexos, siendo dos
veces ms comn en hombres que en mujeres; sin embargo, la PAI asociada al Sndrome
Sjgren (SS) ocurre ms frecuentemente en
mujeres.
La edad de presentacin es variable, siendo
ms comn entre los 50 a 60 aos (rango
entre 30 a 80 aos), pero la PAI asociada con
otras enfermedades AI es frecuente a edades
ms tempranas.
En general, estigmas AI clnicos o bioqumicos pueden encontrarse en hasta el 40%
de los pacientes con "Pancreatitis idioptica".
Etiopatogenia
Su etiologa es desconocida y poco es lo
que se conoce sobre su patognesis.
El sello de la PAI es el infiltrado linfoplasmocitario periductal; en la variante centroductal, neutrfilos, linfocitos y clulas plasmticas infiltran la totalidad de la pared de los
ductos, lo que sugiere que blancos potenciales
de la injuria AI podran ser antgenos (Ag) del
epitelio ductal.
Al tipificar las clulas asociadas a la inflamacin de los ductos, se revela que la mayora
de ellas son linfocitos T (LT) CD4+ y CD8+, y
si se comparan pacientes portadores de PAI
con aquellos con otras formas de PC, los primeros tienen tambin mayor recuento en sangre perifrica de LT CD4+, los que secretan
grandes cantidades de interfern gamma que
activara la inflamacin, probablemente debido
a molculas que actan como Ag reconocibles
por estos LT, tales como la lactoferrina (LF)
aberrante en clulas acinares, la anhidrasa carbnica II (AC-II) aberrante en clulas ductales,
o Ag HLA-DR en clulas pancreticas acinares y ductales, encontrndose autoanticuerpos (Auto-Ac) contra LF y contra AC-II en
suero de pacientes con PAI, ambos reconocidos como marcadores serolgicos de esta en184

tidad, adems del antinuclear (ANA) y el antimsculo liso (ASMA).


Experimentalmente se comprob en ratones
que la administracin de LT CD4+ sensibilizados con amilasa, as como la inmunizacin con
LF o AC-II en neonatos sometidos a timectoma,
pueden reproducir un modelo murino de PAI.
Kawa y cols, demostraron que la PAI est
asociada con un haplotipo particular de HLA
en la poblacin japonesa, en este caso el
DRB1*0405-DQB1*0401.
La hipergammaglobulinemia es frecuente en
PAI, sobretodo a expensas de la subclase G4
de Inmunoglobulina (IgG4), que es un marcador sensible y especfico de esta entidad.
Hamano y cols, encontraron niveles sricos
significativamente mayores de IgG4 en pacientes con PAI en contraste con otras patologas
biliopancreticas.
Kamisawa y cols, plantearon que la PAI se
tratara de una "enfermedad sistmica AI asociada a IgG4", basados en la existencia de clulas cargadas de IgG4 en el pncreas y rganos extrapancreticos, como linfonodos peripancreticos, ductos biliares, vescula biliar, duodeno, mdula sea y glndulas salivares, y en
la expresin de AC-II intracitoplasmtica en
pulmn, va biliar y tbulos renales.
Otros Auto-Ac estn en estudio, como el
anti-PTSI (Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor), que tambin puede estar relacionado a
la patognesis de la enfermedad y que podra
servir como nuevo marcador diagnstico.
Histopatologa
La induracin difusa y firme del pncreas al
examen macroscpico caracteriza a la PAI;
en un subgrupo de pacientes, puede ser evidente una masa focal pancretica.
El sello histolgico de la enfermedad es un
infiltrado periductal y perivascular, smil a un collar, de linfocitos y clulas plasmticas; ocasionalmente pueden observarse granulomas no
necrotizantes de clulas epitelioides periductales.
La mayora de los linfocitos en el infiltrado
son LT CD8+ y CD4+, junto a escasos linfocitos
B; por su parte, los septos interlobares estn
engrosados por la proliferacin de miofibro-

PANCREATITIS AUTOINMUNE

blastos e infiltrados por linfocitos y clulas


plasmticas.
En la PAI sistmica, vescula biliar, ductos
biliares, hgado, riones, pulmones, tiroides, mdula sea y glndulas salivales, pueden presentar un denso infiltrado linfoplasmocitario y
proliferacin de miofibroblastos, encontrndose clulas plasmticas IgG4+ infiltrando tanto
el tejido pancretico como sitios de compromiso extrapancretico.
Clasificacin
Se han propuesto 2 subtipos: la Pancreatitis
idioptica con desorganizacin ductal (PIDD)
y la Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria
(PELP).
Algunos autores la clasifican tambin como
primaria o secundaria dependiendo si est o
no relacionada con otros procesos AI, lo que
genera confusin.
Adems, las enfermedades AI pueden manifestarse tardamente en pacientes con diagnstico inicial de PAI.
La PAI adems comparte muchos de los
hallazgos clinico-patolgicos de otras enfermedades fibroesclerosantes idiopticas, como la
Fibrosis retroperitoneal, la Mediastinitis esclerosante, la Tiroiditis de Riedel, la Colangitis
esclerosante primaria (CEP) y el Pseudotumor
orbital.
Manifestaciones Clnicas
Los pacientes con PAI presentan una gran
variedad de sntomas, la mayora de los cuales
responden a la terapia corticoesteroidal.
Kim y cols, mostraron en una larga serie de
casos que 63% de los pacientes (rango 4081%) present ictericia indolora (por crecimiento de la cabeza del pncreas) y 35% dolor
abdominal (frecuentemente leve), observndose tambin baja de peso, habitualmente sin anorexia, y muy infrecuentemente, Pancreatitis aguda.
La DM puede estar presente en hasta 50%
de los pacientes y habitualmente no hay historia de abuso de alcohol.

Ocasionalmente existen sntomas asociados


al compromiso extrapancretico como la Artritis reumatodea, SS, Hipotiroidismo, Sndrome mielodisplsico, Amiloidosis y Enfermedad
inflamatoria intestinal que pueden preceder o
seguir al compromiso pancretico.
Otras manifestaciones extrapancreticas importantes incluyen el compromiso pulmonar,
con nodulaciones difusas o segmentarias, infiltrados y adenopatas, y el compromiso renal,
con insuficiencia renal leve o mltiples lesiones nodulares.
Laboratorio
Se encuentran anticuerpos anti-LF, anti ACII, ANA, ASMA y Factor reumatodeo, junto
a alza de la IgG4 srica, que parece ser la ms
especfica, pudiendo, sin embargo, existir sobreposicin entre pacientes con PAI y otras
entidades.
Los niveles de Ca 19-9 tambin pueden estar elevados.
Imagenologa
TAC de Abdomen (TAC)
La apariencia clsica en PAI con compromiso pancretico difuso es el crecimiento del
rgano en forma de "embutido" o "salchicha",
con atenuacin homognea, moderado realce
y halo perifrico de hipoatenuacin.
El compromiso pancretico focal, ms comn en la cabeza del pncreas, tpicamente
aparece como una masa con hipo o isoatenuacin, la que junto al hallazgo de estenosis difusas o largas de los ductos pancreticos medios
es altamente sugerente de PAI.
La prdida de la lobularidad y el discreto
crecimiento de los linfonodos regionales son
frecuentes. El compromiso de la grasa peripancretica usualmente es mnima. En PAI
de larga data la involucin de la cola del pncreas es casi siempre evidente y pueden observarse tambin lesiones focales pulmonares, renales, hepticas y de tejidos blandos
periarticos, los llamados "pseudotumores inflamatorios".
185

S. MUOZ C.

creatografa por resonancia (MRCP) en pacientes con PAI clsica incluyen el crecimiento difuso de la glndula y como en la TAC, en
la RM puede observarse un halo perifrico
hipoatenso; en la MRCP puede encontrarse
una estenosis difusa de los ductos pancreticos
medios o pequeos.

Colangiopancreatografa endoscpica
retrgrada (ERCP)
Clsicamente se observa una estenosis irregular o segmentaria de los ductos pancreticos
medios, con apariencia en "cuentas de rosario". Los ductos pancreticos adyacentes a la
estenosis suelen estar mnimanente dilatados,
siendo otro hallazgo comn la estenosis de la
porcin intrapancretica del coledoco.

Diagnstico

Endosonografa (EUS)
El hallazgo ms comn es el crecimiento
difuso o focal de la glndula, con un parnquima
difusamente hipoecognico. La EUS asociada
a aspiracin con aguja fina es una importante
herramienta diagnstica.

La PAI es un diagnstico sindromtico basado en una combinacin de hallazgos clnicos,


radiolgicos, serolgicos e histolgicos, que aunque especficos para el diagnstico, pueden no
identificar el espectro total de la enfermedad.
(Tablas 1 y 2).

Ecografa abdominal y Resonancia


magntica (RM)
La rol de ambas en el diagnstico de la PAI
no ha sido bien establecida.
Las imgenes de la eco abdominal son inespecficas.
Los hallazgos a la RM y a la Colangiopan-

Tratamiento
La PAI clsicamente responde a la terapia
con corticoides, que llevan a una rpida resolucin de las lesiones pancreticas, estenosis ductal
y obstruccin biliar, as como a una potencial
mejora de las anormalidades de laboratorio.

Tabla 1. Criterios diagnsticos de pancreatitis autoinmune. Hallazgos radiogrficos (uno requerido)


Imagen al TAC

ERCP o MRCP

Crecimiento difuso pancretico


Anillo perifrico de hipoatenuacin en halo
Masa de baja atenuacin en cabeza del pncreas

Estenosis pancretica ductal segmentaria


Estenosis pancretica ductal focal
Estenosis pancretica ductal difusa

TAC: Tomografa axial computada; ERCP: Colangiopancreatografa endoscpica retrgrada; MRCP: Colangiopancreatografa por resonancia magntica.

Tabla 2. Criterios diagnsticos de pancreatitis autoinmune. Hallazgos serolgicos (uno requerido)


Serologa

Histologa pancreato-biliar

Histologa no gastrointestinal

Alza IgG4 srica

Infiltracin periductal
linfoplasmocitaria o fibrosis

Nefritis tbulointersticial con depsitos inmunes


dentro de la membrana basal tubular

Alza IgG o
gammaglobulinas sricas

Flebitis obliterativa

Infiltracin linfoplasmocitaria intersticial pulmonar


con aumento de las clulas plasmticas IgG4+

Presencia de AcALF,
AcAAC-II, ASMA o ANA

Clulas plasmticas IgG4+


aumentadas en tejidos

Sialoadenitis crnica con aumento de las clulas


plasmticas IgG4+

AcALF: Anticuerpos anti-lactoferrina; AcAAC-II: Anticuerpos anti-anhidrasa carbnica II; ASMA: Anticuerpos antimsculo liso; ANA: Anticuerpos antinucleares; IgG4+: Inmunoglobulina G subclase IgG4 positiva)

186

PANCREATITIS AUTOINMUNE

La propia terapia esteroidal puede usarse


como herramienta diagnstica en aquellos pacientes que presentan hallazgos sugerentes de
PAI, realizndose un seguimiento con imgenes luego de iniciado el tratamiento, para evaluar la respuesta.
El uso de corticoides no siempre es mandatorio, porque se han comunicado algunos casos de resolucin espontnea de las lesiones
pancreticas.
Aunque algunos tumores tambin responden
a corticoides, la resolucin de la masa pancretica es crtica para el diagnstico de PAI.
Si no existe suficiente evidencia o si la terapia
esteroidal falla, la biopsia quirrgica debe considerarse, y si se objetiva histolgicamente el
compromiso pancretico o de otros rganos, el
diagnstico puede confirmarse an en ausencia de hallazgos positivos al laboratorio.
Se recomienda iniciar el tratamiento con
Prednisona 40 mg diarios va oral (vo) por una
semana (rango 50 a 75 mg diarios vo), seguida
de una disminucin progresiva de 2,5 a 5 mg
por semana desde la dosis inicial, pudiendo
usarse la TAC para monitorizar la respuesta
durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento, observndose involucin del crecimiento glandular y disminucin del halo de hipoatenuacin peripancretico.
Existe un subgrupo de pacientes que pueden requerir terapia de mantencin, recomendndose la Prednisona a dosis de 5 a 10 mg
diarios va oral, hasta por 16 a 56 meses, segn las series coreanas y japonesas.
El rol de los agentes inmunosupresores como
la Azatioprina todava no est aclarado, siendo
escasa la experiencia acumulada.
En la ictericia obstructiva por estenosis del
coledoco intrapancretico, puede usarse, junto
a la administracin de esteroides orales, un
stent en la va biliar, pudiendo retirarse en general a los 2 a 3 meses de instalado si existe
buena respuesta.
No est claro si la terapia esteroidal es ca-

paz de prevenir la prdida de la funcin


pancretica. Tambin se desconoce si pacientes sometidos a reseccin pancretica parcial
y diagnosticados tardamente como PAI se beneficiaran de la terapia esteroidal, para prevenir la prdida de la funcin pancretica remanente.
Pronstico
En muchos pacientes la enfermedad remite,
dejando algunas veces una glndula atrofiada
con o sin disfuncin pancretica.
Se ha reportado recadas luego de la terapia
esteroidal y post-pancreatoduodenectoma.
Conclusin
La PAI requiere de un alto ndice de sospecha para su diagnstico, que se basa en criterios radiolgicos, serolgicos e histolgicos, y
una buena respuesta al tratamiento esteroidal.
Bibliografa
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Correspondencia a:
Dr. Sergio Emilio Muoz Castillo
E-mail: smunozc@gmail.com

187

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 188-192

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Diarrea asociada a antibiticos


Cristin Muoz T.(1)
ANTIBIOTIC-ASSOCIATED DIARRHEA

Consideraciones generales

Mecanismos fisiopatolgicos

La diarrea asociada a antibiticos (DAA)


se define como aquella diarrea vinculada a la
administracin de antibiticos y sin otra causa
evidente. Esta puede desarrollarse desde pocas horas despus de iniciada la antibiticoterapia hasta 6-8 semanas tras su suspensin.
Su incidencia se ha reportado en 5-25% de los
pacientes expuestos a antibiticos, variando de
acuerdo a la definicin utilizada de diarrea y al
antibitico involucrado.
La DAA suele ser consecuencia de alteraciones en la ecologa de la flora intestinal inducidas por antibiticos. La flora intestinal constituye un ecosistema microbiano complejo que
cumple un rol crucial en la homeostasis del
tracto digestivo y cuyas alteraciones pueden
llevar a una variedad de estados patognicos.
Se reconocen al menos 400 especies bacterianas distintas, donde el 99% de la flora est
representado por 30-40 especies. Estudios recientes utilizando tcnicas de biologa molecular
sugieren que los principales gneros afectados
por accin de los antibiticos seran Bacteroides
sp, Clostridium sp y Bifidobacterium sp. Las
alteraciones de la flora intestinal pueden conducir a una DAA producto de un trastorno en
la funcin digestiva bacteriana (DAA funcional) o por sobrecrecimiento de agentes patgenos (DAA infecciosa), siendo el Clostridium difficile su representante ms conocido.

DAA debido a efectos directos de los


antibiticos
Se han descrito cuadros de malaabsorcin
con dosis de neomicina mayores a 2 g/da,
capaces de alterar la fase intraluminal en la
digestin de la grasa e inducir cambios
histolgicos en la mucosa intestinal. En el caso
de la eritromicina, agonista de los receptores
de motilina, se plantea la aceleracin del vaciamiento gstrico como posible causa de diarrea, considerando su ausencia de efecto proquintico sobre el intestino delgado. Por su
parte, el cido clavulnico podra aumentar la
motilidad intestinal, sin embargo, la correlacin
con hallazgos manomtricos no es clara. Finalmente, estudios en modelos animales han
sugerido que algunos antibiticos como clindamicina, eritromicina y gentamicina podran
afectar la transmisin neuromuscular y el transporte epitelial.

(1)

DAA debido a funciones alteradas


de la flora intestinal
Los cambios en la composicin y cantidad
de la flora intestinal inducidos por el uso de
antibiticos pueden afectar la actividad metablica beneficiosa llevada a cabo por sta. Normalmente, la flora colnica metaboliza los
carbohidratos no digeridos que alcanzan el colon mediante fermentacin, produciendo cidos grasos de cadena corta (AGCC) que pue-

Servicio de Gastroenterologa, Hospital Clnico de la Fuerza Area de Chile.

188

DIARREA ASOCIADA A ANTIBITICOS

den ser absorbidos fcilmente por los colonocitos. De esta manera, una alteracin de la
flora pudiera generar diarrea osmtica por aumento de los carbohidratos intraluminales. El
metabolismo de los cidos biliares tambin puede verse alterado por el uso de antibiticos,
debido a una disminucin en la 7-dehidroxilacin bacteriana de los cidos biliares primarios, generando una mayor concentracin de
cido quenodeoxiclico, el que tiene efecto catrtico sobre la mucosa colnica al inducir secrecin de agua y electrolitos. Si bien estos
mecanismos resultan atractivos para explicar
los casos ms benignos y numerosos de DAA,
no se encuentran an lo suficientemente documentados.
DAA de origen infeccioso
La exposicin a antibiticos crea un nicho
en la flora intestinal que puede favorecer el
sobrecrecimiento de patgenos presentes previamente o adquiridos desde el ambiente, siendo Clostridium difficile el principal agente
involucrado. A pesar de que C. difficile es
causa de slo 15-25% de las DAA, es responsable de la mayora de los casos ms severos.
Dado su relevancia se revisar posteriormente
en forma individual.
La relacin causal de otros microorganismos
con DAA no est suficientemente demostrada, quedando la duda en muchos casos si son
patgenos reales o slo comensales. La Klebsiella
oxytoca ha sido relacionada con el desarrollo
de colitis hemorrgica asociada a antibiticos,
una complicacin infrecuente del tratamiento
oral con penicilina o sus derivados. Slo recientemente Hgenauer y col, lograron desarrollar un modelo animal que permite cumplir
con los postulados de Koch. La alteracin de
la flora colnica y el sobrecrecimiento de cepas de K. oxytoca productoras de citotoxina
seran los responsables del cuadro, condicin
que regresa tras suspender los antibiticos. En
pacientes hospitalizados aosos o con enfermedades debilitantes se ha planteado que cepas de Clostridium perfringens tipo A productoras de enterotoxina, Staphylococcus
aureus y sobrecrecimiento de Candida ( 105
UFC/mL de deposicin) pueden ser causa de
DAA. En el caso de Candida sp su rol como

posible agente de DAA ha sido controversial


por muchos aos y hasta la fecha no hay evidencia convincente al respecto. Se ha tambin
reportado el sobrecrecimiento de Salmonella
sp como posible causa de DAA, pero se requieren mayores estudios para confirmarlo.
Infeccin por Clostridium difficile
El Clostridium difficile es un bacilo grampositivo aerobio formador de esporas capaz de
colonizar y proliferar en el colon de pacientes
con alteracin de su flora normal. Representa
una de las infecciones nosocomiales ms frecuentes en pases desarrollados, con una incidencia en pacientes hospitalizados de 0,1-2%.
Su presencia se ha detectado en 20-25% de
los pacientes adultos hospitalizados, de los cuales un tercio desarrolla infeccin clnica y el
resto corresponden a portadores asintomticos.
Si bien es un patgeno esencialmente intrahospitalario, se estima que 3-5% de la poblacin adulta sana sera portadores de ste. Sus
esporas se encuentran ampliamente distribuidas, especialmente en el ambiente hospitalario,
siendo la va feco-oral la principal forma de
adquirir la infeccin.
Para producir enfermedad es necesario que
se trate de una cepa toxignica debido a que
C. difficile no invade la mucosa colnica. Estas cepas patgenas producen dos exotoxinas:
toxina A (enterotoxina) y toxina B (citotoxina).
Ambas toxinas son capaces de producir dao
tisular en humanos, sin embargo, es infrecuente que la enfermedad sea causada por cepas
exclusivamente productoras de toxina B. Estas toxinas se unen a receptores de la membrana apical de los colonocitos, desde son
transportadas al citoplasma, sitio en el que interfieren con protenas intracelulares para inducir alteraciones del citoesqueleto que se traducen en reaccin inflamatoria y muerte celular. El espectro clnico de la infeccin por C.
difficile vara desde una diarrea leve benigna,
hasta una colitis severa, megacolon txico, complicaciones intraabdominales y sepsis potencialmente fatal. La diarrea generalmente comienza 4-9 das despus de iniciada la antibioterapia, pero puede desarrollarse hasta 8 se189

C. MUOZ T.

manas de finalizada sta. Prcticamente cualquier antibitico puede vincularse al cuadro,


pero los ms frecuentemente asociados son
penicilinas de amplio espectro, cefalosporinas
y lincosamidas. En nuestro medio el test diagnstico ms utilizado es la deteccin de toxina
A con tcnica de ELISA, que permite tener
resultados rpidos y con sensibilidad de 7585%. Las tcnicas de cultivo y citotoxicidad
fecal directa tienen el inconveniente de mayor
complejidad, baja disponibilidad y entregan resultados no antes de 48 horas. Mtodos de
PCR se encuentran en evaluacin y no estn
todava disponibles para uso clnico.
El manejo de la infeccin por C. difficile se
basa en medidas generales, suspensin o cambio del antibitico culpable de ser posible y
antibioterapia especfica. El metronidazol oral
es el tratamiento de eleccin (250 mg cada 6
horas o 500 mg cada 8 horas por 10 das),
excepto en embarazadas y mujeres en lactancia. Si bien existen estudios recientes que sugieren que la vancomicina oral podra ser mejor en pacientes gravemente enfermos, la terapia con metronidazol es tradicionalmente considerada de efectividad equivalente, ms barata que la vancomicina y sin riesgo de seleccionar grmenes resistentes.
Inhibidores de bomba de protones
un factor de riesgo a considerar?
Existen factores de riesgo bien establecidos
para la infeccin por C. difficile, incluyendo
uso de antibiticos, edad > 65 aos, comorbilidad significativa, quimioterapia o inmunosupresores, sondas nasoenterales, ciruga gastrointestinal, estada en UCI, residencia en casas de
reposo y hospitalizacin prolongada. A estos
conocidos factores de riesgo se ha planteado
que pueda agregarse el uso de frmacos antisecretores cidos.
La inhibicin de la secrecin cida gstrica
elimina un mecanismo defensivo potencial contra bacterias y esporas. En el caso del Clostridium difficile, la existencia de un pH gstrico > 4,0 hace posible que sobrevivan tanto
las formas vegetativas directamente ingeridas
desde el ambiente como aquellas que puedan
desarrollarse a partir de esporas deglutidas a
nivel del estmago. Estudios retrospectivos ini190

ciales entregaron resultados controversiales sobre la relacin entre terapia antisecretora cida e infeccin por este microorganismo. Estudios prospectivos posteriores han sugerido que
el uso de inhibidores de bomba de protones
(IBP) puede constituir un factor de riesgo real
para la infeccin por C. difficile. Yearsley y
col, en un estudio controlado prospectivo recientemente publicado, encontraron un riesgo
casi 2 veces mayor de desarrollar diarrea por
C. difficile en pacientes hospitalizados que estaban recibiendo antibiticos y eran expuestos
a IBP. Considerando el amplio uso de estos
frmacos en la prctica clnica actual, un pequeo riesgo adicional podra significar un importante aumento en el nmero de casos de
esta entidad.
Rol de los probiticos
El uso de probiticos representa una herramienta atractiva debido a que persigue contribuir con la restauracin de la flora intestinal
normal. Dentro de los probiticos estudiados
se encuentran levaduras no patgenas (Saccharomyces boulardii) y bacterias intestinales (Lactobacillus sp). Evidencia creciente sugiere que S. boulardii podra disminuir la incidencia de DAA cuando se utiliza asociado a
antibiticos problema, incluso en pacientes
colonizados por C. difficile. En el tratamiento
de un primer episodio de diarrea por C. difficile, la asociacin sistemtica de probiticos a
metronidazol o vancomicina no reviste utilidad,
debido a que no cambia significativamente la
tasa de recidiva, sin embargo, la adicin de S.
boulardii a la terapia antibitica en pacientes
con infeccin recurrente es capaz de reducir
la probabilidad de una nueva recurrencia.
Clostridium difficile recurrente, un dolor de
cabeza para el clnico
Se estima que aproximadamente 15-30% de
los pacientes con un tratamiento inicial exitoso
presentarn una recurrencia de la infeccin, y
cerca de la mitad de ellos desarrollarn un
nuevo episodio tras la suspensin de metronidazol o vancomicina. Estas recurrencias son
generalmente precoces respecto a la finalizacin
de la terapia (primeros 2-10 das), pero se han
reportado casos tardos de 2 semanas y hasta

DIARREA ASOCIADA A ANTIBITICOS

2 meses post antibiticos. Para el diagnstico


de infeccin recurrente resulta fundamental la
exclusin de causas alternativas de diarrea as
como la confirmacin con toxina positiva en
deposiciones.
La base fisiopatolgica de la recurrencia se
encontrara en la reinfeccin del paciente mediante re-ingesta de esporas desde el ambiente o a partir de esporas persistentes en el tracto
gastrointestinal. Estudios de anlisis univariado
han mostrado que la edad avanzada, enfermedades debilitantes y exposicin adicional a antibiticos constituyen importantes factores de
riesgo para la recurrencia de la infeccin, sin
embargo, existe evidencia creciente que sugiere que el determinante mayor sera una respuesta inmune deficiente a Clostridium difficile, con fracaso en el desarrollo de anticuerpos
dirigidos contra sus toxinas. De esta manera,
los pacientes con ttulos insuficientes de anticuerpos especficos (fundamentalmente IgG
anti-toxina A) tienden a recaer tras la suspensin de metronidazol o vancomicina.
No se cuenta con un esquema teraputico
infalible ni recomendaciones basadas en la evidencia. Frente a una primera recurrencia, algunos autores plantean en pacientes compensados y de bajo riesgo el uso de slo medidas
generales, sintomticas y suspensin en lo posible del antibitico culpable, apelando a la
recuperacin de la flora colnica y su antagonismo sobre el Clostridium difficile. En pacientes aosos o ms comprometidos se recomienda un segundo curso del mismo antibitico utilizado en el episodio inicial (habitualmente metronidazol) por 14 das. En el caso de
una segunda recurrencia, esquemas taperedpulsed de vancomicina oral han mostrado
buenos resultados, siendo su premisa el permitir que las esporas (resistentes a antibiticos)
se conviertan en formas vegetativas sensibles
durante el retiro paulatino de la vancomicina o
su administracin en das alternos. Una alternativa es la asociacin a colesteramina o saccharomyces boulardii. Frente a pacientes con
recurrencias mltiples puede ser necesario utilizar cursos prolongados de vancomicina oral
en forma diaria o en das alternos. El uso de
inmunizacin (inmunoglobulina o vacuna) y terapias en desarrollo, como se ver a continua-

cin, ofrecen la posibilidad de nuevas herramientas para enfrentar este difcil problema.
Nuevas terapias
Se ha ensayado el Tolevamer un polmero
aninico soluble, que acta ligando toxinas del
clostridium, secuestrndolas en el lumen intestinal e impidiendo su unin a receptores colnicos. Las experiencias en modelos animales
sugieren superioridad al metronidazol. Se encuentran en curso estudios de eficacia y seguridad en humanos. Existen reportes clnicos y
experimentales que avalaran la terapia con
inmunoglobulina IgG anti-toxina A, teniendo
como objetivo conseguir pasivamente ttulos de
anticuerpos especficos que permitan la resolucin de la infeccin. Por su parte, estudios
clnicos con vacuna toxoide han mostrado su
capacidad para inducir una potente respuesta
inmune humoral en voluntarios sanos. Las experiencias iniciales en pacientes con infeccin
recurrente parecen alentadoras, pero se requiere de estudio adicionales para establecer
su real eficacia y conseguir su aprobacin por
la FDA.
OPT-80 es un antibitico macrlido con potente actividad in vitro contra Clostridium
difficile y escasa absorcin sistmica. Un estudio clnico fase IIb/III de OPT-80 en pacientes con diarrea asociada a C. difficile se
encuentra actualmente en curso. Ramoplanina,
un nuevo antibitico glucolipopptido no absorbible, ejerce su actividad bactericida en contra
de microorganismos gram-positivos inhibiendo
la biosntesis de su pared celular. Su sitio de
accin diferente a la vancomicina (bloquea la
sntesis de peptidoglucano va lpido II) podra
convertirla en una importante alternativa teraputica considerando los reportes iniciales de
cepas de C. difficile resistentes a sta. El
valor clnico y lugar de la ramoplanina en la
infeccin por C. difficile se definir a partir
de los resultados de estudios fase III.
Aspectos esenciales en el manejo de DAA
Resulta fundamental distinguir si se trata de
una DAA leve o de una DAA severa. En esta
ltima categora se incluyen pacientes de alto
riesgo (ancianos y/o portadores de polipatologa)
191

C. MUOZ T.

o con criterios de gravedad (fiebre, dolor abdominal, rectorragia, deshidratacin, leucocitosis


e hipoalbuminemia). En formas leves de DAA
suele ser suficiente el uso de medidas generales y la suspensin del antibitico problema
(de ser posible), pudiendo evaluarse el uso de
probiticos. Si es necesario continuar con la
terapia antibitica, se puede considerar su sustitucin por otra de menor riesgo y la deteccin de C. difficile con tratamiento especfico
si resulta positivo. En el caso de DAA profusa, febril, disenteriforme, persistente post suspensin de antibiticos o en paciente de alto
riesgo es obligatorio la bsqueda de C. difficile
y su tratamiento de resultar positivo. El estudio endoscpico no es indispensable, pero podra evaluarse en casos puntuales para la bsqueda de pseudomembranas o colitis hemorrgica derecha.
Las medidas de control y vigilancia epidemiolgica son esenciales en la prevencin de
la infeccin por C. difficile, responsable no
slo de cuadros individuales sino de brotes epidmicos intrahospitalarios. Las medidas ms

Correspondencia a:
Dr. Cristin Muoz Troncoso
E-mail: crmt@vtr.net

192

importante parecieran ser una adecuada poltica de control de antibiticos y medidas higinicas como el lavado de manos y uso de guantes.
Bibliografa
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diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;
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Pharmacol Ther 2006; 24: 613-619.

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 193-197

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Hepatitis autoinmune
Alejandro Soza R.(1)
AUTOINMUNE HEPATITIS
Introduccin
La hepatitis autoinmune es una importante
causa de enfermedad heptica que afecta con
mayor frecuencia a mujeres jvenes, dando
cuenta de aproximadamente el 20% de las hepatitis crnicas. Fue descrita inicialmente en
1942, siendo conocida como hepatitis lpica o
hepatitis crnica activa. Se caracteriza por ser
una enfermedad inflamatoria predominantemente periportal, asociada a hipergamaglobulinemia,
frecuentemente con autoanticuerpos detectables y buena respuesta a tratamiento inmunosupresor.
Patogenia
El paradigma actual sobre la patogenia de
la hepatitis autoinmune puede resumirse en el
concepto de que un agente ambiental es capaz
de gatillar un proceso autoinmune en un sujeto
genticamente predispuesto. La forma exacta
en que la gentica determina la alteracin autoinmune no se ha aclarado, pero los principales
actores involucrados en el proceso son: el complejo de histocompatibilidad mayor humano
(HLA), el antgeno y el receptor de linfocitos.
El principal efector involucrado en el dao heptico en la hepatitis autoinmune es el linfocito
T CD4 positivo. El dao probablemente sea
mediado por apoptosis por la va del receptor
de TNF o el ligando de Fas.
Predisposicin inmuno-gentica
Se ha descrito una asociacin entre HLA
DR3 y DR4 con hepatitis autoinmune. No slo
(1)

estos HLA confieren mayor riesgo, sino que a


diferente evolucin clnica. As, por ejemplo, la
presencia de HLA DR3 se asocia a formas
ms graves y de presentacin ms temprana,
mientras que HLA DR4 se asocia a una forma de aparicin ms tarda y con mejor respuesta a corticoides. Estas asociaciones varan segn el grupo tnico.
Antgenos involucrados
Dentro de los antgenos que pueden estar
involucrados se pueden distinguir antgenos relacionados a agentes ambientales y autoantgenos. Diversas infecciones virales como la
hepatitis A y C, herpes virus y Epstein-Bar se
han reportado como gatillantes de hepatitis
autoinmune. Ciertos medicamentos como minociclina, nitrofurantona, metildopa, diclofenaco,
interfern y atorvastatina se han asociado a
induccin de la enfermedad. Estos antgenos
ambientales posiblemente gatillen el proceso
inflamatorio mediante mimetismo molecular con
autoantgenos. El autoantgeno ms estudiado
en relacin a la hepatitis autoinmune es el receptor de asialoglicoprotena.
Caractersticas clnicas y clasificacin
La hepatitis autoinmune afecta mayoritariamente a mujeres jvenes, pero puede verse
a toda edad. Los sntomas son variables, ya
que la enfermedad tiene un curso fluctuante.
No es raro que la enfermedad se diagnostique
por alteraciones de laboratorio en personas que
no presentan sntomas. Pueden existir sntomas inespecficos como fatigabilidad, nuseas,

Departamento de Gastroenterologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile.

193

A. SOZA R.

dolor abdominal y dolores articulares. Un cuarto


de los pacientes debutan como una hepatitis
aguda ictrica similar a una hepatitis viral. En
estos pacientes no es raro que la enfermedad
ya est en etapa de cirrosis, lo que indica que
puede haber una etapa de enfermedad subclnica que precede en forma considerable el
inicio de los sntomas. Ocasionalmente la hepatitis autoinmune puede presentarse como una
hepatitis aguda fulminante, con ictericia, disminucin de la protrombina y encefalopata. Un
25% de los enfermos se presentan con sntomas propios de la cirrosis como ictericia,
coluria, ascitis, encefalopata o hemorragia
variceal.
Algunos pacientes presentan manifestaciones extrahepticas de la enfermedad, particularmente enfermedades autoinmunes de otros
rganos como tiroiditis, anemia hemoltica autoinmune, prpura trombocitopnica inmunolgica, diabetes mellitus y sndrome autoinmune
poliglandular.
La hepatitis autoinmune se clasifica habitualmente en tipo 1 y 2. Algunos autores han
propuesto la hepatitis autoinmune tipo 3, caracterizada por presencia de anticuerpos antiSLA (soluble liver antigen), pero la utilidad
de esta clasificacin es discutida, ya que su
evolucin clnica es similar a la tipo 1.
Hepatitis autoinmune tipo 1
Es la forma ms frecuente y puede verse a
cualquier edad. Habitualmente se presenta con
anticuerpos anti-nucleares (ANA) o anti-msculo liso (ASMA). La presencia de ASMA
refleja casi siempre la existencia de anticuerpos
anti-actina.
Hepatitis autoinmune tipo 2
Se presenta en nios y adolescentes. Su
marcador ms caracterstico es la presencia
de anticuerpos anti-microsomales de hgadorin (LKM-1), que reflejan anticuerpos contra un eptope del citocromo P450 (CYP2D6)
o contra un antgeno de hgado-citosol (ALC-1).
Diagnstico
No existe una manifestacin clnica o examen de laboratorio aislado que permita diag194

nosticar con certeza esta enfermedad, por lo


que se emplea una combinacin de criterios
clnicos, de laboratorio e histolgicos. Los hallazgos de laboratorio incluyen elevaciones variables de las transaminasas (SGOT/AST y
SGPT/ALT) con valores normales o mnimamente elevados de fosfatasas alcalinas y gama
glutamil transpeptidasa (GGT). Puede haber
elevacin de la bilirrubina, disminucin de la
albmina y prolongacin del tiempo de protrombina.
Caractersticamente los niveles de inmunoglobulina G (IgG) estn elevados. Como parte
de la evaluacin, los marcadores serolgicos
para hepatitis virales son negativos. La mayora de los pacientes presenta algn autoanticuerpo. Los ms frecuentes son:
1. ANA: Anticuerpos anti-nucleares (anti-nuclear antibodies).
2. ASMA: Anticuerpos anti-msculo liso (antismooth muscle antibodies).
3. ALKM-1: Anticuerpos anti-microsomales
de hgado rin (anti-liver kidney microsomal antibodies).
4. Otros anticuerpos: Anti-asialoglicoprotena
(ASGP), anti-actina (AAA), anti-antgeno
soluble heptico (SLA), anti-citoplasma de
neutrfilo (ANCA).
La histologa obtenida en la biopsia heptica
es uno de los principales elementos del diagnstico, siendo los hallazgos caractersticos la
hepatitis de interfase (necrosis en sacabocado) y la presencia de inflamacin con clulas plasmticas. Pueden verse rosetas y ocasionalmente clulas gigantes multinucleadas.
Junto con los cambios inflamatorios, pueden
observarse grados variables de fibrosis, desde
peri-portal a fibrosis en puente o cirrosis heptica.
El diagnstico requiere que se excluyan otras
causas de enfermedad heptica como hepatitis virales, consumo excesivo de alcohol o exposicin a medicamentos hepatotxicos. Se han
desarrollado criterios diagnsticos que permiten obtener un puntaje y clasificar en hepatitis
autoinmune probable o definitiva (Tabla 1). Su
propsito es ms bien para fines de investigacin, ya que su utilidad es limitada en pacientes individuales. Actualmente se est trabajan-

HEPATITIS AUTOINMUNE

Tabla 1. Criterios diagnsticos de hepatitis autoinmune


Criterio

Score

Sexo femenino
FA/GPT
< 1,5
1,5-3,0
> 3,0

+2
+2
0
-2

Observaciones
Se calcula dividiendo el nmero de veces que est elevada la FA sobre
el valor mximo normal del laboratorio por el nmero de veces que est
elevada la GPT sobre el valor mximo normal del laboratorio

Globulinas o IgG sobre lmite normal


>2
+3
1,5-2,0
+2
1,0-1,5
+1
< 1,0
0
ANA, ASMA o LKM-1
> 1/80
1/80
1/40
< 1/40
AMA (+)

+3
+2
+1
0
-4

Marcadores virales hepatitis


Positivos
Negativos

-3
+3

Drogas
Positivos
Negativos

-4
+1

Consumo alcohol promedio


< 25 g/da
> 60 g/da

+2
-2

Histologa heptica
Hepatitis de interfase
Infiltrado predominantemente
linfoplasmocitario
Rosetas de hepatocitos
Ninguna de las anteriores
Cambios biliares
Otros cambios
Otras enfermedades autoinmunes

+3
+1
+1
-5
-3
-3
+2

Ttulos determinados por inmunofluorescencia indirecta (clulas Hep-2


para ANA). En nios, ttulos bajos son siempre significativos,
particularmente LKM-1, por lo que al menos se suma +1

Se considera IgM HAV, HBsAg, IgM HBc, anti-HCV y PCR HCV.


Otros marcadores como CMV o Epstein Bar pueden ser relevantes
si hay sospecha clnica
Historia de exposicin actual o recientes a drogas hepatotxicas
conocidas o sospechadas

Los cambios biliares se refieren a cambios ductales sugerentes de cirrosis


biliar primaria y/o reaccin ductular periportal importante. Otros cambios se refieren a caractersticas histolgicas sugerentes de otra etiologa

Cualquier enfermedad autoinmune actual o pasada en el paciente o


familiar de primer grado

Criterios opcionales aditivos


Positividad de otros auto-anticuerpos +2
HLA DR3 DR4
+1

Otros auto-anticuerpos se refiere a aqullos relacionados a hepatitis


autoinmune (p-ANCA, anti-LC1, anti-SLA, anti-ASGPR, anti-LP, etc).
Los HLA DR3 y DR4 son de importancia en Europa y Japn. Se puede asignar 1 punto por otros HLA cuya asociacin con hepatitis autoinmune est descrita en poblaciones particulares

Respuesta a terapia
Completa
Recada

La respuesta a la terapia puede ser definida en cualquier momento.

+2
+3

Interpretacin
Pre-tratamiento
> 15
10-15

Hepatitis autoinmune definitiva


Hepatitis autoinmune probable

Post-tratamiento
> 17
12-17

Hepatitis autoinmune definitiva


Hepatitis autoinmune probable

195

A. SOZA R.

do en un sistema simplificado. La respuesta al


tratamiento es un criterio importante del diagnstico.
Tratamiento
No todos los pacientes con hepatitis autoinmune requieren tratamiento. Se aceptan ciertos criterios para comenzar el tratamiento:
1. Transaminasas sobre 10 veces el valor mximo normal.
2. Transaminasas sobre 5 veces el valor mximo normal en presencia de gammaglobulinas (o IgG total) sobre 2 veces valor mximo normal.
3. Necrosis en puente o multiacinar en la biopsia heptica.
Dentro de las indicaciones relativas estn la
presencia de sntomas (fatiga, artralgia, ictericia) y hepatitis de interfase en la biopsia. Se
considera que mayora de los nios debiera
recibir tratamiento al momento del diagnstico.
Los medicamentos ms utilizados son los
corticoides (prednisona) y la azatioprina. Existen dos esquemas ampliamente utilizados para
iniciar el tratamiento, que se resumen en la
Tabla 2. La decisin del esquema a utilizar
depende en gran parte del perfil de efectos

adversos y de las enfermedades concomitantes del paciente.


El tratamiento se contina hasta lograr la
remisin (Tabla 3), o hasta que se evidencian
efectos adversos del tratamiento. La remisin
histolgica es ms lenta, obtenindose habitualmente unos 6 a 12 meses despus de la
remisin clnica y bioqumica. Se recomienda
mantener al paciente en remisin por al menos
2 aos antes de intentar la suspensin gradual
del tratamiento. La decisin de suspender tratamiento debe ser tomada con precaucin, ya
que la enfermedad recure en un 80% de los
pacientes. Uno de los factores que mejor predice la recada es la presencia de actividad
inflamatoria histolgica, motivo por el cual se
recomienda realizar una biopsia heptica antes
de planear una suspensin de tratamiento.
Aproximadamente un 10% de los pacientes
no responde al tratamiento inicial. Esta situacin es ms frecuente en pacientes cirrticos,
los ms jvenes, aquellos con un perodo prolongado de sntomas antes de comenzar el tratamiento y en pacientes con HLA D3 y B8.
En estos casos se han utilizado terapias de
segunda lnea que incluyen ciclosporina, micofenolato y tacrolimus.
La opcin de trasplante heptico est indicada en aquellos pacientes con falla de tratamiento y complicaciones de la cirrosis heptica. Si bien la enfermedad puede recurrir en un

Tabla 2. Esquemas de tratamiento para hepatitis autoinmune


Monoterapia
Prednisona (mg/d)
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Mantencin hasta obtener respuesta
Razn para preferencia

196

60
40
30
30
20
Citopenia
Embarazo
Cncer

Tratamiento combinado
Prednisona (mg/d)
Azatioprina (mg/d)
30
20
15
15
10
Mujer postmenopusica
Osteoporosis
Diabetes
Acn
Inestabilidad emocional
Hipertensin

50
50
50
50
50

HEPATITIS AUTOINMUNE

Tabla 3. Definiciones de respuesta a tratamiento de la hepatitis autoinmune


Respuesta

Definicin

Completa

Alguno de los siguientes:


- Mejora clnica marcada con normalizacin
de GOT o GPT, bilirrubina e inmunoglobulinas dentro de 1 ao (y sostenida al
menos por 6 meses en terapia de
mantencin)
- Biopsia heptica que muestre a lo ms
actividad mnima

Alguno de los siguientes:


- Mejora marcada de los sntomas y
mejora de al menos un 50% de todas las
pruebas hepticas en el primer mes de
tratamiento, con cada progresiva de
GOT o GPT a menos de 2 veces el
mximo normal dentro de los siguientes
6 meses
- Biopsia heptica dentro de 1 ao que
muestre slo actividad mnima

Recada

Alguno de los siguientes despus de


respuesta completa (con o sin sntomas):
- Aumento de GOT o GPT ms del doble
de lo normal
- Biopsia heptica con actividad inflamatoria

Reaparicin de sntomas de intensidad


suficiente como para requerir aumento o
reintroduccin de inmunosupresin, con
cualquier aumento de transaminasas,
luego de una respuesta

20 a 30% de los pacientes trasplantados, habitualmente se controla bien ajustando el nivel


de inmunosupresin.
Pronstico
La hepatitis autoinmune no tratada puede
tener un curso progresivo y llevar a la cirrosis
heptica. Afortunadamente, el tratamiento adecuado puede evitar que esto ocurra en la mayora de los pacientes y la sobrevida reportada
con tratamiento es mayor de 90% a 10 aos.
Incluso en pacientes que debutan con cirrosis,
el tratamiento puede llevar a reduccin de la
fibrosis y reversin de la cirrosis heptica en
algunos casos. En los pacientes en que la enfermedad ha avanzado hacia una cirrosis
descompensada o se presentan como una hepatitis fulminante, el trasplante heptico es una
buena opcin, con excelente sobrevida.

Bibliografa
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J Hepatol 1999; 1: 131-141.

Correspondencia a:
Dr. Alejandro Soza Ried
E-mail: asoza@med.puc.cl

197

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 198-199

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Sndrome de sobreposicin
Karen Hola Ch.(1)
OVERLAPPING SYNDROME
El trmino de Sndrome de Sobreposicin
ha sido adoptado por los hepatlogos para describir aquellos casos de enfermedad heptica
crnica con componente de autoinmunidad y
que presentan caractersticas mixtas de enfermedad heptica colestsica e inflamatoria, tanto
simultneamente como en diferentes momentos en el mismo paciente.
Existen formas variantes de Hepatitis Autoinmune (HAI) y Cirrosis Biliar Primaria (CBP)
y de HAI y Colangitis esclerosante Primaria
(CEP), tambin se han publicado casos de sobreposicin de Colangitis Autoinmune (CAI)
y HAI. La co-existencia de CBP y CEP es
controversial.
Variantes de sobreposicin
HAI y CBP
Este sndrome fue primeramente descrito el
ao 1970. Un 5-8% de los pacientes con HAI
presentan caractersticas clnicas, bioqumicas
inmunolgicas e histolgicas compatibles con
CBP y un 4,8-19% de los pacientes con CBP
presentan manifestaciones de HAI.
El cuadro afecta principalmente a mujeres
con edad media. Las manifestaciones clnicas
son inespecficas, la bioqumica heptica muestra un patrn mixto con presencia de citolisis y
colestasis y en el estudio histolgico se aprecia la coexistencia de hallazgos de colangitis
con hepatitis de interfase.
No existen criterios diagnsticos definidos
para este sndrome. La mayora de los autores
utilizan los establecidos por Chazouillres y col,
requirindose para el diagnstico al menos dos
(1)

de tres criterios para cada una de las entidades.


HAI:
a) GPT srica ms de 5 veces el lmite superior a la normalidad.
b) Inmunoglobulina G al menos dos veces el
lmite superior a la normalidad y/o anticuerpos antimsculo liso positivo.
c) Histologa compatible con hepatitis de interfase moderada a severa.
CBP:
a) Fosfatasas alcalinas (FA) dos veces el lmite superior de la normalidad y/o gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) al menos 5
veces el lmite superior a la normalidad.
b) Anticuerpos antimitocondriales (AMA) positivos.
c) Lesin de los conductos biliares en el estudio histolgico.
Sin embargo, otros autores consideran que
los criterios de Chazouillres se establecieron
en forma arbitraria y no tienen una sensibilidad demostrada, por lo que proponen que el
diagnstico debe realizarse en aquellos pacientes que presentan una clasificacin de probable en el sistema de puntuacin del grupo internacional de HAI, asociado a positividad de
AMA y presencia de dao ductular en el estudio histolgico.
Tratamiento
La baja prevalencia de esta asociacin hace
imposible realizar estudios o ensayos terape-

Servicio de Gastroenterologa, Hospital Naval Almirante Nef. Via del Mar.

198

SNDROME DE SOBREPOSICIN

ticos controlados, manteniendo las controversias en el tratamiento. Algunos autores recomiendan comenzar el tratamiento con cido
Ursodeoxiclico (AUDC) (13-15 mg/kg/da) y
si esta terapia no induce una adecuada respuesta bioqumica, agregar prednisona (10-15
mg/kg/da). El rol de otros inmunosupresores
(Azatioprina 1-1,5 mg/kg/da) en el manejo de
estos pacientes no es claro, pero su utilidad
demostrada en HAI la hace una atractiva alternativa a los corticoides, para la terapia a
largo plazo. En los pacientes con HAI-CBP
resistentes a corticoides, se ha considerado el
tratamiento con Ciclosporina A.
En pacientes que desde el inicio presentan
niveles de GPT mayor a 5-10 veces el valor
normal o que tienen evidencias de hepatitis
severa de interfase o lobulillar a la biopsia, se
debe considerar el tratamiento inmunosupresor
desde el inicio.
En un estudio, Chazouillres y col concluyen que la terapia combinada parece ser superior a la monoterapia con AUDC en relacin a la progresin a la fibrosis, por lo que la
tendencia actual es a asociar estos dos tratamientos.
HAI-CEP
Existen casos bien documentados, tanto en
adultos como en nios, siendo ms frecuente en
estos ltimos. La prevalencia ha sido evaluada
recientemente en pacientes con CEP confirmada colangiogrficamente, donde un 7,4% cumpla criterios para HAI definitiva o probable.

El cuadro debe ser sospechado en casos de


HAI que no responde a inmunosupresin. Estos pacientes se benefician con terapia mixta
en base a AUDC e Inmunosupresores, lo que
parece ofrecer una sobrevida mejor que en la
clsica CEP.
HAI-CAI
Se presenta generalmente en mujeres quienes tienen un patrn bioqumico de hepatitis y
colestasis, con biopsia que muestra hepatitis
de interfase y lesiones de los ductos biliares
con AMA negativos. Responden a terapia combinada de inmunosupresin y AUDC.
Bibliografa
1.- Beuers U. Rust C. Overlaps syndromes. Seminars
in Liver Disease 2005; 25: 311-320.
2.- Chazouillres O, Wendun D, Serfaty L, et al. Long
term and response to therapy of primary biliary
cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome.
Journal of Hepatology 2006; 44: 400-406.
3.- Poupon R. Autoinmune overlapping syndromes.
Clin Liver Dis 2003; 7: 865-878.
4.- Silveira M, Talwalkar J, Angulo P, et al. Overlap of
autoinmune hepatitis and primary biliary cirrosis:
long-term outcomes. Am J Gastroenterol 2007; 102:
1-7.
5.- Talwakar J, Keach J, Angulo P, et al. Overlap of
autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis:
An evaluation of a modified Scoring System. Am J
Gastroenterol 2002; 97: 1191-1197.
6.- Krawitt E. Autoinmune hepatitis. N Engl J Med
2006; 354 : 54-66.

Correspondencia a:
Dra. Karen Hola Chamy
E-mail: kahch20@gmail.com

199

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 200-201

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Autoinmunidad y enfermedad por hgado graso


alcohlico y no alcohlico
Jos Miguel Valera M.(1)
AUTOINMUNITY IN ALCOHOLIC AND NONALCOHOLIC FATTY LIVER
DISEASE

El hgado graso no alcohlico (HGNA) o


esteatosis heptica, con o sin esteatohepatitis
(EHNA), incluyendo grados variables de inflamacin y fibrosis, se asemeja a la injuria heptica producida por el alcohol.
Se estima la incidencia de HGNA en la
poblacin general entre un 15 a 20%, asocindose frecuentemente a resistencia a insulina y
a la presencia de factores de riesgo como la
obesidad, diabetes e hiperlipemia.
Su patogenia no est aclarada an, pudiendo presentarse como simple esteatosis en algunos, como EHNA y enfermedad progresiva
en otros. Existiran factores diferenciales en
cada paciente en la distribucin de la grasa del
organismo, sistemas antioxidantes y genticos.
La insulino resistencia frecuentemente asociada a EHNA gatilla un aumento de la grasa
por liplisis, con mayor captacin de cidos
grasos por los hepatocitos y sobrecarga del
sistema oxidativo mitocondrial. En la progresin del dao estaran involucrados el estrs
oxidativo, citokinas pro-inflamatorias y la
disfuncin mitocondrial.
Autoinmunidad
En relacin a mecanismos inmunitarios asociados a la progresin del HGNA y alcohlico
se sabe que en ambas condiciones contribuye
al dao el estrs oxidativo y los productos antignicos de la peroxidacin lipdica, existiendo
ttulos aumentados de anticuerpos IgG contra
(1)

estos productos, cuya elevacin se asocia al


desarrollo de fibrosis y cirrosis. En la enfermedad alcohlica la presencia de estos anticuerpos, hipergamaglobulinemia y linfocitos T citotxicos contra auto-protenas sugieren prdida
de tolerancia inmune y la presencia de un estado inflamatorio tipo hepatitis crnica activa.
Particularmente en HGNA se ha comunicado la presencia de autoanticuerpos no rgano especficos, principalmente anticuerpos antinucleares (ANA) y anti msculo liso (AML).
Su frecuencia vara en algunos estudios entre
14 y 35% para ANA (vs 5% en poblacin
general) y 5-6% para AML.
Dos aspectos relevantes por aclarar son si
la presencia de estos anticuerpos se asocia a
mayor severidad de la inflamacin y/o fibrosis
en la EHNA y si coexisten en estos casos
elementos histolgicos de autoinmunidad.
Existen pocos trabajos sobre esta asociacin: Cotler y col, observaron una frecuencia
de ANA en EHNA de 34%, de severidad e
histologa similar en relacin a la presencia o
ausencia de ANA, incluyendo el aumento de
clulas plasmticas en algunos casos (15%) y
siempre predominando los criterios histolgicos
de esteatohepatitis.
En otro estudio de Loria y col, encontraron
ANA (+) en el 21,4% de 84 pacientes con
HGNA y AML en 4,7% sin correlacin con
severidad histolgica en los casos biopsiados
(slo 26 pacientes), encontrndose con una
mayor frecuencia de ANA que en poblacin
general y una relacin estadsticamente signi-

Servicio de Gastroenterologa, Hospital Clnico Universidad de Chile.

200

AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD POR HGADO GRASO

ficativa entre los ttulos de ste ( 1/100) y la


insulino resistencia.
En algunos estudios con ANA(+) entre 12
y 35% de pacientes con EHNA el tratamiento
esteroidal no disminuy las transaminasas, por
lo cual su significancia no est aclarada en
esta condicin, pudiendo ser secundarios a inflamacin o necrosis hepatocelular sin un rol
patolgico.
Por otro lado, dada la alta frecuencia de
HGNA en la poblacin general, puede coexistir con alguna hepatopata autoinmune, como
describieron Brunt y cols, los que encontraron
EHNA en 6% (5/81) de pacientes con cirrosis
biliar primaria. En este sentido, se han comunicado casos en que el diagnstico presuntivo
de EHNA previo a la biopsia "enmascaraba"
otras condiciones confirmadas por la histologa,
como hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria.
En suma, la relacin de estos marcadores
inmunolgicos, particularmente ANA con la
EHNA, no est bien aclarado, faltando mayores estudios prospectivos que definan su eventual rol patolgico en la severidad de la enfermedad y elementos de autoinmunidad en la
histologa. Con los pocos datos disponibles a la
fecha puede inferirse que los marcadores no
se correlacionan con estos dos aspectos y sugieren la importancia de la biopsia heptica en

pacientes con riesgo de EHNA y anticuerpos


positivos.
Bibliografa
1.- Brunt E, Janney C, Di Bisceglie A, NeuschwanderTetri B, Bacon B. Nonalcoholic steatohepatitis: a
proposal for grading and staging the histological
lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-2474.
2.- Albano E, Mottaran E, Vidali M, Reale E, Saksena
S, Occhino G, et al. Immune response towards lipid
peroxidation products as a predictor of progression
of non-alcoholic fatty liver disease to advanced
fibrosis. Gut 2005; 54: 987-993.
3.- Loria P, Lonardo A, Leonardi F, Fontana C, Carulli
L, Verrone A M, et al. Non-Organ-Specific Autoantibodies in Nonalcoholic Fatty Liver Disease:
Prevalence and Correlates. Dig Dis Sci 2003; 48:
2173-2181.
4.- Cotler S J, Kanji K, Keshavarzian A, Jensen D M,
Jakate S. Prevalence and significance of autoantibodies in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 801-804.
5.- Stewart S F, Vidali M, Day C P, Albano E, Jones D
E. Oxidative stress as a trigger for cellular immune
responses in patients with alcoholic liver disease.
Hepatology 2004; 39: 197-203.
6.- Omagari K, Ohba K, Kadokawa Y, Ohnita K, Mizuta
Y, Kohno S, et al. Importance of liver biopsy in
patients with nonalcoholic steatohepatitis coexisting
with clinical or biochemical signs of autoimmunity.
Dig Liver Dis 2006; 38: 215-217.

Correspondencia a:
Dr. Jos Miguel Valera Millas
E-mail: valeramillas@yahoo.com

201

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 202-207

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGA

Enfermedades autoinmunes sistmicas


y compromiso heptico
Rodrigo Zapata L.(1)
AUTOINMUNE SYSTEMIC DISEASES AND LIVER DAMAGE
Introduccin
Dentro de las diferentes funciones hepticas destaca la homeostasis inmunolgica. El
hgado es un rgano que favorece la induccin
de la tolerancia perifrica. Los hepatocitos estn comprometidos con la funcin de limpieza
de antgenos externos y toxinas absorbidas desde el tracto gastrointestinal. Estos antgenos
no son ignorados por el sistema inmune, sino
que se inducen tolerancia perifrica hacia dicho antgeno. La inoculacin experimental de
un antgeno en el sistema venoso portal o del
drenaje de un rgano trasplantado alognico
lleva a un fenmeno de tolerancia antgenoespecfico que evita la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardada al reexponer a dicho
antgeno o frente al rechazo del alotrasplante.
Esto revela que existe un fenmeno de regulacin activa de la respuesta del sistema inmune
localmente en el hgado, que finalmente favorece la tolerancia perifrica. Las bacteremias
por traslocacin bacteriana intestinal conllevan
a la induccin de una efectiva respuesta inmune que limpia la infeccin del hgado e impide
una infeccin crnica. Adems, las endotoxinas
bacterianas absorbidas en el tracto intestinal
pueden determinar la activacin de las clulas
de Kupffer y clulas estrelladas del hgado y
la consiguiente activacin de la cascada proinflamatoria en forma local que puede determinar inflamacin y dao hepatocelular. Todos estos complejos mecanismos participan en
la gnesis de un potencial dao hepatocelular.

(1)

En pacientes con enfermedades autoinmunes


sistmicas (EAS) es frecuente apreciar una
disregulacin de estos mecanismos de defensa, lo cual sumado al uso de medicamentos
hepatotxicos e inmunosupresores determina
una respuesta anormal del hgado frente a las
noxas previamente expuestas y el consiguiente dao hepatocelular.
Los pacientes con EAS como el lupus eritematoso sistmico, artritis reumatodea, sndrome de Sjgren y esclerodermia pueden presentar evidencias de enfermedad heptica asociada. El compromiso heptico es variable y
puede ser asintomtico y manifestarse slo
como una leve alteracin de las transaminasas
o puede debutar como una cirrosis con insuficiencia heptica grave. Estos pacientes habitualmente estn en tratamiento con numerosos
medicamentos (corticoides, anti-inflamatorios,
antibiticos, antimalricos, metotrexate, etc) que
con cierta frecuencia pueden a su vez ser causa
de compromiso heptico (Tabla 1).
Muchas enfermedades sistmicas pueden
afectar al hgado, pero el significado clnico y
especificidad del compromiso heptico como
hemos indicado es muy variable. Como concepto general, antes de atribuir alguna alteracin de pruebas hepticas a una EAS asociada, debe excluirse otras patologas, ej. Hepatitis por virus B y C, uso de medicamentos
hepatotxicos, esteatohepatitis, etc.
Los pacientes con una hepatitis autoinmune
tambin tienen un mayor riesgo relativo de desarrollar una EAS, y por otra parte aquellos

Seccin Gastroenterologa y Hepatologa, Hospital Salvador. Universidad de Chile. Clnica Alemana de Santiago,
Universidad del Desarrollo.

202

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTMICAS Y COMPROMISO HEPTICO

Tabla 1. Hepatotoxicidad de medicamentos usados en EAS


Medicamento

Frecuencia (%)

Biopsia

Aspirina
AINE
Fenilbutazona
Sales de Oro
Alopurinol
Metotrexato

Dosis dependiente
< 1%
< 5%
1%
< 0,1%
variable

Necroinflamatoria
Colestasis o hepatitis
Necroinflamatoria, colestasis, granulomas
Colestasis
Granulomas
Fibrosis

con una EAS tienen un mayor riesgo relativo


de desarrollar una hepatitis autoinmune. De
esta forma los pacientes con estas patologas
debiesen controlarse y monitorizarse por la posibilidad de desarrollar una nueva enfermedad
autoinmune durante su evolucin.
Cabe agregar que en los ltimos aos se
han encontrado otros auto-anticuerpos de importancia que son altamente especficos de
EAS e incluso se relacionan con su pronstico
futuro. As ocurre con los anticuerpos antiCCP (anti-cyclic citrullinated peptide), especficos de artritis reumatodea, cuya investigacin podra explicar algunos eventos patognicos (ej. citrulinacin de protenas: conversin enzimtica de arginina a citrulina) que ya
se ha observado "in situ" en "tejidos inflamados" (severa citrulinacin de fibrina y otras
protenas en depsitos de fibrina en tejido articular afectado de pacientes con artritis
reumatodea). Experiencias muy recientes han
demostrado la presencia de anti-CCP tambin
en pacientes con enfermedades hepticas
como en la hepatitis autoinmune (9-11% positividad Anti-CCP) y en cirrosis biliar primaria
(4% positividad Anti-CCP). Esto podra ser
parte de la produccin caracterstica de autoanticuerpos por estas patologas hepticas o
con menor probabilidad ser predictivas del desarrollo futuro de una artritis reumatodea y
ser uno de los puntos comunes que explican
un compromiso heptico en algunas EAS.
Lupus eritematoso sistmico (LES)
El LES es una enfermedad inflamatoria
autoinmune multisistmica asociada al desarrollo de auto-anticuerpos, que afecta prefe-

rentemente la piel, riones, sistema cardiovascular y sistema nervioso central. Los pacientes requieren cumplir con criterios clnicos
y de laboratorio estrictos para distinguir esta
patologa de otras patologas del tejido conectivo. Se estima que 1/1.000 de las personas
puede llegar a desarrollar LES, y en esta poblacin es frecuente el sndrome antifosfolpido.
El compromiso heptico en el LES se considera en general infrecuente y poco importante, determinando dao significativo funcional heptico con ictericia en menos del 4% del
total de pacientes con LES. Sin embargo, en
las ltimas dcadas se han documentado varios casos de pacientes con patologa heptica
significativa asociada, y ya no se cree que es
tan "infrecuente".
Runyon y col, evaluaron a 238 pacientes
que cumplan con los criterios clsicos de LES
y observaron que el 21% de ellos (50/238 casos) presentaban una alteracin de las pruebas hepticas, en algn momento de la evolucin del LES no explicable por otras causas
que no fuese el LES o su terapia. Muchos
pacientes haban recibido prednisona para el
tratamiento del LES, que poda alterar las pruebas hepticas. La alteracin de transaminasas
en general era discreta y generalmente menos
de 4 veces el lmite mximo de la transaminasa.
De los 50 pacientes con pruebas hepticas
alteradas: en 20% la elevacin de las transaminasas coincidi con una reactivacin del
LES; en 25% de los casos los pacientes presentaron ictericia; e incluso se registr mortalidad por disfuncin heptica grave en 3 casos
(3/238: 1,2%); 33/50 pacientes (66% casos)
tuvieron biopsia heptica que demostr un sinnmero de alteraciones incluyendo: inflamacin portal inespecfica, hepatitis crnica y gra203

R. ZAPATA L.

dos variables de cirrosis. El hallazgo histolgico


ms frecuente fue la esteatosis heptica en
ms del 30% de los casos con afeccin heptica.
Matsumoto y cols, evaluaron mediante estudios clnicos, de laboratorio y anatoma patolgica a 52 pacientes fallecidos con LES. Ningn paciente falleci debido a una complicacin heptica. Un 30% de estos pacientes presentaba alteracin de al menos dos tests de
funcin heptica. Los hallazgos histopatolgicos
ms frecuente incluyeron: congestin heptica
(40 casos, aunque poda tratarse de un fenmeno terminal); hgado graso (38/52: 73%);
arteritis (11/52: 21%); signos de colestasis (9/52:
17,3%); peliosis heptica (6/52: 12%); hepatitis crnica (6/52: 12%); hepatitis reactiva inespecfica (5/52: 9,6%); colangiolitis (4/52: 7,7%)
hiperplasia nodular regenerativa heptica (3/52:
5,7%: una lesin con nodularidad difusa en ausencia de fibrosis); hemangioma (3/52: 5,7%)
e infarto heptico en un caso (1/52: 1,9%). La
presencia de congestin heptica y colestasia
podran tratarse de fenmenos terminales, pero
el hgado graso que constituye un hallazgo frecuente en pacientes con LES se considerara
una condicin ms especfica en LES. Debe
recordarse que algunos hallazgos de dao heptico pueden relacionarse al uso de medicamentos, muchos autores mencionan que la exposicin a dosis elevadas de corticoides es un
factor predisponerte a cambios grasos del
parnquima heptico.
Otra entidad que se ha descrito en pacientes con LES es la hepatitis colestsica con
verdaderos "cilindros canaliculares de bilis".
Otros estudios de pruebas hepticas en pacientes con LES (Gibson T y col y Miller M y
col) demuestran frecuentemente alteracin de
las pruebas hepticas (hasta en el 55% de los
casos) y en ms de la mitad de los casos sin
una causa para estos cambios que no fuese la
enfermedad reumatolgica.
En 1959, se acu el trmino "hepatitis
lupoide" para pacientes que presentaban una
histologa semejante a la de pacientes con LES
y compromiso heptico. Todos estos pacientes
presentaban una hepatitis crnica activa con
necrosis en sacabocado y un importante infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario. A pesar
204

que la hepatitis autoinmune (trmino actual de


la "hepatitis lupoide") y la hepatitis asociada a
LES han sido definidas como entidades diferentes, ambas comparten mecanismos autoinmunes con la presencia de hipergamaglobulinemia, autoanticuerpos como anticuerpos
antinucleares (ANA) y anticuerpos anti-msculo liso, (ASMA) por lo que es difcil en ocasiones su diferenciacin.
La causa ms frecuente de ictericia en pacientes con LES es la anemia hemoltica, seguido de hepatitis virales y drogas hepatotxicas
(azatioprina, metotrexate, corticoides, AINE,
ciclofosfamida, etc). Otras causas de ictericia
que deben investigarse incluyen: autoinmunidad,
Sndrome de Budd-Chiari, infartos hepticos o
enfermedad venooclusiva. Otras causas de ictericia ms infrecuentes en LES son la hipertensin portal idiomtica, hepatitis granulomatosa, hiperplasia nodular, y cirrosis biliar primaria.
Sndrome antifosfolpido (SAP)
El "Sndrome de Hughes" (SAP) fue descrito por primera vez en 1983 y se caracteriza
por la presencia de fenmenos trombticos
venosos y arteriales recurrentes, abortos espontneos y trombocitopenia. Uno de cada cinco pacientes con trombosis venosa profunda
sera ocasionado por el SAP y se piensa que
la prevalencia de esta patologa en la poblacin general podra ser tan alta como 1/5001.000 personas. Se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolpidos (anticardiolipinas o anticoagulante lpico). Las trombosis
pueden afectar venas profundas de extremidades inferiores y tambin rganos internos
como el hgado, riones, cerebro y suprarenales. El SAP puede ser "primario" o "secundario" a otra patologa como el LES.
La manifestacin ms frecuente del SAP
en el hgado es el Sndrome de Budd-Chiari.
Pelletier y col, demostraron 4 casos de SAP
en un grupo de 22 pacientes con Sndrome de
Budd-Chiari. Todos los pacientes eran mujeres, 2 eran SAP primario y 2 fallecieron. Otras
manifestaciones hepticas del SAP incluyen:
infarto heptico durante el embarazo, hepatitis
autoinumne, hiperplasia nodular regenerativa,

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTMICAS Y COMPROMISO HEPTICO

enfermedad venooclusiva, trombosis de la vena


porta.
Artritis reumatoidea (AR)
La AR en una artritis inflamatoria y destructiva caracterizada por una infiltracin linfoctica de las articulaciones sinoviales con formacin granulomatosa de ndulos extra-articulares subcutneos que afectan predominantemente las superficies extensoras del antebrazo y codo o tendn de aquiles. Afecta a
aproximadamente al 1% de la poblacin adulta
siendo ms frecuente en poblacin de 40 a 50
aos, siendo ms frecuente en mujeres (3:1).
Existe una cierta predisposicin gentica con
una fuerte relacin con algunos alelos HLADR y algunas teoras sugieren la accin de
agentes infecciosos que pudiesen gatillar la enfermedad. Los parientes de primer grado de
pacientes con AR tienen casi 4 veces mayor
riesgo de desarrollar AR. En algunos casos se
presenta una triada clnica: esplenomegalia,
leucopenia y AR conformndose el Sndrome
de Felty.
La elevacin de fosfatasa alcalina es muy
frecuente en pacientes con AR (> 50% casos), sin embargo, en muchos casos (2/3) se
estima que son fosfatasas de origen seo pues
la GGT suele ser normal al igual que las
transaminasas, y por estudios de isoenzimas
de fosfatasas alcalinas que revelan un compromiso hepatobiliar en slo un 30% de los
casos.
En un estudio de autopsias de 188 pacientes
con AR realizadas entre 1958 y 1985, antes
del uso de metotrexate (Ruddermann et al,
1997), el 23% presentaba evidencias de hgado graso. Es estos pacientes con esteatosis
heptica un 11% presentaba signos de fibrosis,
un 2,7% de cirrosis y en 5% signos de amiloidosis.
Hay reportes aislados que han demostrado
asociacin con: (a) Cirrosis biliar primaria y
con (b) Hiperplasia nodular regenerativa con
infiltracin linfoctica de sinusoides, en especial en pacientes con sndrome de Felty, donde
suele apreciarse signos de hipertensin portal
(ascitis y vrices esfago-gstricas). La patogenia de la hiperplasia nodular regenerativa es

desconocida pero se le atribuye un rol al uso de


medicamentos txicos o a la trombosis venosa
portal subyacente en algunos pacientes.
Dentro de los medicamentos que se han
usado en AR destacan lo salicilatos (potencialmente hepatotxico), sales de oro (que puede producir colestasia intraheptica por mecanismos de hipersensibilidad o necrosis hepatocelular grave en casos con dosis acumuladas significativas) y metotrexate (que puede
asociarse a fibrosis heptica de grado variable
en especial con dosis acumuladas mayores a
1,5 gramos).
Sndrome de Sjogren (SS)
El SS es una enfermedad autoinmune, inflamatoria, crnica, de causa no precisada, que
afecta principalmente las glndulas exocrinas
de la boca y ojos determinando boca seca (xerostoma) y ojo seco (keratoconjuntivitis sicca).
Esta patologa puede tener manifestaciones
sistmicas que incluyen: fatiga, dolores articulares y musculares, neuropata perifrica, etc.
En algunos casos puede conllevar a la aparicin de linfoma. Existe una forma primaria (no
asociada a otra enfermedad autoinmune) y una
forma secundaria (asociada a otra condicin
autoinmune como la AR, LES, polimiositis o
escleroderma). Se estima que alrededor del
1% de la poblacin presenta esta patologa,
siendo ms frecuente en mujeres (9:1). Los
sntomas se inician entre los 30 a 60 aos.
La cirrosis biliar primaria es relativamente
frecuente en los pacientes con SS primario y
secundario. En un estudio con 300 pacientes
con SS primario se demostr que el 7% de los
pacientes presentaban evidencia de enfermedad heptica generalmente asintomtica con
elevacin de pruebas hepticas. El 6,6% de
todos los pacientes con SS primario, presentaban a su vez anticuerpos antimitocondriales
(AMA+) por inmunofluorescencia y de ellos
el 60% presentaban fosfatasas alcalinas elevadas. La biopsia heptica realizada en los
pacientes con AMA +, demostr carctersticas
histopatolgicas de colangitis crnica semejantes a los observados en la CBP en etapas
iniciales (etapa I), incluso en aquellos con
fosfatasas alcalinas normales. Un 27% de los
205

R. ZAPATA L.

pacientes con SS primario presentaba anticuerpos contra piruvato deshidrogenasa (a-PDH)


mediante Elisa. Por otra parte, el sndrome de
Sicca es muy frecuente (75%) en los pacientes con cirrosis biliar primaria.
En los ltimos aos se ha observado una
cierta relacin entre SS y hepatitis por virus
C. Por muchos aos se ha sospechado que
infecciones virales pueden potencialmente ser
la causa del SS. Los estudios iniciales europeos demostraban que entre el 14-19% de los
pacientes con SS presentaban anticuerpos contra virus de hepatitis C (por Elisa). Sin embargo, la mayora de estos pacientes tenan estudio de PRC-RNA viral negativo. La infeccin
crnica por virus de hepatitis C puede simular
todas las caractersticas clnicas, histolgicas e
inmunolgicas de un SS "primario". El virus de
hepatitis C es un virus sialotrpico y de hecho
hasta el 50% de los pacientes con hepatitis
crnica por virus C presentan evidencias morfolgicas de sialoadenitis, pero generalmente
sin sntomas de sequedad bucal. Sin embargo,
histolgicamente la sialoadenitis de los pacientes con hepatitis C se caracteriza por un infiltrado linfoctico predominantemente pericapilar,
a diferencia del infiltrado del SS que es periductal. En suma, la hepatitis por virus C es
una causa infrecuente de SS primario excepto
en pacientes con crioglobulinemia. Se recomienda descartar hepatitis C en todo paciente
con SS que presente evidencia de compromiso
heptico (tanto de laboratorio como clnico) o
en pacientes con crioglobulinemia. Segn algunos autores en estos casos debiese hablarse
de SS secundario a hepatitis C, ms que de SS
"primario".
De esta forma todo paciente con un SS
prominente debiese ser evaluado con fosfatasas
alcalinas y en caso de estar elevadas con deteccin de AMA.
Esclerodermia o esclerosis
sistmica (ES)
La ES es una enfermedad autoimmune multisistmica de etiologa no precisada, cuya incidencia es de 1/100.000 habitantes por ao. Es
ms frecuente en mujeres (4:1). Puede ser
una esclerodermia localizada o sistmica.
206

Reynolds y cols, describieron en 1970 a 6


pacientes con cirrosis biliar primaria clsica y
grados variables de esclerodermia y CREST
(Calcinosis, Raynoud, dismotilidad esofgica y
esclerodactilia). Desde entonces esta asociacin se denomina Sndrome de Reynolds y ha
sido claramente documentada.
Ms del 25% de los pacientes con ES presentan anticuerpos anti-mitocondriales positivos, y de los pacientes con ES un 25% presentan anticuerpos anti-centrmero.
En un estudio post-mortem de 57 pacientes
con ES, el 8% presentaba signos histolgicos
de dao hepatocelular.
Polimiositis (PM)
Es una enfermedad autoinmune con inflamacin muscular, caracterizada por compromiso proximal, generalmente simtrico que evoluciona lentamente en un perodo de meses.
La dermatomiositis se asocia adems de compromiso cutneo caracterstico. Un 30% se
asocian a otras EUS y hasta un 10% a neoplasias, especialmente en hombres con dermatomiositis. La elevacin de LDH, CPK y SGOT
se debe al compromiso muscular. Ocasionalmente se han descritos casos de hepatitis crnica activa y a sndromes colestsicos como la
cirrosis biliar primaria (particularmente cuando
la PM se asocia a otras EAS (ej. Sjogren).
Polimialgia reumtica (PR)
Es una enfermedad que se observa primordialmente en pacientes con ms de 65 aos de
edad, la cual conlleva dolor en los musculatura
de la parte superior de brazos y en muslos
generalmente con VHS elevada. Algunos pacientes pueden llegar a desarrollar una arteritis
de clulas gigantes (arteritis temporal).
Un 15% de los pacientes con PR presentan
alteracin de las transaminasas, con histologa
variable: hgado graso, necrosis focal, y en algunos casos granulomas hepticos. Se ha demostrado asociacin con hepatitis granulomatosa
e infiltracin linfoctica que regresan con terapia esteroidal.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTMICAS Y COMPROMISO HEPTICO

Crioglobulinemia y vasculitis
Los pacientes con crioglobulinemia mixta
esencial pueden presentar hepatomegalia y alteracin de pruebas hepticas que pueden representar grados variables de enfermedad heptica desde alteraciones hepatocelulares inespecficas hasta hepatitis crnica activa de grado variable y cirrosis. Algunos presentan marcadores de infeccin antigua por virus de hepatitis B. La crioglobulinemia a su vez puede
observarse asociada a hepatopatas crnicas
como hepatitis crnicas virales y en cirrosis
biliar primaria siendo difcil definir cul fue la
noxa primaria.
Poliarteritis nodosa (PAN)
La poliarteritis nodosa es una vasculitis sistmica caracterizada por neuropata, hipertensin y disfuncin renal. Una elevacin discreta
de las transaminasas ocurre en el 30% de estos pacientes. Un 30-40% de estos pacientes
presentan serologa positiva para virus de hepatitis B (HBsAg+). Por otra parte alrededor
de un 1% de los pacientes con hepatitis B
evolucionan con PAN.
Los pacientes con PAN pueden presentar
dao arteriolar heptico caracterstico con
infartos hepticos, aneurismas arteriales hep-

ticos y en algunos casos se ha comunicado la


presencia de hiperplasia nodular regenerativa
con grados variables de hipertensin portal.
La arteriografa heptica puede jugar un rol
diagnstico en estos casos sospechosos.
Bibliografa
1.- Runyon B A, La Brecque D R, Anuras S. The spectrum
of liver disease in systemic lupus erythematosus:
report of 33 histologically-proved cases and review of
the literature. Am J Med 1980; 69: 187-194.
2.- Matsumoto T, Yoshimine T, Shimouchi K, et al.
The liver in systemic lupus erythematosus: pathologic analysis of 52 cases and review of Japanese
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3.- Gibson T, Myers A R. Subclinical liver disease in
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4.- Miller M H, Urowitz M B, Gladman D D, Blendis
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5.- West M, Jasin H E, Medhekar S. The development
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autoimmune hepatitis: a case series. Semin Arthitis
Rheum 2006; 35: 344-348.
6.- Ruderman E M, Crawford J M, Maier A, Liu J J,
Gravallese EM, Weinblatt ME. Histologic liver
abnormalities in an autopsy series of patients with
rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36: 210213.

Correspondencia a:
Dr. Rodrigo Zapata Larran
E-mail: rzapata@alemana.cl

207

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 208-213

Definiciones y clasificacin de las enfermedades


inflamatorias intestinales
Andrs Jorquera E.(1)
DEFINITIONS AND CLASSIFICATION OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Definiciones
Enfermedad de Crohn
Se trata de una enfermedad inflamatoria crnica cuya etiologa se desconoce pero que surge como consecuencia de factores genticos
y ambientales. Afecta a ambos sexos en forma similar, suele iniciarse en edades tempranas de la vida y compromete habitualmente el
ileon distal. Sin embargo, puede comprometer
cualquier segmento del tubo digestivo en forma segmentaria.
Es importante conocer algunas definiciones
operacionales recientemente publicadas en el
consenso europeo de diagnstico y tratamiento de enfermedad de Crohn. (ECCO).
Remisin
Puntaje del ndice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) < 150.
Enfermedad activa
Se consideran tres categoras. Leve, moderada y severa de acuerdo con el puntaje de
CDAI.
Leve: Equivalente a CDAI 150-220. Ej.
Paciente ambulatorio, sin dificultad para alimentarse, baja de peso < 10%, sin elementos de obstruccin, fiebre, deshidratacin,
masa abdominal ni sensibilidad, PCR normal o elevada.
Moderada: Equivalente a CDAI 220-450.

(1)

Hospital Clnico Regional de Concepcin.

208

Ej. Paciente con vmitos intermitentes, baja


de peso > 10%, tratamiento para enfermedad leve inefectivo, masa abdominal sensible. PCR elevada.
Severa: Equivalente a CDAI > 450. Ej:
Caquexia, IMC < 18, evidencia de obstruccin o absceso. Sntomas persistentes a pesar de tratamiento intenso, PCR elevada.
Respuesta a tratamiento
Disminucin de CDAI de 100 ptos, aunque
en algunos trabajos consideran 70 puntos.
Recada
Se utiliza para definir la aparicin de sntomas en un paciente con diagnstico de EC
que se encontraba en remisin.
Recurrencia
Se utiliza para definir la reaparicin de lesiones despus de una reseccin quirrgica.
Recurrencia morfolgica es la aparicin de
nuevas lesiones despus de una reseccin completa, habitualmente en la anastomosis o el neo
ileon terminal, detectada por endoscopia, radiologa, o ciruga. Se grada segn los criterios de Rutggerts: 0, sin lesiones. 1, menos de
5 lesiones aftoideas. 2, ms de 5 lesiones
aftoideas con mucosa entre ellas normal o lesiones ms extensas en parche o lesiones localizadas en la lnea anastomotica ileocolnica
(< 1 cm). 3, ileitis aftoidea difusa con mucosa

DEFINICIONES Y CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

difusamente inflamada. 4, ileitis difusa con lceras extensas, ndulos o estenosis. La congestin o edema solos no se consideran signos
de recurrencia.
Recurrencia clnica es la aparicin de sntomas de EC despus de una reseccin quirrgica.
Recada precoz
Recada a menos de 3 meses de haber logrado remisin con tratamiento. Su implicancia en el tratamiento necesita ser definida.
Patrn de Recadas
Infrecuente, una o menos por ao. Frecuente,
dos o ms por ao. Continua, sntomas persistentes de EC activa sin perodos de remisin.
Se recomienda no usar el trmino enfermedad crnica activa.
Enfermedad refractaria a corticoides
Pacientes con enfermedad activa pese a cuatro semanas de prednisolona 0,75 mg/kg/da.
(equivalente a prednisona 0,75 mg/kg/da).
Enfermedad dependiente a corticoides
a. Incapacidad de reducir dosis de prednisolona
10 mg/da (o equivalente), o budesonida
3 mg/da, a tres meses de haberlos iniciado
sin recurrencia de actividad.
b. Tener una recada antes de tres meses de
suspendidos los corticoides.
Enfermedad localizada
Compromiso de EC menor de 30 cm de
extensin, habitualmente aplicada a localizacin ileocecal, pero tambin puede aplicarse a
enfermedad de colon o de intestino delgado.
Enfermedad de Crohn extensa
Compromiso de > 100 cm en cualquier localizacin.
Paciente nuevo
Paciente con EC activa de reciente diagnstico
que no ha recibido tratamiento previo para EC.
Colitis ulcerosa
Se trata de una enfermedad inflamatoria crnica cuya etiologa no se conoce que puede

comprometer desde el recto hasta la totalidad


del colon en extensin variable. Se caracteriza
por un compromiso continuo y simtrico de la
mucosa. El sntoma cardinal es la diarrea con
sangre y mucosidades.
Las definiciones de extensin y actividad de
la clasificacin de Montreal se resumen en las
Tablas 2 y 3.
Es importante destacar dos definiciones
operacionales respecto del comportamiento de
la enfermedad al tratamiento con corticoides,
recientemente publicadas.
Colitis dependiente de corticoides
Incapacidad de discontinuar los corticoides
sin tener recada. Se aplica a aquellos pacientes que no pueden disminuir los corticoides
desde cierta dosis por reaparicin de los sntomas o reaparicin de sntomas antes del mes
de suspendidos.
Colitis refractaria a corticoides
Falta de respuesta a dosis de 1 mg/kg/da
de prednisona por un mes.
Clasificacin
La enfermedades inflamatorias intestinales
idiopticas (EII) son un grupo heterogneo de
entidades clnico-patolgicas, con caractersticas comunes y nicas, y una amplia variedad
de manifestaciones intestinales y extra intestinales.
En respuesta a una necesidad prctica se
han hecho esfuerzos por clasificar a las EII
usando elementos clnicos y epidemiolgicos.
En Roma (1991), se propuso una clasificacin
para la EC basada en la localizacin anatmica, el comportamiento clnico predominante
(estenosante, penetrante o inflamatorio) y la
historia de cirugas. Posteriormente, en Viena
(1998), se propuso una clasificacin basada en
tres elementos fenotpicos: Edad, localizacin
y comportamiento clnico. Esta clasificacin se
ha utilizado en un gran nmero de trabajos
clnicos y de investigacin de patognesis e
historia natural de la EC.
Desde 1998 a la fecha, se ha avanzado en
el descubrimiento de marcadores moleculares
209

A. JORQUERA E.

y serolgicos relacionados con las EII. Adems son reconocidas las limitaciones de la actual clasificacin. Tambin era necesario reevaluar la clasificacin de la CU e insistir en el
adecuado uso del trmino colitis indeterminada.
Por todo lo anterior es que, en el ao 2003,
un grupo de expertos se dio a la tarea de
resumir los avances recientes e intentar establecer una clasificacin integral clnica, molecular y serolgica de las EII, cuyos resultados
fueron presentados en el Congreso Mundial
de Gastroenterologa de Montreal de 2005.
Clasificacin clnica de la Enfermedad de
Crohn
La EC es una enfermedad clnicamente heterognea con una variedad de elementos clnicos fenotpicos y demogrficos que se han
utilizado para identificar grupos de pacientes
que difieren en su historia natural, complicaciones y respuesta a tratamientos.
Puntos relevantes: Modificaciones a la clasificacin de Viena (Tabla 1).
1. Introduccin de una categora de edad separada para aquellos con inicio precoz de
la enfermedad. Pacientes de 16 aos y menos.
2. Permitir una doble localizacin anatmica
en el caso de compromiso alto. L4 puede
ser aislado o sumado a las otras localizaciones.

3. La inclusin de la enfermedad perianal como


un modificador (p) en el comportamiento, pudiendo existir en forma concomitante
(sumado) a los otros.
Edad del diagnstico
La edad de inicio de la enfermedad es un
elemento que pudiera implicar una mayor predisposicin gentica o una temprana o ms
intensa exposicin a algn factor ambiental (aun
no determinado) causante o permisivo. Existe
evidencia de que el fenotipo vara de acuerdo
a la edad de inicio de la enfermedad y pudiera
estar relacionado con algunos genotipos. Debido a que existen algunas diferencias en la
presentacin y los genotipos entre nios y adultos, es que se propuso hacer una categora de
edad separada para aquellos que comienzan
su enfermedad antes de los 16 aos.
Localizacin de la enfermedad
En la antigua clasificacin de Viena la localizacin L4 referida al tubo digestivo proximal
o alto era mutuamente excluyente con las
otras localizaciones, lo cual era una limitacin
cuando coexista en un paciente el compromiso proximal y distal. Esto ha sido ms evidente
en la actualidad debido a la mayor disponibilidad de tcnicas para estudiar el intestino delgado. EnteroTAC, capsula endoscpica, enteroscopa. La nueva clasificacin de Montreal

Tabla 1. Clasificacin de Viena y Montreal para EC


Viena

Montreal

Edad del diagnstico

A1 40 aos
A2 > 40 aos

A1 16 aos
A2 17-40 aos
A3 > 40 aos

Localizacin

L1 Ileal
L2 Colnica
L3 Ileocolnica
L4 Compromiso alto

L1 Ileal
L2 Colnica
L3 Ileocolnica
L4 Compromiso alto aislado*

Comportamiento

B1 no penetrante, no estenosante
B2 estenosante
B3 penetrante

B1 no penetrante, no estenosante
B2 estenosante
B3 penetrante
p enfermedad perianal**

* L4 puede ser sumado como un modificador a las otras localizaciones cuando coexistan
** p es un modificador que puede sumarse a los otros cuando exista enfermedad perianal concomitante.

210

DEFINICIONES Y CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Tabla 2. Clasificacin de Montreal para extensin de CU


Extensin

Lugar

E1

Proctitis ulcerosa

Compromiso limitado al recto, distal a la unin rectosigmoidea

E2

Colitis ulcerosa izquierda (colitis distal)

Compromiso se extiende hasta el ngulo esplnico

E3

Colitis ulcerosa extensa (pancolitis)

Compromiso se extiende proximal al ngulo esplnico

Tabla 3. Clasificacin de Montreal para actividad de la colitis ulcerosa


Severidad

Definicin

S0

Remisin clnica

Asintomtico

S1

Leve

Hasta cuatro deposiciones por da con o sin sangre, sin compromiso sistmico,
marcadores de inflamacin normales (VHS < 30 mm/hr)

S2

Moderada

Ms de cuatro deposiciones por da con mnimo compromiso sistmico

S3

Severa

Seis o ms deposiciones sanguinolentas por da, pulso > 90 l pm, Hb < 10,5 gr/dl,
VHS > 30 mm/hr

permite la coexistencia de compromiso L1-L3


sumado a L4.
Si bien los sitios de compromiso tienden a
ser estables en el tiempo, pueden aparecer
otras localizaciones con los aos, extenderse
un sitio de compromiso despus de una reseccin o desaparecer algunos con el tratamiento.
Por lo anterior es que se recomienda, para
efectos de la clasificacin, considerar como la
verdadera localizacin de compromiso a
aquella con la mayor extensin previo a la
primera reseccin.
Comportamiento de la enfermedad
La clasificacin de Viena tiene algunas limitaciones. Las categoras no necesariamente
son independientes de la localizacin. Muchas
veces existe desacuerdo entre observadores a
la hora de asignar el tipo de comportamiento,
ya que estos suelen coexistir, dificultando determinar cual es el comportamiento primario.
Por ejemplo, fstula con estenosis distal a ella.
Adems el comportamiento puede cambiar a
travs del tiempo. Tpicamente de ser B1 a
B2 o B3. Por lo anterior, se recomienda ser

flexibles con la categorizacin considerando un


plazo de 5 aos para reevaluar la categora
asignada al inicio de la enfermedad.
Otro aspecto relevante es la evidencia que
existe para considerar la enfermedad perianal
(fstulas y abscesos) como un fenotipo diferente al de la fstula entrica. Si bien existe
asociacin entre ellas, especialmente en pacientes con compromiso del colon, la mayora
de los pacientes con fstulas perineales no tienen fistulas entricas. Se propuso considerar a
la enfermedad perianal como una variable
modificadora del fenotipo, indicado con una
p, pudiendo agregarse a las categoras de comportamiento cuando coexistan (B1p, B2p o B3p).
Clasificacin clnica de la colitis ulcerosa
No exista un sistema de clasificacin para
CU en la clasificacin de Viena. Contar un
sistema de clasificacin sera beneficioso para
la investigacin clnica y gentica. Las clasificaciones existentes estratifican a los pacientes
por extensin y por actividad clnica de la enfermedad (Tablas 2 y 3).
211

A. JORQUERA E.

Una de las limitaciones de los actuales sistemas de clasificacin es que sirven para predecir solo evolucin clnica a corto plazo. No
existen ndices de evolucin de la enfermedad
a largo plazo. Uno de los pocos estudios que
intento evaluar actividad de la enfermedad a
largo plazo, permiti clasificar a los pacientes
en tres grupos: Remisin prolongada, sntomas
intermitentes y actividad continua. La principal
conclusin es que la actividad de la enfermedad durante los primeros 3 aos, predice la
evolucin de la enfermedad en los cinco aos
siguientes.
Otro aspecto a considerar es que al igual
que la EC la CU es dinmica en su evolucin,
existiendo una clara tendencia a extenderse
en su compromiso con los aos. En menor
magnitud existe tambin la regresin de la extensin. La Clasificacin de Montreal sugiere
considerar como parmetro la mayor extensin observada.
Hasta hoy no existe evidencia suficiente para
considerar la edad de inicio de la CU como un
criterio de clasificacin en subgrupos.

Marcadores serolgicos y clasificacin de


las EII
Los dos marcadores serolgicos ms estudiados en las EII son los anticuerpos anticitoplasma de neutrofilos (ANCA) y los anticuerpos anti Saccharomyces cerevisiae (ASCA).
Otros marcadores que mejoren la sensibilidad
y especificidad diagnstica servirn en el futuro para subclasificar las EII. Los mayores progresos se han hecho con la intencin de
subclasificacin la EC con la identificacin de
nuevos marcadores: anti-OMPC, anti-I2 y antiCBr1. Existen datos actuales que sugieren que
la combinacin de ASCA, ANCA, antiOMPC
y anti-I2 pueden ayudar a subclasificar a los
pacientes con EC, especialmente se asocian a
un comportamiento ms severo y a mayor necesidad de ciruga.
Debido a la prevalencia variable de estos
marcadores y su inadecuada sensibilidad no se
recomienda su uso como mtodo diagnstico
en la prctica clnica diaria.
212

Marcadores genticos y clasificacin de


las EII
Si bien el descubrimiento de las mutaciones
del gen NOD2/CARD15 han significado un
gran avance en el estudio de la patogenia de
la EC, la evidencia aun no es suficiente para
integrar a NOD2/CARD15 ni a otros marcadores genticos a una clasificacin clnica (4).
Las variantes del NOD2/CARD15 son ms
comunes en los pacientes caucsicos con EC
que en los controles sanos. Tambin se ha
demostrado un efecto dosis efecto: En un
metanlisis, para la poblacin descendiente de
Judos, se estimo que el riesgo de desarrollar
EC en un heterocigoto simple es de 2,4 y el
riesgo de un paciente con dos alelos mutados
(homocigoto simple mutado o heterocigoto compuesto) es de 17,1 (12). Sin embargo, en poblacin de Asia, frica y Afroamericanos esta
asociacin es dbil o incluso inexistente. Incluso en poblacin del norte de Europa esta asociacin es menor que en el centro de Europa.
Se han asociado las mutaciones del NOD2/
CARD15 a una mayor tendencia a la localizacin ileal, a un comportamiento ms severo de
la enfermedad (estenosis, fstulas) y a una mayor necesidad de cirugas. Sin embargo la magnitud de estas asociaciones aun es dbil.
Otros genes y locus estudiados son: La regin IBD5, el MDR1, DLG5 y TLR4 cuyos
resultados sugieren que existiran diferencias
tnicas y geogrficas en la enfermedad y alguna relacin genotipo-fenotipo.
El objetivo inicial de integrar los marcadores serolgicos y genticos a la clasificacin
de Montreal es interesante pero aun prematuro, el estado actual de las investigaciones permite estimar que en los prximos 5 a 10 aos
esto pudiera ser posible.
Bibliografa
1.- Stange E F, Travis S P L. European evidence based
consensus on the diagnosis and management of
Crohns disease: definitions and diagnosis Gut 2006;
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DEFINICIONES Y CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastroenterology 2007; 132: 763-786.


3.- Price A B. Overlap in the spectum of non-specific
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Correspondencia a:
Dr. Andrs Jorquera Escanilla
E-mail: aajorque@gmail.com

213

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 214-217

Rol de la endoscopa en la enfermedad


inflamatoria intestinal
Pablo Corts G.(1)
ENDOSCOPY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
Introduccin
La evaluacin endoscpica del tubo digestivo tiene un importante papel en el diagnstico
y manejo de los pacientes con Enfermedad
Inflamatoria Intestinal (EII) siendo actualmente el mtodo ms sensible para evaluar los
cambios de la mucosa intestinal y que permite
a la vez la obtencin de tejidos para su evaluacin histolgica.
Estas caractersticas la convierten en la tcnica de eleccin para confirmar el diagnstico
clnico de EII permitiendo diferenciarla de otras
patologas intestinales, distinguir entre Colitis
Ulcerosa (CU) y Enfermedad de Crohn (EC),
evaluar su extensin y actividad, monitorear la
respuesta al tratamiento y realizar vigilancia
de cncer colorrectal en pacientes con enfermedad colnica de larga data, a lo que se
agrega su papel teraputico en el manejo de
complicaciones como estenosis o sangrado intestinal.
La principal herramienta actualmente disponible es la colonoscopa con ileoscopa distal y
con una menor indicacin la endoscopa digestiva alta. La introduccin en la ltima dcada
de nuevas tcnicas endoscpicas que permiten una evaluacin ms detallada de los cambios a nivel de la mucosa intestinal (cromoendoscopa, magnificacin, Narrow-band Imaging)
y de nuevos instrumentos que permiten la evaluacin de segmentos no alcanzables previamente (enteroscopa de doble baln, cpsula
endoscpica) o de la profundidad de la pared
intestinal y estructuras adyacentes (ultraso-

(1)

nografa endoscpica) confirman el papel clave del estudio endoscpico y abren nuevas
campos en los cuales su utilidad debe ser demostrada.
Diagnstico de EII y diferenciacin
entre EC y CU
El diagnstico de la EII siempre debe estar
basado en las manifestaciones clnicas, en las
caractersticas endoscpicas, histolgicas y
eventualmente radiolgicas. El valor del estudio endoscpico sin histologa es limitado, dado
que los cambios macroscpicos de la mucosa
colnica en la EII pueden ser muy similares a
otras colitis: ya sean infecciosas, inducida por
drogas, colitis isqumica o secundaria a radiacin. La toma de biopsias es fundamental para
esta distincin con otras colitis as como en la
diferenciacin entre la EC y la CU.
Las diferentes estrategias de tratamiento tanto mdico como quirrgico para la EC y la CU
obligan a un diagnstico especfico. La colonoscopa con ileoscopa es el procedimiento
endoscpico de eleccin para lograr este objetivo al permitir la visualizacin directa del tubo
digestivo bajo, incluyendo los ltimos cm del
leon distal. Son caractersticas de la EC la
colitis segmentaria o en parches, la indemnidad del recto, el compromiso del leon terminal
y la enfermedad anal o perianal. Orientan tambin a este diagnstico la presencia de lceras
aftoides, lceras bien delimitadas o serpiginosas
y la mucosa en empedrado. Por contraposi-

Departamento de Gastroenterologa. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile.

214

ROL DE LA ENDOSCOPA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

cin, el compromiso continuo desde el ano a


proximal, la indemnidad de la vlvula ileocecal,
la prdida del patrn vascular normal, erosiones y la ocasional inflamacin periapendicular
sugieren una CU. El complemento de estos
criterios colonoscpicos con la evaluacin histolgica permiten un diagnstico especfico en
cerca de un 90% de los pacientes. Es importante destacar que la efectividad de la evaluacin endoscpica en la diferenciacin de ambas enfermedades una vez iniciada la terapia
es menor, describindose que hasta un tercio
de los pacientes con CU tratada puede tener
compromiso en parche y un 15% indemnidad
rectal tanto endoscpica como histolgica.
Aproximadamente en uno de cada 10 pacientes el estudio colonoscpico no permite un
diagnstico certero entre ambas patologas. En
estos, la deteccin de compromiso intestinal
ms proximal puede confirmar una EC.
La EDA puede detectar alteraciones como
eritema, granularidad, lesiones aftoides, lceras, y estenosis en hasta un 60% de pacientes
con EC. Aunque estas alteraciones son inespecficas, se ha descrito una mayor deteccin de
granulomas en la histologa principalmente a
nivel duodenal por lo que algunos autores recomiendan incluir el estudio alto en todo paciente con EC o colitis indeterminada.
La bsqueda de lesiones en el intestino delgado se ha realizado tradicionalmente con estudios radiolgicos. La introduccin reciente
de la Cpsula Endoscpica (CE) permite una
visualizacin endoscpica directa de esta mucosa demostrndose ms sensible que diversos mtodos radiolgicos. La utilidad de la CE
en pacientes con colitis indeterminada ha sido
demostrada hasta ahora en series pequeas
siendo sus principales limitaciones la ausencia
de complemento histolgico y el riesgo de retencin debido a lesiones estenosantes.
Estudios recientes le asignan un papel limitado a la enteroscopa por empuje por su limitado alcance. La aparicin de la enteroscopa
con doble baln, con su demostrada capacidad
de explorar la mayor parte del intestino delgado sumado a la posibilidad de obtener muestras para estudio histolgico e incluso de realizar terapia endoscpica permiten anticipar, a
la espera de estudios que lo confirmen, un

papel fundamental en el diagnstico de la EC


como en su diferenciacin de otras patologas
intestinales.
La Ultrasonografa Endoscpica permite la
evaluacin de la pared intestinal con una clara
diferenciacin entre las capas que la componen lo que en teora podra permitir la diferenciacin entre CU y EC al detectar compromiso predominante de la capa mucosa en la primera y transmural en la segunda. Aunque existen algunos estudios que apoyan su utilidad no
se ha usado mayormente en la prctica clnica.
Evaluacin de Extensin, Actividad y
Monitorizacin de repuesta
La evaluacin de la extensin del compromiso colnico es importante para determinar
el pronstico de la enfermedad, dirigir la terapia mdica, la eventual indicacin quirrgica y
estratificar el riesgo de neoplasia. La deteccin endoscpica de la inflamacin macroscpica no siempre se correlaciona con la histologa por lo que la evaluacin de la extensin
de la colitis (pancolitis, colitis izquierda, rectosigmoiditis o proctitis) se debe basar en el estudio histolgico. Por esto es esencial la toma
de biopsias tanto en mucosa alterada como en
la endoscpicamente normal.
Aproximadamente la mitad de los pacientes
presentan cambios en la extensin durante la
evolucin de su enfermedad lo que justifica la
revisin endoscpica en nuevas crisis permitiendo adems descartar infecciones coexistentes como Citomegalovirus o Clostridium
difficile que pueden exacerbar los sntomas y/o
explicar una mala respuesta a la terapia implementada. Si la colonoscopa es considerada de
alto riesgo por la gravedad de la crisis la realizacin de una colonoscopa izquierda es suficiente para lograr este ltimo objetivo.
La endoscopa permite una evaluacin objetiva de la actividad de la enfermedad y con
ello podra predecir la necesidad de modificar
el tratamiento mdico o quirrgico planificado,
As, en la CU la curacin de la mucosa es el
mejor parmetro para evaluar la respuesta al
tratamiento pero no siempre existe una buena
215

P. CORTS G.

correlacin entre la respuesta clnica y la endoscpica. En la EC los criterios de actividad para


evaluar la respuesta al tratamiento mdico
(Crohn's Disease Activity Index, CDAI) no
incluyen la evaluacin endoscpica, existiendo
criterios endoscpicos que no han mostrado
una correlacin significativa con los sntomas
u otros indicadores de actividad de la enfermedad. Actualmente no existe evidencia que
realizar colonoscopas de control para evaluar
la intensidad o curacin de la mucosa tenga
algn beneficio clnico sobretodo si el paciente
ha respondido sintomticamente o se encuentra con la mejor terapia mdica disponible. Su
uso protocolizado se reserva para estudios que
evalen la eficacia de nuevas terapias.
La revisin endoscpica de anastomosis
ileocolnicas puede ayudar a evaluar la recurrencia de la enfermedad en pacientes con EC
sometidos a resecciones quirrgicas aunque el
compromiso histolgico y/o endoscpico no
siempre predice la recurrencia clnica.
Vigilancia de Cncer Colorrectal (CCR)
Los pacientes con CU y colitis de EC tienen un mayor riesgo de CCR. La duracin de
la enfermedad, la extensin del compromiso
colnico, el inicio antes de los 15 aos de edad,
presencia de backwash ileitis y concomitancia con colangitis esclerosante son factores
que incrementan este riesgo.
Actualmente existen protocolos de vigilancia recomendados para pacientes con CU con
extensin igual o mayor a colitis izquierda o
con colitis de Crohn con compromiso mayor a
un tercio del colon (en ambos casos determinada por compromiso endoscpico e histolgico)
y con una duracin de la enfermedad mayor a
8 aos. En ellos se recomienda la realizacin
de colonoscopa cada uno o dos aos con toma
de biopsias en los 4 cuadrantes cada 10 cm lo
que implica la obtencin de al menos 32 muestras en pacientes con pancolitis. El propsito
de estas biopsias aleatorias es vigilar la aparicin de displasia o cncer invasor, recomendndose actualmente la colectoma total en los
casos en que se demuestra displasia de alto
grado o de bajo grado multifocal. El manejo de
216

la displasia de bajo grado unifocal es controversial existiendo evidencia reciente que apoya la colectoma. Desgraciadamente la capacidad diagnstica de esta estrategia es baja al
evaluar slo una pequea superficie de la mucosa colnica.
La cromoendoscopa y magnificacin son
tcnicas que permiten seleccionar reas de
mucosa alteradas existiendo estudios recientes
que demuestran un significativo aumento en la
deteccin de lesiones dentro de un plan de
vigilancia de CCR en pacientes con EII. El
papel de la Imagen de banda estrecha (NBI)
an no a sido establecido en este contexto
pero promete resultados similares.
Lesiones solevantadas y plipos requieren
ser biopsiados y evaluados separadamente. Las
lesiones polipodeas deben ser completamente
resecadas y el rea de mucosa plana adyacente debe ser biopsiada. Si se demuestra
displasia en el plipo pero no en la mucosa
adyacente ste debe ser manejado como un
plipo espordico. Si se demuestra displasia
en la mucosa adyacente o la lesin no es
resecable o es de aspecto no polipodeo (Dysplasia associated lesion or mass DALM) est
indicada la colectoma.
Actualmente existe slo evidencia indirecta
que la estrategia de vigilancia descrita sea efectiva en reducir el riesgo de muerte por CCR
asociado a EII.
Terapia endoscpica:
Dilatacin de estenosis
La estenosis luminal es ms frecuente en la
EC dado su compromiso transmural. Una lesin estenosante en un paciente con CU es
neoplsica en hasta un 25% v/s 11% en pacientes con EC por lo que la evaluacin
histolgica en fundamental.
La dilatacin por baln se ha utilizado en
varias series para tratar estenosis benignas principalmente de pacientes con EC con compromiso de ileon distal, colon o anastomosis quirrgicas, con un xito de entre 51 a 85% aunque la recurrencia es alta. El uso concomitante de esteroides inyectados en el rea dilatada
muestra resultados ms duraderos pero no

ROL DE LA ENDOSCOPA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

existen estudios controlados que avalen su uso.


El desarrollo de endoprtesis biodegradables
podra en el futuro lograr mejores resultados
estando en la actualidad contraindicado el uso
de prtesis permanentes. La disponibilidad de
enteroscopa de doble baln ampla en forma
importante el alcance de la dilatacin endoscpica existiendo en la literatura slo descripcin de casos que reportan su uso exitoso en
pacientes con estenosis de intestino delgado.
Conclusin
El papel de la endoscopa en la evaluacin y
manejo de pacientes con EII es fundamental,
con indicaciones bien establecidas y otras en
constante evolucin y evaluacin. Avances recientes en la capacidad de explorar endoscpicamente regiones previamente no alcanzables
por esta tcnica, en la evaluacin de alteraciones de la mucosa no detectables a la visin
directa y en su potencial teraputico permiten
predecir un importante avance en el manejo
de estos pacientes.

Bibliografa
1.- Hommes D W, Van Deventer S. Endoscopy in
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004;
126: 1561-1573.
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6.- Mpofu C, Watson A J, Rhodes J M. Strategies for
detecting colon cancer and/or dysplasia in patients
with inflammatory bowel disease. Cochrane Database
Syst Rev 2004; 2: CD000279.

Correspondencia a:
Dr. Pablo Alejandro Corts Gonzlez
E-mail: pcortese@med.puc.cl

217

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 218-220

Rol de la histologa en la enfermedad


inflamatoria intestinal
Luis Contreras M.(1)
HISTOPATHOLOGY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Introduccin

Mucosa colnica normal

La presente revisin pretende describir los


criterios morfolgicos en biopsias endoscpicas
de colon que nos permitan diagnosticar y separar en lo posible los cuadros de Colitis Ulcerosa Idioptica y Enfermedad de Crhn junto
con sus diagnsticos diferenciales.
Al examinar una biopsia endoscpica de colon en este contexto el anatomopatlogo debe
intentar responder las siguientes preguntas:
a. La mucosa colnica est normal o inflamada?
b. Hay caractersticas de EII?, si las hay,
Son ellas compatibles con diagnstico de
Colitis ulcerosa o Enfermedad. de Crhn?
c. Hay alteraciones sugerentes de Colitis de
tipo infeccioso?
d. Muestra la biopsia caractersticas de otras
formas de inflamacin?

La mucosa colnica normal se caracteriza


por:
a. Superficie de la mucosa prcticamente plana con a lo menos 6 criptas por mm con
escaso estroma entre ellas.
b. El epitelio columnar superficial debe estar
intacto sin erosiones con un contenido normal de mucina en las clulas caliciformes.
c. Las criptas no deben estar ramificadas y
deben alcanzar la muscular de la mucosa.
d. Pueden existir linfocitos a travs de todo el
espesor de lmina propia o formando acmulos o folculos linfoides (complejos linfoglandulares).
e. La densidad celular estromal debe ser mayor hacia la superficie alcanzando una relacin de tercio superior o superficial/basal
2:1 sin clulas gigantes ni granulomas. No
debiera haber ms de 1 a 2 PMNs en criptas ocasionales).

Para responder a las preguntas enunciadas


el patlogo debe examinar los siguientes aspectos:
a. Arquitectura de la mucosa.
b. Celularidad de lmina propia.
c. Infiltrado inflamatorio y su distribucin (presencia de polimorfo nucleares (PMNs), clulas plasmticas, linfocitos, macrfagos,
granulomas, etc).
d. Anomalas epiteliales.
e. Depsito de protenas extracelulares (colgeno, amiloide, etc), pigmentos intracelulares
(hemosiderina, pseudomelanosis, etc) y su
distribucin.

(1)

Colitis ulcerosa idioptica


Es una enfermedad Inflamatoria Colnica
caracterizada por inflamacin crnica no granulomatosa, que compromete la mucosa colnica
sin compromiso de otros segmentos del intestino, pero con manifestaciones extraintestinales
de frecuencia variable. Tpicamente el compromiso es mayor en el recto y puede comprometer todo el colon, en general el compromiso es continuo partiendo desde distal hacia
proximal.

Anatoma Patolgica Clnica Las Condes y Universidad de Chile.

218

ROL DE LA HISTOLOGA

Hallazgos Histopatolgicos en fase activa


Superficie mucosa villiforme.
Distorsin de criptas con acortamiento, bifurcacin y calibre variable de stas.
Infiltrado inflamatorio mucoso difuso de predominio polimorfonuclear.
Plasmocitosis basal.
Abscesos crpticos, criptitis.
Disminucin de clulas caliciformes.
Metaplasia a clulas de Paneth (Las clulas de Paneth son constituyentes normales
del colon derecho, pero ms all del colon
transverso, ellas no son normales, son probablemente metaplsicas).
Hallazgos histopatolgicos en fase inactiva
La Colitis Ulcerosa tiene fases de remisin
inducidas tanto por la terapia o por su historia
natural, durante este perodo al igual que en
fase activa la colonoscopia puede ser normal,
sin embargo, los aspectos histolgicos revelan
lo siguiente:
En general hay resolucin de focos de
criptitis.
La distorsin persiste, pero luego de largos
perodos de inactividad el remodelamiento
resulta en una mucosa casi normal.
El epitelio regenerativo madura con reaparicin de clulas caliciformes.
La plasmocitosis se resuelve gradualmente
luego de perodos prolongados de inactividad.
La curacin puede ser ms avanzada a nivel rectal.
La curacin puede ser irregular, de tal forma que algunas zonas de mucosa pueden
curar ms rpido que otras, resultando en
un patrn focal o en parches, en casos de
terapia local con enemas de corticoides, la
mucosa rectal puede presentar una morfologa prcticamente normal con compromiso de segmentos ms proximales, por lo
que los antecedentes clnicos tienen importancia crucial en la interpretacin de estos
hallazgos.
Diagnstico diferencial:
El diagnstico diferencial de la Colitis
Ulcerosa Idioptica incluye otras condiciones
inflamatorias en las cuales no siempre existe
una etiologa clara, dentro de estos los cuadros

clnico-patolgicos que pueden simular colitis


ulcerosa estn:
Enfermedad de Crohn.
Colitis infecciosa.
Colitis asociada a medicamentos (AINEs).
Colitis isqumica.
Colitis ulcerosa idioptica y cncer
colorectal
Los pacientes portadores de Colitis Ulcerosa
Idioptica tienen una mayor frecuencia de cncer colorrectal, riesgo que parece estar relacionado con la extensin (mayor en Pancolitis)
y duracin de la enfermedad (ms importante
luego de 10 aos de enfermedad). Los marcadores histolgicos que sealan la complicacin
de esta enfermedad inflamatoria por un proceso
neoplsico son la presencia de displasia y lesiones elevadas asociadas a displasia (DALM).
La deteccin de la displasia mediante la evaluacin histopatolgica convencional de las
biopsias colonoscpicas sigue siendo el valor
de referencia (gold standard) para la identificacin de los pacientes que presentan este
riesgo. La displasia en Colitis Ulcerosa Idioptica morfolgicamente puede ser elevada y
protruir hacia el lumen formando las llamadas
lesiones o masas asociadas a displasia (DALM).
Los pacientes con Colitis Ulcerosa Idioptica
tambin pueden presentar adenomas espordicos y su riesgo de evolucionar a carcinomas
no es diferente al de la poblacin general.
La cuidadosa evaluacin por parte del
patlogo de los diversos grados de displasia es
de vital importancia ya que la presencia de
displasia de alto grado en pacientes con larga
evolucin o asociadas a colangitis esclerosante
pueden ser indicacin de colectoma total.
Enfermedad de Crohn (enteritis regional)
Enfermedad Inflamatoria caracterizada por
foco(s) segmentario(s) de inflamacin crnica
transmural bien delimitado(s) que afectan cualquier segmento del tracto alimentario, con presencia de granulomas epitelioideos no caseificantes. Los segmentos ms frecuentemente
219

L. CONTRERAS M.

comprometidos del tubo digestivo son intestino


delgado y colon. Las lesiones tienden a ser
salpicadas presentando segmentos del tubo digestivo sin compromiso, entre las zonas afectadas. Las fstulas entero-entricas son frecuentes. Tambin presenta manifestaciones
extraintestinales.
Hallazgos histopatolgicos en Enfermedad
de Crhn
En biopsias aisladas distorsin de la arquitectura mucosa en todo similar a Colitis Ulcerosa Idioptica, incluyendo abscesos crpticos focales, sin embargo, con caractersticas distintas que a continuacin se detallan.
reas de inflamacin crnica microscpicas saltadas.
Infiltrado inflamatorio mucoso con extensin a submucosa.
Presencia de granulomas epiteliodeos no
caseificantes (detectados en aproximadamente el 30% de los casos).
lceras aftoides, fisuras y fstulas.
Granulomas en Enfermedad de Crhn
Tienden a ocurrir temprano en la enfermedad, son ms frecuentes en pacientes jvenes,
son ms comunes y numerosos en el colon
que a nivel de intestino delgado.
Diagnstico diferencial
Colitis Ulcerosa. Enfermedades Intestinales Asociadas con Granulomas.
Infecciones: Bacterias (Tuberculosis, Chlamydia, Yersinia, Sfilis y Salmonellas), hongos
(Histoplasmosis) parsitos. Cuerpo extrao:
Aire, Bario, Alimentos, Mercurio, Mucina, Talco, Sutura, etc.
Miscelneos: Reaccin a neoplasias. Reac-

Correspondencia a:
Dr. Luis Contreras Melndez
E-mail: lcontreras@clinicalascondes.cl

220

cin a drogas. Idiopticas: Sndrome de Behet.


Sarcoidosis. Artropatas reactivas.
Nmero de muestras y diagnstico de enfermedad inflamatoria intestinal
En general a mayor nmero de muestras
mejor es el diagnstico de enfermedad inflamatoria intestinal. En lo personal recomiendo
tomar las muestras sealando el sitio de toma,
esto puede ser efectuado a travs de muestras numeradas o muestras separadas por segmento examinado (a lo menos 4 por segmento), las muestras as separadas nos permitirn
ver la naturaleza difusa o segmentaria de las
lesiones, su profundidad e indemnidad o compromiso del leon distal.
Bibliografa
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inflammatory bowel disease pathology. Histopathology 2006; 48 (2): 116-132.
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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 221-223

Enfermedad inflamatoria intestinal y embarazo


Mara Teresa Vergara A.(1)
INFLAMMATORY BOWEL DISEASE IN PREGNANCY
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)
es una patologa crnica que afecta al adulto
joven en poca reproductiva. Es comn que
tanto mujeres como hombres pregunten acerca del efecto de la enfermedad en su descendencia, funcin reproductiva y sexual, el resultado del embarazo y la posible implicancia de
ste en su enfermedad. Hay pocos estudios
prospectivos controlados que entreguen informacin para avalar los datos. La mayora de
estos derivan de estudios observacionales de
casusticas pequeas. La mayora de las mujeres y hombres con EII pueden esperar un nio
sano que no sufra de prematuridad o bajo peso.
Se ha estimado que alrededor del 25% de las
pacientes conciben despus de realizado el
diagnstico de EII.
Las mujeres con Colitis Ulcerosa (CU) presentan una fertilidad comparable a la poblacin normal, excepto despus de ser sometidas a reservorio ileoanal. Sin embargo, el 23%
de ellas experimenta una demora en la concepcin de ms de 12 meses. Las mujeres
con Enfermedad de Crohn (EC) quiescente
son tan frtiles como la poblacin normal. El
Crohn activo reduce la fertilidad por varios
mecanismos que incluyen el compromiso inflamatorio ovrico y de las trompas de falopio,
dispareunia por enfermedad perianal y cirugas previas. Las mujeres con EII reciben con
mayor frecuencia tratamiento por infertilidad.
El miedo al embarazo y a un resultado adverso pueden ser los principales factores.
Se ha visto que estas pacientes tienen menos hijos que la poblacin general pero, en
cierto modo, es voluntario y se ha atribuido a

(1)

dificultades para intimar, imagen corporal, actividad de la enfermedad, ciruga, dolor crnico, miedo al embarazo e inadecuado consejo
mdico. El riesgo de subfertilidad seguida de
intervencin quirrgica debe ser discutido con las
mujeres con EII y esto puede influir la decisin respecto al momento de los embarazos.
El curso del embarazo s puede ser afectado por la actividad de la enfermedad, de ah la
importancia de un embarazo planeado optimizando el manejo teraputico antes de la concepcin. Se ha visto que si la concepcin ocurre durante un perodo de remisin, alrededor
de un tercio de las pacientes recae durante el
embarazo lo que es esperable en pacientes no
embarazadas con EC en un perodo de 9 meses. En cambio, si la concepcin ocurre en el
momento de actividad de la enfermedad dos
tercios de las pacientes cursarn con la enfermedad activa y de estos, dos tercios presentarn mayor severidad.
En las pacientes que permanecen en remisin
o presentan actividad leve de la enfermedad,
el riesgo de aborto espontneo es de 10% lo que
es similar a la poblacin general. Esta cifra aumenta cuando la enfermedad est activa.
El riesgo de muerte fetal aumenta con la
actividad de la enfermedad durante el embarazo, lo que ocurre en el 60% de los embarazos de las mujeres con Crohn severo, en 2040% de los embarazos con CU severa y en el
60% de las mujeres con CU fulminante que
requieren ciruga. La ciruga durante el embarazo en las EII es rara vez necesaria y resulta
frecuentemente en la prdida del mismo. Cuando se realiza de urgencia deben aplicarse las

Gastroenterologa, Hospital Naval Almirante Nef, Via del Mar. Facultad Medicina Universidad de Valparaso.

221

M. T. VERGARA A.

mismas indicaciones que en las mujeres no


embarazadas.
El riesgo de parto prematuro es dos a tres
veces ms alto que lo normal en pacientes con
EII activa. Los mecanismos involucrados incluyen agentes infecciosos, produccin alterada de prostaglandinas o deterioro del control
neurolgico del msculo liso.
Mucho se habla del impacto de estas enfermedades sobre el embarazo pero poco se sabe
de la influencia del embarazo sobre la enfermedad.
Existen en la literatura estudios que sugieren que el embarazo influenciara el curso de
la EC. A medida que la paridad crece, la necesidad de ciruga disminuye, tendiendo a
ser mayor su intervalo cuando se compara con
pacientes nulparas. Se especula que el embarazo puede tener un efecto favorable en el
sistema inmune y que ste sea causado por el
gran esfuerzo para mantener a la paciente en
remisin durante la gestacin. Se necesitan estudios prospectivos bien diseados, con seguimiento a largo plazo, para responder estas
interrogantes.
La decisin de la mejor va del alumbramiento en estas pacientes debe ser establecida segn las necesidades obsttricas, teniendo
en cuenta la opinin del gastroenterlogo para
evitar complicaciones perianales.
Las mujeres con enfermedad quiescente o
en actividad leve al trmino del embarazo, el
parto debe ser por va vaginal. La cesrea se
reserva para la enfermedad perianal activa.
Las pacientes en las que se ha realizado un
reservorio ileoanal tambin tendran indicacin
de cesrea ya que estudios recientes sugieren
que el parto vaginal aumenta el riesgo de injuria del esfnter anal, lo que puede tener consecuencias en la funcin del reservorio a largo
plazo.
La episiotoma debe evitarse en la EC en
lo posible por la alta tasa de compromiso
perianal secundario a falla en la cicatrizacin,
si bien siempre ser mejor una episiotoma que
una laceracin no controlada. Por ltimo en
los casos de pacientes con colostoma o ileostoma el parto puede ser por va vaginal, pero
si el riesgo obsttrico est aumentado por otras
razones debe recurrirse a la cesrea.
222

Tratamiento mdico de las EII durante el


embarazo
cido 5-aminosaliclico: Todos los aminosalicilatos (sulfasalazina,mesalamina, balsalazide) son clasificados como categora B excepto la olsalazina que es C.
La fertilidad de la mujer no es afectada por
su uso. La sulfasalazina y la sulfapiridina atraviesan la placenta y las concentraciones fetales
son similares a los niveles maternos.
No se ha visto aumento de defectos congnitos. La droga no aumenta las anormalidades
fetales o los abortos espontneos. Son consideradas seguras en dosis promedio de 3 g/da.
Se recomienda suplementacin con folatos al
menos 3 mg al da.
Los 5-ASA son compatibles con la lactancia; raramente se han asociado con diarrea en
el nio. Si esto ocurre hay que suspender la
lactancia.
Corticoides: (categora C)
Los corticoides son metabolizados por la
placenta; el feto slo es expuesto al 10% de la
dosis materna. No hay evidencia que sean
teratognicos en humanos o que reduzcan la
fertilidad. Los efectos adversos en el embarazo son similares a los de las mujeres no embarazadas. Combinados con contraceptivos orales pueden aumentar su concentracin plasmtica pero no hay evidencias de que este
hecho sea clnicamente relevante. Su uso en
el embarazo no ha demostrado un aumento de
las malformaciones fetales o complicaciones.
Ciclosporina: (categora C)
La ciclosporina ha sido usada en mujeres
con CU severa que no responden a los esteroides para evitar una colectoma, condicin
que tiene alto riesgo de prdida del embarazo.
Los estudios en mujeres que usan la droga
por Artritis Reumatoidea no muestran un aumento de defectos congnitos; sin embargo,
se desconoce los efectos de la droga a largo
plazo en el embarazo y se debe recomendar a
las pacientes en edad frtil una adecuada contracepcin.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y EMBARAZO

Azatioprina y 6-Mercaptopurina:
(categora D)
Estos frmacos se utilizan para el manejo
de la enfermedad crnicamente activa. Si la
respuesta al tratamiento es efectiva puede ser
continuada con seguridad. La droga cruza la
placenta, pero el hgado fetal carece de las
enzimas requeridas para convertirla en metabolito activo. Aunque esto parece proteger al
feto de efectos teratognicos en el embarazo
temprano, los efectos tardos en el sistema inmune fetal son desconocidos. Se debe recomendar una contracepcin adecuada cuando
se usa la droga.
Metotrexato: (categora X)
El metotrexato es conocidamente teratognico y una contracepcin efectiva es esencial
para las mujeres que la usan. El frmaco es
un antagonista de los folatos y una suplementacin con cido flico previene su toxicidad.
La droga no afecta la fertilidad. Las mujeres que desean embarazarse deben descontinuar el tratamiento bajo supervisin mdica al
menos tres meses antes de suspender la contracepcin y continuar usando el cido flico.
Anticuerpos Anti Factor de necrosis
tumoral: (categora B)
Hay evidencia de que el uso de infliximab y
adalimumab es de bajo riesgo en el embarazo.
Metronidazol: (categora B)
No existe evidencia en humanos de que su
uso aumente el riesgo de aborto espontneo o
defectos congnitos. La droga se transfiere a
la leche materna y no debe usarse durante la
lactancia.
Quinolonas (categora C)
El Ciprofloxacino y otras quinolonas tienen

alta afinidad por los tejidos seos y cartlagos;


sin embargo, esto no ha sido confirmado en
humanos.
El Ciprofloxacino se ha usado durante el
embarazo sin aumento de la incidencia de aborto espontneo o anormalidades congnitas.
Existiendo otras posibilidades de tratamiento
debe evitarse en el primer trimestre. Los datos que existen de su uso durante la lactancia
son limitados.
En suma, en las mujeres con EII durante la
edad frtil el factor ms importante en relacin al tratamiento es enfatizar la importancia
de planear el embarazo cuando la enfermedad
est quiescente. Si la concepcin ocurre cuando la enfermedad est activa, la induccin de
la remisin con terapia mdica conlleva menos
riesgo que continuar el embarazo sin tratamiento. Pese a los avances actuales en el manejo de esta patologa, es importante enfrentar
el tema en una discusin abierta y cuidadosa
con la pareja, antes de la concepcin.
Bibliografa
1.- Mahadevan U. Fertility and Pregnancy in the Patient
with Inflammatory Bowel. Diseases Gut 2006; 55:
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patients with inflammatory bowel disease. Am J
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Correspondencia a:
Dra. Mara Teresa Vergara Albarracn
E-mail: vergaraalbarracin@hotmail.com

223

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 224-227

Manifestaciones extraintestinales.
Cmo enfrentarlas?
Jocelyn Slimming A.(1)
MANAGEMENT OF EXTRAINTESTINAL MANIFESTATIONS OF INFLAMMATORY
BOWEL DISEASE
Las manifestaciones extraintestinales estn
presentes en 20% a 40% de los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal (EII) lo cual
tiene un impacto relevante en la morbilidad e
incluso en la mortalidad de los pacientes.
Puede afectar prcticamente cualquier rgano, sin embargo, los rganos ms frecuentemente comprometidos son articulaciones, ojos,
piel y rbol biliar (Tabla 1).
Respecto a la fisiopatologa de las manifestaciones extraintestinales existen evidencias de
factores genticos e inmunolgicos comprometidos, pero tambin de complicaciones directamente predispuestas por la enfermedad
inflamatoria. En este sentido se pueden mencionar las alteraciones nutricionales, anemia,
colelitiasis, nefrolitiasis, estados de hipercoagulabilidad, estenosis o compromiso extradigestivo por fstulas hacia otros rganos.
El gen NOD2/CARD15 que se relaciona
con el compromiso ileal y fibroestenosante de
la Enfermedad de Crohn tambin se ha relacionado con la presencia de sacroileitis, lo que
refuerza la importancia de la carga gentica.
Las manifestaciones extraintestinales que
son mediadas por mecanismos inmunolgicos
son las que pueden tener un curso independiente de la enfermedad inflamatoria de base,
ya sea porque se inician previo al debut o
porque sus crisis no se relacionan con la actividad de la EII. Entre las ms frecuentes e
importantes destacan pioderma gangrenoso,
compromiso articular axial (sacroileitis, espndilo artritis anquilosante), uvetis y colangitis
esclerosante primaria.
(1)

Hospital del Salvador. Clnica Santa Mara.

224

Pioderma gangrenoso
Se caracteriza por lesiones cutneas ulcerativas que se presentan en el 5% de los pacientes con colitis ulcerosa y 2% en enfermedad de Crohn, su frecuencia es algo mayor en
mujeres entre los 20 y 50 aos.
Se manifiesta principalmente como lesiones
pustulosas confluentes o ndulos fluctuantes
que se ulceran, con bordes violceos, eritematosos y sensibles. Puede ser nica o mltiple y de tamaos variables. Se ubican principalmente en cara anterior de tibia o dorso del
pie pero puede afectar cualquier zona, incluyendo la pared abdominal en relacin a
ostomas, e incluso hay casos descritos con
compromiso en mucosas, bazo, hgado y pncreas.
En general no se recomienda biopsia por la
conocida relacin entre eventos traumticos y
desarrollo de pioderma gangrenoso y slo se
reserva para casos en que se hace indispensable descartar otras patologas. Histolgicamente
se caracteriza por la evidencia de absceso estril con marcado infiltrado neutrfilo.
En el 50% de los casos se relaciona con
actividad de la EII y el tratamiento de sta
logra mejorar la manifestacin cutnea. Si no
hay brote digestivo, el tratamiento consiste en
uso de esteroides sistmicos o intralesionales.
Se han utilizado inmunomoduladores como
azatioprina, 6-mercaptopurina, micofenolato
mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina o tacrolimus con respuestas variables. Tambin se
han utilizado altas dosis de inmunoglobulina con

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES. CMO ENFRENTARLAS?

Tabla 1. Manifestaciones extraintestinales de la EII


Manifestaciones msculo esquelticas
Artopata perifrica
Artropata axial
Osteoporosis
Osteonecrosis
Osteopata hipertrfica
Policondritis
Oculares
Epiescleritis
Uvetis
Conjuntivitis
Keratitis
Retinitis
Dermatolgicas
Eritema nodoso
Pioderma gangrenoso
Sndrome de Sweet
Eritema multiforme
Manifestaciones orales
Estomatitis aftosa
Granulomatosis orofacial
Pioestomatitis vegetans
Hepatobiliares
Colangitis esclerosante primaria
Colelitiasis
Esteatosis heptica
Granulomatosis heptica

buena respuesta. Existen publicaciones de casos y estudios retrospectivos que sugieren beneficios con el uso de infliximab y la publicacin de un caso refractario a infliximab que
respondi con el uso de adalimumab.
Artropata axial
Incluye la sacroileitis y la espondilitis anquilosante. Afecta al 3-10% de los pacientes con
EII siendo levemente ms frecuente en pacientes con enfermedad de Crohn y en hombres que en mujeres (2:1).
Se presenta con dolor lumbar asociado a
rigidez matinal o posterior al reposo. El examen fsico revela flexin de columna y expansin torcica limitada. El cuadro puede evolucionar a rigidez de la columna

Hematolgicas
Anemia por dficit de fierro
Anemia de enfermedad crnica
Tromboembolismo
Sndrome mielodisplsicos
Anemia hemoltica autoinmune
Trombocitosis
Renales y urolgicas
Nefrolitiasis
Uropata obstructiva
Fstula enterovesical
Nefritis intersticial
Pulmonar
Bronquiectasia
Pleuritis
Fibrosis intersticial
Bronquiolitis
Alteracin de pruebas funcin pulmonar
Neurolgico
Neuropata perifrica
Miopata
Mielopata
Cardiovascular
Miocarditis
Pericarditis
Endocarditis
Amiloidosis secundaria

Los hallazgos radiolgicos incluyen erosiones sacro ilacas bilaterales y son ms frecuentes en los pacientes sintomticos, llegando a estar presente en ms del 50% de los
casos.
Alrededor de 56% de los pacientes tienen
HLA B27 positivo, siendo menor que en las
pelviespondilopatas idiopticas.
El tratamiento est orientado a la resolucin
de los sntomas y a la disminucin de las lesiones seas. El uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) sirve para el control del dolor y la rigidez, pero se debe ser cauteloso por
el riesgo de reactivacin de la EII. Los inhibidores COX-2 selectivos parecen ser una alternativa eficaz y segura a los AINEs segn estudios prospectivos, aunque son necesarios mayores estudios para confirmarlo.
La sulfasalazina es un frmaco ampliamen225

J. SLIMMING A.

te utilizado para el tratamiento de las pelviespondilopatas y est demostrada su eficacia en


reducir la rigidez matinal y mejorar el estado
general. La mesalazina tiene eficacia limitada
y parece no ser superior a sulfasalazina.
Los corticoides no parecen tener efecto teraputico alguno a la hora de enlentecer la
progresin o mejorar la afectacin axial y tienen potenciales efectos secundarios deletreos
sobre el sistema osteo articular por lo que su
uso no esta recomendado
Los inmunomoduladores no han sido evaluados especficamente en relacin a la artropata axial en EII, sin embargo, pareciera que
el rol de azatioprina es limitado. El metotrexato
ha mostrado efectos beneficiosos en la pelviespondilopata idioptica, pero no se ha estudiado en pacientes con EII.
La terapia biolgica ha sido utilizada con
buenos resultados en el tratamiento de casos
refractarios al manejo habitual. El Infliximab
ha sido evaluado en estudios prospectivos con
buena respuesta. El Etanercept, un bloqueador
del receptor de FNT, tambin ha demostrado
ser eficaz en el tratamiento de las pelviespondilopatas, sin embargo, su eficacia en EII no
se ha demostrado por lo que su uso parece
menos justificado.
Uvetis
No es la manifestacin ocular ms frecuente pero si de mayor riesgo. Se presenta en
0,5-3% de los pacientes con EII, es 4 veces
ms frecuente en mujeres que hombres y se
asocia en 75% de los casos con manifestaciones articulares.
Clnicamente se caracteriza por dolor ocular, visin borrosa, fotofobia, cefalea e iridoespasmo. Al examen se observa ojo rojo profundo y, cuando hay compromiso de cmara
anterior, pupila mitica. Puede ser bilateral, de
inicio insidioso y de evolucin crnica. El diagnstico adecuado y derivacin oportuna son
fundamentales para evitar la prdida de la visin.
El tratamiento incluye cicloplgicos, esteroides tpicos y sistmicos. Se ha reportado la
eficacia de infliximab en el tratamiento de
uvetis.
226

Colangitis esclerosante primaria


(CEP)
Es la manifestacin hepatobiliar ms frecuente de la EII, se presenta en 5% de los
pacientes con colitis ulcerosa, por otro lado, el
75% de los pacientes con CEP tienen colitis
ulcerosa. Es ms frecuente en hombres que
en mujeres (2:1) y la edad de presentacin es
alrededor de los 40 aos.
La CEP es una enfermedad colestsica
crnica que afecta el rbol biliar, es progresiva y puede llevar a dao heptico crnico.
La sobrevida media es de 12 aos y puede
complicarse con colangiocarcinoma. Clnicamente puede manifestarse con prurito, ictericia y laboratorio de sndrome colestsico. El
diagnstico se establece con colangioresonancia o colangiografa retrograda endoscpica
que muestran estenosis y dilatacin de los
conductos intra y extrahepticos. La biopsia
heptica revela fibrosis periductal (en tela de
cebolla), proliferacin dutal e inflamacin peri
portal.
El tratamiento farmacolgico no ha demostrado ser efectivo, las dilataciones repetidas
por va endoscpica han demostrado, en un
estudio, aumento de la sobrevida. Existen reportes de casos con uso de Infliximab con
resultados variables, sin embargo, este frmaco se ha relacionado con reactivacin de hepatitis autoinmune.
En resumen, frente a un paciente con manifestaciones extraintestinales de su EII se debe
evaluar si la EII de base se encuentra activa o
inactiva. Si est activa el primer esfuerzo debe
ir orientado a tratar la crisis ya que incluso las
manifestaciones extraintestinales que tienen un
curso independiente tienden a mejorar. Si no
hay respuesta o si la EII se encuentra inactiva
se debe tratar dirigidamente la manifestacin
extraintestinal realizando el estudio adecuado
para tener diagnstico preciso con el apoyo de
los subespecialistas correspondientes.
Por ltimo las manifestaciones extraintestinales se deben buscar dirigidamente ya que
los pacientes no las refieren en forma espontnea y de esta forma podremos optimizar la
calidad de vida y evitar complicaciones potencialmente riesgosas e irreversibles.

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES. CMO ENFRENTARLAS?

Bibliografa
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Correspondencia a:
Dra. Jocelyn Slimming A.
E-mail: jocys@vtr.net

227

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 228-230

Colitis indeterminada
Luis lvarez L.(1)
INDETERMINATE COLITIS
Introduccin
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)
clsicamente ha sido clasificada en 2 entidades con caractersticas clnicas, patolgicas y
de laboratorio claramente definidas como son
la Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad de
Crohn (EC). Esta clasificacin est validada
fundamentalmente por las diferencias en terapia, pronstico, complicaciones asociadas y repuesta a ciruga. Sin embargo, existe un grupo
de pacientes con EII cuyo diagnstico diferencial entre CU y EC no es fcil de establecer y
se clasifican como Colitis indeterminada (CI).
La CI es un trmino introducido a la prctica mdica por Price y Morson el ao 1978, en
un estudio de sobreposicin de caracteres
anatomopatolgicos de CU y EC en muestras
de colon, en pacientes sometidos a colectomas
por cuadros de colitis fulminante. Este esquema de diagnstico de CI, es decir, basado en
piezas operatorias de colon es el concepto
base defendido por los patlogos para diagnosticar CI.
Posteriormente, el trmino de CI se ampli
a grupos clnicos en que las caractersticas
clnicas, endoscpicas, histolgicas, radiolgicas
y serolgicas no permitann establecer el diagnstico diferencial entre CU y EC.
Otra condicin en que se hace el diagnstico de CI, es en muestras de biopsias de mucosa colnica cuyas caracteres histolgicas no
permiten clasificar la EII. Este concepto de
CI no debe ser considerado, por cuanto las
muestras de biopsias no permiten una evaluacin de la totalidad de la pared colnica, limi-

(1)

Hospital Clnico Universidad de Chile.

228

tando su utilidad principalmente en casos de


difcil interpretacin.
La controversia si el diagnstico de CI debe
hacerse solo en presencia de muestras de colon resecado, como lo promueven los patlogos,
o frente a la imposibilidad de hacer el diagnostico diferencial con todos los antecedentes disponibles, como indican los clnicos: se analiz
en el Congreso Mundial de Gastroenterologa
en Montreal el ao 2005, donde se sugiri que
el concepto de CI debera ser utilizado para
los casos con reseccin de colon, y en los
casos en que los estudios clnicos, endoscpicos,
radiolgicos y serolgicos no logren realizar el
diagnostico diferencial de EII deben ser diagnosticados como "Enfermedad Inflamatoria Intestinal no clasificable" (IBDU, sigla en ingls).
Incidencia e historia natural
Son escasos los estudios que evalan la incidencia de CI, reportes europeos sitan la
incidencia entre 1,6 a 2,4/100.000 de CI y la
incidencia de EII entre 7,3 a 13,6/100.000, es
decir entre 13 y 20% de los casos nuevos se
catalogaron de CI. Wells demostr que de 46
casos diagnosticados como CI segn el criterio anatomopatolgico, al analizar los antecedentes clnicos, endoscpicos y radiolgicos,
29 fueron catalogados como EC o CU, es decir, menos de la mitad se mantuvieron como CI
despus de un escrutinio exhaustivo de los antecedentes. En base a estos datos se puede
estimar que la incidencia de CI es de alrededor

COLITIS INDETERMINADA

del 5-10% de los casos diagnosticados de EII.


La distribucin entre sexos es similar y la edad
media de diagnstico es entre los 36 a 39 aos.
En relacin a la historia natural de la CI
esta ha sido evaluada en una serie de trabajos,
de donde se desprende que el 50% de los
casos diagnosticados con un perodo de observacin promedio de 8 aos fueron reclasificados
posteriormente como CU en 2/3 de los casos
y EC 1/3 del total de ellos.
El 5% de los casos de EII corresponden a
CI que se mantienen sin ser reclasificados en
el largo plazo.
Desde un punto de vista clnico la presentacin ms habitual publicada corresponde a colitis fulminante, es decir, cuadros de diarrea
hemorrgica asociada a dolor y fiebre que no
responden a terapia intensiva con esteroides
endovenosos por un lapso de 7 das. Otros
casos son clnicamente de menor gravedad,
pero se caracterizaran por tener una mayor
tasa y severidad de recurrencia y mayor posibilidad de colectoma.
En poblacin infantil se ha publicado una
incidencia mayor que en poblacin adulta con
un 30% de presentacin inicial de EII y con
una mantencin del diagnstico de CI a 7 aos
de seguimiento de un 20% versus un 5% en
poblacin adulta.
Anatoma patolgica
La CI representa un segmento de un espectro de caractersticas anatomopatolgicas
dentro de la EII, donde en ambos extremos se
hallan la CU y la EC respectivamente.
Macroscpicamente a nivel de Colon se observa la presencia de una extensa ulceracin
con reas de mucosa conservada, con un compromiso mayor al 50% de la superficie mucosa estudiada. Aunque el compromiso es difuso
tiende a ser de mayor cuanta a nivel de colon
proximal (colon derecho y transverso) y frecuentemente con respeto de mucosa rectal.
Se puede observar dilatacin de un segmento
(Tabla 1).
Microscpicamente el hecho dominante es
la ulceracin severa y extensa, destacando en
los casos de presentacin fulminante la pre-

sencia de fisuras en forma de V o tipo corte


de cuchillo, a diferencia de las fisuras serpiginosas que caracterizan a la EC. La inflamacin linfoide es transmural con ausencia de
agregados linfoides. Tambin se pueden observar cambios inflamatorios tipo CU como
cambios arquitecturales y metaplasia de clulas de Paneth (Tabla 2).
El diagnstico diferencial no solamente implica a la CU y EC, sino a causas infecciosas
entre las que destacan Clostridium difficile,
Citomegalovirus, Yersinia enterocoltica, las
que pueden causar cuadros de colitis fulminante.
Terapia mdica
No existen a la fecha estudios clnicos randomizados de terapia mdica en CI, pero el
manejo sera similar al de la CU, con terapia
tpica para cuadros de proctitis y protosigmoiditis. 5-ASA en casos colitis izquierda y pancolitis, esteroides en casos agudos y Azatioprina
y 6-mercaptopurina en casos refractarios y dependientes de esteroides. Tambin hay reportes de uso de Infliximab en casos refractarios.
Tabla 1. Aspectos morfolgicos macroscpicos en CI
Ulceracin extensa
Compromiso de transverso y colon derecho ms severo que colon distal
Compromiso mayor al 50% de la superficie mucosa
Enfermedad usualmente difusa, pero se puede presentar sin compromiso rectal
Dilatacin txica puede estar presente

Tabla 2. Aspectos morfolgicos microscpicos en CI


Extensa ulceracin con zona de transicin a mucosa
adyacente normal
Inflamacin linfoide transmural sin agregados linfoides
Ausencia de granulomas epiteloides bien definidos distante de las criptas
Mltiples ulceras en "V" sin tejido inflamatorio alrededor
Fisuras penetrantes hasta la capa muscular propia
"knife-like"

229

L. LVAREZ L.

Colitis indeterminada y ciruga


La anastomosis con reservorio ileo-anal es
la ciruga que se realiza con mayor frecuencia
en los pacientes con CU por colitis fulminante
o megacolon txico, la evidencia actual muestra una incidencia baja de complicaciones del
reservorio en pacientes con CI comparables
con pacientes con CU (falla del reservorio,
fstulas, sepsis plvica e inflamacin del reservorio). En suma el reservorio ileo-anal no esta
contraindicado en pacientes con CI.
Colitis indeterminada y marcadores
serolgicos
El uso de marcadores serolgicos (ASCA,
pANCA) en pacientes con CI mostr que un
patrn ASCA+/pANCA- predice EC en un
80% y un patrn ASCA-/pANCA+ lo es de
CU en un 63%. El 48% de los pacientes con
CI mostr un patrn ASCA-/pANCA-, los cuales se mantuvieron con diagnstico de CI a 9,9
aos de seguimiento.
En la actualidad no existe un marcador especfico de CI, siendo esta su mayor debilidad
en el uso de ellos.
Colitis indeterminada y cpsula
endoscpica
Estudios efectuados en los ltimos aos han
evaluado la utilidad de la cpsula endoscpica
como ayuda diagnstica en EII, donde la presencia de lceras (+ de 3), estenosis, eritema,
extensa reas de edema mucosa han sido
consideradas como lesiones indicadoras de EC.
Este criterio diagnstico para EC de + de 3
ulceras no tiene aceptacin generalizada y hay
autores que plantean que el diagnstico diferencial de las lesiones de Intestino delgado es
ms amplio que el de EII, donde las lesiones

Correspondencia a:
Dr. Luis Alvarez Lpez.
E-mail: lalvarezl@yahoo.com

230

secundarias por AINEs son frecuentes. Adems la presencia de lceras de intestino delgado ha sido observada en sujetos controles sanos sometidos a cpsula endoscpica. El uso
de cpsula endoscpica diagnstica es motivo
de controversia en pacientes con CI.
Conclusiones
La CI y la EII no clasificable, corresponden
a diagnsticos temporales en la mayora de los
casos, hasta que el diagnstico de CU o EC
sea establecido, aunque un grupo de pacientes
se mantenga como tal en el tiempo.
No se debe catalogar como CI a casos basados slo en muestras de biopsias.
El diagnstico de CI no debe ser una contraindicacin de ciruga tipo reservorio ileo-anal,
pues su pronstico parece ser similar a los
pacientes con CU y mejor que los pacientes
con EC en la cual esta contraindicado.
Bibliografa
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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 231-235

Enfermedad de Crohn perianal


Rodrigo Quera P.(1)
PERIANAL CROHN'S DISEASE
La enfermedad perianal en la enfermedad
de Crohn (EC) incluye toda las anomalas anorectales (fisura, fstula, abscesos, lceras, estenosis, neoplasia, hemorroides, repliegues
cutneos y maceracin perianal) que pueden
presentar los pacientes con EC durante la evolucin de su enfermedad. Estudios de seguimiento han mostrado que aproximadamente un
50% de los pacientes con EC pueden presentar alguna patologa perianal durante su evolucin. De todos estos cuadros uno de los ms
frecuentemente discutidos en la literatura es el
de las fstulas perianales, las cuales pueden
estar asociadas a otras patologas perianales
como abscesos, estenosis, etc.
Fstulas Perianales
Las fstulas perianales son una manifestacin frecuente de la EC con una incidencia
que vara entre el 14 - 38%, siendo un importante problema de morbilidad por el riesgo de
desarrollar estenosis anal, incontinencia anal
(hasta un 70% de los pacientes con fstula) y
la necesidad de ciruga (hasta en el 40% de
los pacientes). El riesgo es mayor en pacientes con compromiso de colon izquierdo y recto, llegando incluso a un 90% en este grupo de
pacientes. Las fstulas se producen por elongacin de las lceras ubicadas en el recto distal,
por fisuras anales que se extienden dado el
esfuerzo al defecar o cuando glndulas anales
ubicadas en la base de las criptas anales se
infectan. El tratamiento de est patologa ha
cambiado considerablemente con la incorporacin de la terapia biolgica, principalmente

(1)

infliximab, de tal manera que actualmente el


tratamiento de estos pacientes debe ser individualizado. Un adecuado manejo de los pacientes con fstula perianal se fundamenta en un
adecuado diagnstico del tipo de fstula, sus
caractersticas anatmicas, el compromiso o
no del recto y descartar la presencia de abscesos perianales.
Para determinar el tipo de fstula, y por lo
tanto su tratamiento, es fundamental la clasificacin anatmica de la enfermedad perianal.
La dos clasificaciones ms utilizadas son las
de Hughes-Cardiff (se basa en la presencia
de ulceras, fstulas/abscesos estenosis, valorando adems la existencia de patologa local
y la actividad inflamatoria asociada) y la de
Parks modificada (Tabla 1), siendo est ltima
la ms precisa desde el punto de vista anatmico al utilizar el esfnter anal interno y externo como referencia para clasificar las fstulas
en simples (superficiales, interesfinterianas y
transesfinterianas bajas) y complejas (transesfinterianas altas, supraesfinterianas, extraesfinterianas, orificio interno por encima de la lnea
dentada, mltiples orificios externos).
Adems de una correcta clasificacin anatmica hay que realizar una evaluacin exhaustiva de la fstula, la que debe incluir inspeccin, tacto rectal, endoscopia (permitir descartar compromiso macroscpico de la mucosa rectal), exploracin bajo anestesia combinado con resonancia magntica de pelvis o
una endosonografa rectal. En la evaluacin
clnica debe descartarse la existencia de abscesos perianales y cuantificar el drenaje a travs de los orificios fistulosos. La evaluacin

Seccin de Gastroenterologa, Hospital Clnico de la Universidad de Chile y Clnica Las Condes.

231

R. QUERA P.

Tabla 1. Clasificacin de Parks


Tipo de Fstula

Descripcin

A. Superficial

Trayecto fistuloso por debajo de ambos esfnteres

B. Interesfinteriana

Trayecto entre ambos esfnteres en el espacio interesfinteriano y llega a la piel

C. Transesfinteriana

Trayecto fstuloso atraviesa el esfnter anal externo desde el espacio interesfinteriano por donde llega a la piel

D. Supraesfinteriana

Trayecto fstuloso atraviesa el espacio interesfinteriano y penetra en el elevador


del ano antes de ir hacia la piel

E. Extraesfinteriana

Trayecto se origina en el recto, atraviesa el elevador del ano y por fuera del
esfnter anal externo alcanza la piel

bajo anestesia, realizada por cirujanos con experiencia, es considerada como la exploracin
diagnstica ms fiable, llegando a detectar y
clasificar correctamente el 90% de las fstulas
y abscesos perianales. Sin embargo, la resonancia de pelvis puede ser superior a la evaluacin bajo anestesia en predecir la aparicin
de sntomas y riesgo de ciruga. La Endosonografa tiene una sensibilidad y especificidad
muy similar a la resonancia. Estudios han mostrado que estas dos ltimas tcnicas pueden
cambiar el manejo quirrgico en el 10-15% de
los casos. Schwartz y cols. Demostraron que

los tres procedimientos presentaban una confiabilidad superior al 85% y que la combinacin
de dos de ellos consegua realizar un diagnstico correcto en el 100% de las ocasiones.
Los objetivos del tratamiento de las fstulas
son mejorar los sntomas y evitar sus complicaciones. El tratamiento debe ser lo ms conservador posible, evitando la ciruga o al menos cuando sea imprescindible, realizarla en
un perodo de inactividad. Como hemos mencionado, el tratamiento se basar en los sntomas, presencia o no de compromiso rectal y la
complejidad de la fstula (Figuras 1 y 2). Para

Figura 1. Tratamiento de
la Enfermedad Fistulosa
Perianal Simple.

232

ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL

Figura 2. Tratamiento
de la Enfermedad Fistulosa Perianal Compleja.

evaluar los sntomas se debe considerar las


escalas de actividad que incluyen el drenaje
de las heces a travs de las fstulas, dolor,
restriccin de la vida sexual, tipo de enfermedad perianal, y el grado de induracin. El objetivo del tratamiento es preservar la funcin anorectal y se basa en el uso de antibiticos, inmunosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina,
ciclosporina y metrotexato) e infliximab, los
que se combinan con tratamientos quirrgicos
del tipo drenajes de abscesos y colocacin de
seton. Cuando existe compromiso rectal, debe
asociarse tratamiento local.
Aunque los corticoides sistmicos forman
parte del tratamiento habitual de la EC activa,
estos no son una indicacin de primera lnea
en el tratamiento de las fstulas activas debido
a sus efectos sobre la cicatrizacin de los tejidos aumentando el riesgo de compromiso de
los tejidos y formacin de nuevas fstulas. En
cambio los corticoides tpicos por su efecto a
nivel local y menores efectos secundarios, pueden ser usados en caso de existir compromiso
de recto y de canal anal.
Dado que no existen estudios controlados
que valoren la eficacia de la mesalazina y los

5-ASA derivados en pacientes con fstula activa, no es posible sugerir su uso como tratamiento especfico de las fstulas activas.
En la actualidad, los antibiticos (metronidazol y ciprofloxacino) siguen siendo la terapia
ms utilizada, pero debido a los escasos resultados a largo plazo generalmente deben ir asociados a otras estrategias. El metronidazol posee actividad anaerbica e inmunosupresora,
por lo que es de eleccin en caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal secundario a estenosis y se ha utilizado en pacientes con abscesos y fstulas, principalmente perianal. La dosis habitual es de 15-20 mg/kg/da por un perodo de 3-12 meses, con buena respuesta en
menos de la mitad de los pacientes. Sus mayores problemas son la recidiva de las fstulas
al suspender el tratamiento y el riesgo de complicaciones sobre todo en caso de uso crnico.
Entre los efectos adversos agudos destaca el
sabor metlico, nuseas, glositis y epigastralgia
y entre los crnicos el compromiso del sistema
nervioso central (encefalopata, convulsiones)
y la neuropata perifrica sensorial. Debido a
estos dos factores limitantes, estudios han demostrado que el ciprofloxacino, 15 mg/kg/da
233

R. QUERA P.

entre 3 a 12 meses, tiene los mismos resultados que el metronidazol. Sin embargo, tambin
presenta el riesgo de recidiva al suspenderlo y
la presencia de efectos secundarios tales como
cefaleas, nuseas, diarrea post antibiticos, rash
cutneo, nefropata y rotura de tendn de Aquiles. Dejaco y cols han demostrado que los
resultados de ambos antibiticos pueden mejorar al asociarlos con inmunosupresores como
la azatioprina.
La azatioprina y su metabolito activo (6mercaptopurina) han demostrado ser tiles en
el tratamiento de las fstulas perianales. La
eficacia de ambos frmacos, como ocurre en
general en la enfermedad inflamatoria intestinal, son dosis dependientes y los mejores resultados se alcanzan con dosis de azatioprina
de 2-3 mg/kg/da y 1,5 mg/kg/da de 6-mercaptopurina. El efecto teraputico se puede evaluar en general a las 8-12 semanas de tratamiento, con estudios que demuestran un cierre
en el 50% de los pacientes tratados frente al
20% en el grupo placebo, siendo la edad > 40
aos y la enfermedad perianal de corta duracin los dos factores que se han relacionado
con una mejor respuesta al tratamiento. Estos
frmacos deben utilizarse principalmente en
pacientes que no responden al tratamiento antibitico o en aquellos que presentan una recidiva precoz o fstulas complejas, con un control adecuado de hemograma y pruebas hepticas. La duracin del tratamiento no ha sido
an definida en estudios controlados. Metrotexato, va intramuscular, ha demostrado ser
efectivo con un 56% de respuesta de cierre y
reduccin del flujo e las fstulas. Existen estudios que han evaluado ciclosporina en infusin
continua en dosis de 4 mg/kg/da en pacientes
que no han respondido al tratamiento con
esteroides, metronidazol y azatioprina. Las tasas de respuesta son de alrededor de un 80%
a la semana de tratamiento y la frecuencia de
recidiva despus del cese de la ciclosporina
oral es cercana a un 80%, sugiriendo su utilidad como una terapia de rescate para inducir
el cierre de la fstula en espera del efecto de
otros inmunosupresores. Tacrolimus (0,2 mg/
kg/da) ha demostrado, en estudios pequeos,
ser un tratamiento seguro y efectivo, sin embargo necesitamos estudios con un mayor n234

mero de pacientes para determinar su real


efectividad en este grupo de pacientes con
EC.
La eficacia de infliximab en pacientes con
fstula refractaria a tratamiento habitual ha sido
demostrada, disminuyendo incluso el nmero
de hospitalizaciones y cirugas. Estudios controlados han demostrado que los mejores resultados se obtienen con la dosis de 5 mg/kg
en tres infusiones (0, 2 y 6 semanas), alcanzando una mejora clnica cercana al 70% y
consiguiendo un cierre completo de las fstulas
en el 55% de los pacientes. Estudios tambin
han demostrado la eficacia de infliximab como
tratamiento de mantencin cada 8 semanas.
Para evitar efectos de inmunogenicidad y prolongar su efecto sobre la fstula se recomienda
utilizar siempre infliximab asociado con inmunosupresores, incluyendo esteroides. La combinacin de infliximab con seton se ha relacionado con una mayor eficacia y duracin de la
repuesta, evitando incluso la aparicin de abscesos perianales tras el cierre en falso del
orificio fistuloso. Aunque terapias no farmacolgicas como dieta elemental, nutricin parenteral y oxgeno hiperbrico han sido utilizadas
en este grupo de pacientes, no existen datos
suficientes que permitan recomendarla.
Frente a pacientes con dolor, tensin enrojecimiento y fluctuacin perianal y si existe un
absceso perianal la estrategia es drenar lo antes posible con una simple incisin, siendo lo
ms conservador posible, dejando un seton de
drenaje en caso de fstula y asociando ciprofloxacino y/o metronidazol. El tratamiento quirrgico de las fstulas perianales depende de la
existencia de proctitis, actividad inflamatoria
asociada y de la localizacin y tipo de fstula.
Es importante controlar la actividad inflamatoria
intestinal. En las fstulas bajas simples (superficiales, transesfinterianas bajas e interesfinterianas) y en ausencia de proctitis activa puede realizarse fistulectoma. En cambio cuando
existe proctitis se prefiere colocar un seton de
drenaje a la fistulectoma. Si las fstulas son
complejas o altas y afectan al esfnter externo,
en presencia de proctitis se prefiere una ciruga conservadora para evitar el riesgo de incontinencia (que en estos casos puede llegar a
ser de un 50%), una opcin es colocar un

ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL

seton. Si no existe proctitis se puede realizar


una exresis y drenaje del trayecto fistuloso.
Se debe evitar realizar una ileostoma o colostoma temporal dado que el trnsito se podr
restaurar de manera muy excepcional. Aunque la efectividad del uso de sellante de fstulas
perianales ha sido descrita, estos estudios an
son pequeos y retrospectivos. En caso de
fstulas rectovaginales o anovaginales se aplicarn los mismos criterios que en las fstulas
perianales complejas, aunque en estos casos
el porcentaje de respuesta es inferior.
En relacin a otras patologas perianales es
importante mencionar que la hemorroidectoma
estn, en general, contraindicados en pacientes con EC debido al riesgo de estenosis
anorectal, proctectoma. La fisura anal en pacientes con EC es generalmente indolora y
sana espontneamente en el 80% de los casos
y la ciruga debe ser realizada slo en pacientes seleccionados. Las estenosis anorectales
generalmente estn asociadas a inflamacin
rectal y/o fstulas complejas. Estos pacientes
pueden ser tratados con dilataciones, aunque
existe el riesgo de dao del esfnter e incontinencia anal. Finalmente, el riesgo de neoplasias
siempre debe ser considerado en pacientes con

fstula perianal, casos de carcinoma de clulas


escamosas, clulas bsales y adenocarcinoma
han sido publicados en la literatura.
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Correspondencia a:
Dr. Rodrigo Quera Pino
E-mail: rodrigoquera@yahoo.es

235

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 236-238

Ileitis: Ser siempre sinnimo de enfermedad


inflamatoria intestinal?
Juan Guillermo Mella S.(1)
IS ILEATIS ALWAYS RELATED TO INFLAMMATORY BOWEL DISEASE?

El compromiso inflamatorio del ileon no es


sinnimo de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Si bien, la ileitis es una manifestacin frecuente de la Enfermedad de Crohn o puede
estar asociada a la Colitis Ulcerosa (backwash
ileitis), en su diagnstico diferencial deben ser
consideradas otras patologas como lo han demostrado mltiples reportes de casos individuales e investigaciones en series de pacientes.
Las posibles causas de una ileitis incluyen
etiologas inflamatorias (Enfermedad de Crohn,
Colitis Ulcerosa -backwash ileitis), infecciosas (Cytomegalovirus, Yersinia, Salmonella,
Campylobacter, Tuberculosis, Mycobacterium
avium-intracellulare, Anisakis etc), por frmacos (Antiinflamatorios no esteroidales,
frmacos antineoplsicos), radioterapia, Enf.
Behcet, Lupus Eritematoso Sistmico, Artritis
Reumatoide, Esclerodermia, Poliarteritis Nodosa, Prpura de Schnlein-Henoch, Granulomatosis de Wegener, etc.
La deteccin de una ileitis es en algunos
pacientes un problema que plantea dificultades
en la interpretacin etiolgica, en la eleccin
de una adecuada alternativa teraputica y en
que el pronstico es incierto. Es un diagnstico que ha surgido con mayor frecuencia durante los ltimos aos debido al mayor nmero
de pacientes inmunocomprometidos, al mayor
uso de algunos frmacos y, especialmente, porque su diagnstico se ha facilitado por el avance
y uso ms difundido de mtodos de diagnstico (ecotomografa, tomografa axial compu(1)

Unidad de Gastroenterologa, Clnica Sta Mara, Santiago.

236

tarizada, ileocolonoscopa, enteroscopa y cpsula endoscpica).


Las manifestaciones clnicas de una ileitis
dependen de su etiologa, de la extensin y
severidad del proceso inflamatorio, de la coexistencia o no con procesos inflamatorios en
otros segmentos del tubo digestivo y de las
patologas asociadas. Los pacientes con una
ileitis pueden presentar dolor abdominal, diarrea, fiebre, sangrado digestivo, anemia, hipoalbuminemia, obstruccin o perforacin intestinal. Sin embargo, en ocasiones la ileitis es un
hallazgo de una ileocolonoscopa de control o
de otros exmenes de imagen realizados a sujetos asintomticos o en estudio por otras patologas.
Una de las causas frecuentes de ileitis no
asociadas a Enfermedad Inflamatoria Intestinal es el uso de antiinflamatorios no esteroidales
(AINEs). Las complicaciones a nivel intestinal
por el uso de estos frmacos se manifiestan
principalmente en la regin ileocecal y pueden
presentarse como ulceraciones (a veces mltiples), estenosis de ileon, formacin de diafragmas mucosos y perforacin intestinal. Su
patogenia est relacionada con la retencin de
estos frmacos a nivel de la vlvula ileocecal,
posibilitando su efecto corrosivo que adems
es potenciado por la supresin local de la sntesis de prostaglandinas que prolonga el tiempo
de contacto del frmaco con la pared intestinal.
Los AINEs son la causa ms frecuente de
lceras de intestino delgado inducidas por frmacos. La ileitis puede estar presente hasta 1

ILEITIS: SER SIEMPRE SINNIMO DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL?

ao despus de la suspensin de los AINEs.


Algunos pacientes son asintomticos y otros
pueden presentar dolor en el cuadrante inferior derecho del abdomen, anemia ferropnica
o hipoalbuminemia. El dao transmural y la
formacin de estenosis en el ileon en algunos
pacientes puede llevar a una presentacin clnica similar a una Enfermedad de Crohn. En
ocasiones, el diagnstico diferencial es complejo en pacientes en que coexiste una Enfermedad de Crohn y el uso de AINEs, considerando que el uso de estos frmacos puede
exacerbar o complicar la evolucin de una Enfermedad de Crohn.
Los resultados de 2 estudios recientes, realizados mediante cpsula endoscpica en pacientes usuarios de AINEs, demuestran la presencia de lesiones de intestino delgado en
aproximadamente 70% de ellos, en comparacin con aproximadamente 10% de los controles. El riesgo de sufrir complicaciones gastrointestinales serias en pacientes usuarios de
AINEs es mayor en pacientes mayores de 60
aos de edad, pacientes en tratamiento concomitante con esteroides o con el antecedente
de complicaciones previas por AINEs. En un
estudio reciente de 1.900 ileocolonoscopias consecutivas realizadas a pacientes sin enfermedades intestinales previamente conocidas, se
identificaron 40 casos (2%) con ileitis ulcerosa,
33 de los cuales eran usuarios de AINEs. Las
lesiones se presentaron como ulceraciones mltiples rodeadas por reas de mucosa normal.
Ninguno de ellos desarroll enfermedades especficas durante 3,2 aos de seguimiento. Por
lo tanto, ante el hallazgo de una ileitis, es importante considerar el efecto de los AINEs ingeridos hasta varios meses antes, ya que constituyen una causa importante de lesiones inflamatorias reversibles en el intestino delgado.
La ileitis por Cytomegalovirus (CMV) puede afectar a pacientes portadores de una inmunodeficiencia, pacientes en tratamiento inmunosupresor, pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Lupus Eritematoso Sistmico, Enfermedad de Behcet. Sin embargo,
tambin se han reportado algunos casos de
enteritis por CMV en pacientes aparentemente inmunocompetentes, principalmente en sujetos de edad avanzada y con comorbilidad. El

compromiso de intestino delgado corresponde


a aproximadamente al 4,3% de todas las infecciones gastrointestinales por CMV y puede
manifestarse por sntomas que incluyen dolor
abdominal, vmitos, fiebre, baja de peso, sangrado digestivo y perforacin intestinal. Es una
enfermedad poco frecuente pero de alta mortalidad, especialmente en pacientes de mayor
edad o cuando ha existido un retardo en el
inicio de tratamiento. Desde el punto de vista
endoscpico, las lesiones por CMV pueden presentarse como lesiones erosivas o ulceradas,
con hemorragias mucosas, secundarias a dao
isqumico de la mucosa. Aproximadamente
20% de los pacientes VIH (+) y 10% de pacientes trasplantados en tratamiento inmunosupresor presentan alguna vez una enfermedad gastrointestinal por CMV. En pacientes
con Enfermedad Inflamatoria Intestinal, la enteritis por CMV puede provocar una evolucin
desfavorable y debe ser especialmente sospechada en casos severos refractarios a tratamiento esteroidal.
Las infecciones por Yersinia pueden presentarse con una ileitis y un cuadro clnico
similar al de una apendicitis aguda o una forma inicial de una Enfermedad de Crohn. Se
trata de un cuadro poco frecuente, de transmisin fecal-oral, en pacientes en contacto con
animales que presentan un sndrome diarreico
febril con dolor abdominal, principalmente en
fosa ilaca derecha. El diagnstico puede confirmarse mediante el cultivo de deposiciones.
Las complicaciones son poco frecuentes (perforacin intestinal, apendicitis, intususcepcin
intestinal, septicemia, complicaciones
supurativas extraintestinales, etc).
La infeccin por Salmonella typhi o paratyphi es otra posible etiologa de ileitis, la cual
est asociada a un cuadro febril prolongado,
con sntomas abdominales y hepatoesplenomegalia (fiebre tifodea). Corresponde a una
enfermedad infecciosa, que se transmite por
ingestin de alimentos contaminados con deposiciones humanas, de incidencia decreciente
en nuestro pas. La hemorragia digestiva y la
perforacin intestinal son complicaciones que
pueden presentarse tras semanas de evolucin
y se deben a la hiperplasia linftica en la regin ileocecal.
237

J. G. MELLA S.

El compromiso intestinal de la Tuberculosis


afecta principalmente a la regin del ileon y
del ciego. Pueden presentarse lesiones ulceradas, compromiso transmural, a veces sangramiento, de manera similar a una Enfermedad
de Crohn, tanto en pacientes inmunodeprimidos
como inmunocompetentes, con o sin enfermedad pulmonar asociada. La infeccin por
Mycobacterium Avium-Intracelulare puede
presentarse como una ileitis y afecta a pacientes inmunodeprimidos.
La anisakiasis intestinal (Anisakis simplex)
puede afectar a personas que ingieren pescado crudo contaminado con larvas del parsito.
Una de las zonas ms frecuentemente afectadas es el ileon terminal lo que puede manifestarse clnicamente con dolor en fosa ilaca derecha (simulando una apendicitis aguda) o con
signos de obstruccin intestinal, a veces asociados a manifestaciones alrgicas y alzas febriles.
En la Enfermedad de Behcet, las ulceraciones intestinales son infrecuentes y se pueden presentar en la regin ileocecal. Lesiones
ulceradas asociadas a dao isqumico intestinal por vasculitis se ha reportado en pacientes
con Lupus Eritematoso Sistmico, Artritis Reumatoide, Esclerodermia, Poliarteritis Nodosa,
Prpura de Schnlein-Henoch, Granulomatosis
de Wegener, etc.
Las lceras primarias o idiopticas del intestino delgado corresponden a lesiones cuya
etiologa es desconocida y cuya incidencia es
imposible de determinar. La mayora de estas
lesiones se localiza en el ileon terminal. Estas
lesiones pueden corresponder a un hallazgo en
pacientes asintomticos o presentarse con dolor abdominal clico intermitente (por obstruccin intestinal incompleta), hemorragia digestiva o perforacin intestinal (ms frecuente en
las lceras del yeyuno). Las biopsias de estas
lesiones revelan signos inflamatorios inespecficos, sin granulomas ni alteraciones vas-

Correspondencia a:
Dr. Juan Guillermo Mella S.
E-mail: jgmella@ctc.internet.cl

238

culares, a veces con infiltrado eosinfilo. La


presencia de estas lesiones debe ser sospechada en pacientes con hemorragia digestiva
o dolor abdominal persistentes con evidencias
de obstruccin de intestino delgado.
Existen por lo tanto muchas etiologas que
deben ser consideradas en el diagnstico diferencial de una ileitis. Tras su deteccin es importante distinguir a la Enfermedad de Crohn
de otras etiologas, considerando todos los antecedentes clnicos, los datos de laboratorio y
la imagenologa. En algunos pacientes, no es
posible establecer inicialmente el diagnstico
con certeza por lo que la observacin de la
evolucin y las reevaluaciones peridicas contribuirn a un adecuado manejo de estos casos. El significado de la deteccin de una ileitis
en pacientes asintomticos, en quienes no se
logra detectar una etiologa determinada, es
aun incierto. Algunos de estos pacientes permanecen asintomticos al cabo de varios aos
de seguimiento.
Bibliografa
1.- Borsch G, Schmidt G. Endoscopy of the Terminal
ileum. Diagnostic yield in 400 consecutive examinations. Dis Colon Rectum 1985; 28: 499-501.
2.- Greaves M L, Pochapin M. Asymptomatic ileitis:
Past, present and future. J Clin Gastroenterol 2006;
40: 281-285.
3.- Levin M S. Ulcers of the small intestine. En Yamada
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4.- Proctor D, Panzini LA. Isolated and diffuse ulcers
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Gastrointestinal and Liver Disease. Piladelphia WB
Saunders Co. 2002.
5.- Abdelrazeg A S, Wilson T R, Leitch D L, et al.
Ileitis in ulcerative colitis: is it backwash ? Dis Colon Rectum 2005; 48: 2038-2046.
6.- Puspok A, Kiener H P, Oberhuber G. Clinical,
endoscopic, and histologic spectrum of nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced lesions in the colon. Dis Colon Rectum 2000; 43: 685-691.

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 239-241

Helmintos como moduladores


de la inflamacin intestinal
Jaime Lubascher C.(1)
HELMINTHS IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Introduccin
Las enfermedades inflamatorias intestinales
(EII) son un grupo emergente de patologas
complejas que han aumentado su incidencia
en todo el mundo. Este incremento en su incidencia se ha asociado al mayor desarrollo
socioeconmico y mejoras en el saneamiento
ambiental de los pases. La patogenia actual
se asocia a una disregulacin del sistema inmune a nivel intestinal, que lleva a una prdida
de tolerancia inmunolgica frente a antgenos
en el lumen intestinal, con el consiguiente dao
producido por los mediadores de las inflamacin intestinal tanto humorales como celulares
sobre la pared intestinal. Esta revisin tiene
por propsito demostrar cmo este aumento
de enfermedades mediadas inmunolgicamente
puede deberse a la prdida de exposicin de
los individuos a parsitos intestinales (helmintos)
y cmo stos pueden a su vez inducir circuitos
de regulacin capaces de prevenir y tratar pacientes con EII.
Etiologa de las enfermedades
inflamatorias intestinales
Las EII aparecen como una respuesta exagerada y no controlada frente a estmulos en
el contenido intestinal. Las clulas inflamatorias
estn presentes normalmente en la mucosa intestinal para protegerla de potenciales agentes
dainos luminales. Los pacientes con colitis
ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC)
(1)

no son capaces de controlar esta excesiva actividad inflamatoria, la que termina por producir un severo dao tisular que explica las lesiones histopatolgicas caractersticas y que se
traducen en las manifestaciones clnicas de la
enfermedad que conocemos. Es por esto que
los tratamientos ms efectivos a la fecha van
dirigidos a frenar la inflamacin y la inmunidad
celular utilizando medicamentos potentes (corticoides, inmunosupresores, anti-TNF y otros)
capaces de prevenir el dao tisular. Desgraciadamente, son frmacos que no estn exentos
de efectos colaterales y requieren de un estricto control.
Los modelos animales de EII han demostrado una respuesta inmune exagerada de linfocitos T helper tipo 1 (Th1). Esta respuesta es
intensa, caracterizada por produccin de interleukina 12 (IL-12), IL-2, interfern- (IFN-)
y factor de necrosis tumoral (TNF-). La
reaccin linfocitaria Th2 se caracteriza por la
produccin de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Cuando estas respuestas se generan en forma descontrolada y polarizada ya sea Th1 o Th2 se
pueden producir una serie de enfermedades.
Las patologas que se asocian a una respuesta
Th1 son adems de la EC, la esclerosis mltiple, diabetes tipo 1, artritis reumatoide y psoriasis. Asociadas a respuesta Th2 tenemos la
rinitis alrgica, asma bronquial y dermatitis
atpica. La colitis ulcerosa presenta elementos de ambas respuestas Th1 (IFN-) y Th2
(IL-4).
El individuo sano tiene mltiples sistemas
homeostticos de control del sistema inmune

Servicio de Gastroenterologa de Clnica Las Condes y Hospital Salvador, Santiago, Chile.

239

J. LUBASCHER C.

que le permiten inhibir o moderar su respuesta. Como el IFN- producido por linfocitos Th1
que es capaz de inhibir el desarrollo y proliferacin de linfocitos Th2. A la vez que los linfocitos Th2 inhiben la accin de linfocitos Th1
a travs de la secrecin de citoquinas responsables de este mecanismo homeosttico de
contrarregulacin (Figura 1).
La causa de esta prdida de la regulacin
inmune intestinal es an desconocida pero ya
se ha demostrado la participacin de factores
genticos y ambientales. As como la mutacin Card 15/NOD2 da cuenta de una mayor
susceptibilidad para desarrollar una EC, varias
otras alteraciones genticas tambin se han
propuesto como predisponentes pero ninguna
de ellas explica por si sola el rpido aumento
de incidencia de la EC. La influencia negativa
del tabaquismo sobre la aparicin y mala evolucin de la EC, as como el efecto protector
en la CU. La apendicetoma antes de los 20
aos disminuye la incidencia de CU. El riesgo
de contraer EII vara tambin en relacin a la
geografa, siendo stas ms frecuentes en pases del norte de Europa y Amrica, de climas
templados y de mayor saneamiento ambiental.
De estos argumentos surge la hiptesis de que
la infeccin por helmintos podra ser protectora contra las EII y otras enfermedades autoinmunitarias. La prdida de la colonizacin por

helmintos asociado a situaciones geogrficas


menos propicias para su desarrollo, mejoras
en la higiene y hbitos alimenticios podran explicar el incremento en la incidencia de las EII
globalmente.
Enfermedad inflamatoria intestinal
y helmintos
Estudios en modelos animales: Se idearon para demostrar que la exposicin a helmintos intestinales era capaz de limitar la reaccin inflamatoria tipo Th1. En un modelo de
colitis experimental con ratones expuestos a
Schistosoma mansoni se demostr una disminucin de la actividad Th1 y un aument de la
respuesta Th2 con una disminucin significativa en el grado de colitis. Esta experiencia se
repiti en otros modelos utilizando: otros parsitos (Hymenolepis diminuta, Trichinella
spiralis, Trichuris muris y Heligmosomoides
polygyrus entre otras), ratones deficientes en
algn mediador de inflamacin (IL-10), antiIL-12, anti-TNF, y anticuerpos monoclonales,
todos capaces de inhibir la colitis inducida.
Estudios clnicos: Las evidencias epidemiolgicas, observaciones de casos y estudios en
animales sugieren con fuerza el rol de los
helmintos para prevenir e incluso tratar pa-

Figura 1. Muestra cmo


un individuo con su carga gentica al recibir la
influencia del ambiente,
puede producir una reaccin inflamatoria tipo
Th1 que si no es inhibida
o autorregulada puede
desencadenar una enfermedad autoinmune. Por
el contrario, si est colonizado por helmintos se
produce un estmulo de
linfocitos Th2 que inhiben la nociva reaccin
Th1 con la consiguiente
prevencin del descontrolado proceso inflamatorio.

240

HELMINTOS COMO MODULADORES DE LA INFLAMACIN INTESTINAL

Tabla 1. Caractersticas favorables de Trichuris suis


para su uso en humanos
Gran similitud y relacin con el helminto humano
Trichuris trichiura
La colonizacin en humanos es autolimitada
No es capaz de multiplicarse en el husped
No se le ha demostrado potencial patognico
Permanece confinado slo al intestino del husped
El husped elimina huevos inmaduros de T. suis
No puede propagarse o contagiar a contactos directamente
Los huevos se obtienen mediante un estricto y controlado proceso libre de bacterias y virus

cientes con EII, de aqu surge la necesidad de


realizar ensayos clnicos utilizando un helminto
que sea seguro y eficaz para su uso en humanos. Se decidi utilizar Trichuris suis un helminto cuyo husped es el porcino que est
estrechamente relacionado con Trichuris
trichiura que coloniza humanos. T. suis puede colonizar humanos pero de forma autolimitada. Actualmente slo se ha descrito un caso
reciente de infeccin por T. suis en un paciente tratado con enfermedad de Crohn. Sus huevos se pueden obtener fcilmente de las formas adultas extradas de porcinos hacindolos
crecer en un ambiente libre de patgenos. Las
caractersticas que hacen de T. suis un buen
candidato para tratar humanos se detallan en
la Tabla 1. Summers y col, fueron los primeros en demostrar el efecto beneficioso de la
colonizacin por T. suis en pacientes con EII,
comprobando que es seguro su uso en pacientes con inflamacin intestinal. Los mismos investigadores han publicado nuevos estudios con
un mayor nmero de pacientes con similares y
promisorios resultados tanto en EC como en
CU.

Conclusiones
Es clara la relacin entre el aumento de la
incidencia de EII y la mejora de la higiene
ambiental, esto ha llevado a una disminucin
de la colonizacin por helmintos de las personas, con la consiguiente falta de respuesta Th2
capaz de inhibir la Th1 a otros antgenos. De
este modo aumenta la susceptibilidad a presentar EII y otras enfermedades autoinmunes
y alrgicas en individuos predispuestos. La administracin de huevos de T. suis ha demostrado ser segura y efectiva para controlar la
actividad de las EII. Sin duda que estas investigaciones abren nuevos caminos para el manejo y la prevencin de las EII y otras patologas autoinmunitarias. Es por esto que estos
antiguos helmintos moduladores de la inflamacin intestinal aparecen ahora como una nueva alternativa teraputica.
Bibliografa
1.- Elliott D E, Li J, Blum A, et al. Exposure to
schistosome eggs protects mice from TNBS-induced
colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
2003; 284: G385-G391.
2.- Van Kruiningen H J, West A B. Iatrogenic Trichuris
suis infection. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 180.
3.- Summers R W, Elliott D E, Qadir K, et al. Trichuris
suis seems to be safe and possibly effective in the
treatment of inflammatory bowel disease. Am J
Gastroenterol 2003; 98: 2034-2041.
4.- Summers R W, Elliott D E, Urban J F Jr, et al.
Trichuris suis therapy in Crohn's disease. Gut 2005;
54: 87-90.
5.- Summers R W, Elliott D E, Thompson R A, et al.
Trial of helminthic ova in active Crohn's disease.
Gastroenterology 2004; 126: A75.
6.- Summers R W, Elliott D E, Thompson R A, et al.
Double-blind, Placebo-Controlled Trial of helminth
Ova Therapy in Active Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2004; 126: A83.

Correspondencia a:
Dr. Jaime Fernando Lubascher Correa
E-mail: jaimelub@vtr.net

241

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 242-246

5-ASA: Qu debemos saber? y cmo indicarlos?


Sergio Carvajal C.(1)
MESALAZINE IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
Introduccin
Los aminosalicilatos han sido utilizados durante varias dcadas para el tratamiento de la
Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad de
Crohn (EC). Por muchos aos el nico frmaco disponible fue la sulfasalazina, pero hoy se
dispone de la mesalazina o 5-aminosalicilato
(5-ASA), en diferentes preparaciones farmacuticas. En este artculo se revisan los principales aspectos del rol de la mesalazina en las
Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII),
intentando entregar elementos bsicos respecto a lo que se debe saber para su uso y algunas recomendaciones prcticas.
Qu debemos saber?
1. Consideraciones farmacolgicas
La mesalazina ejerce su actividad en forma
tpica, es decir, cuando es aplicada directamente sobre la mucosa intestinal, teniendo un
efecto antiinflamatorio que se relaciona con la
concentracin que alcance a ese nivel. Por
esta razn, para lograr un efecto teraputico
se requiere que llegue a la zona del tubo digestivo comprometida. Por otra parte, si se
entrega la mesalazina en el intestino delgado
sano, es rpidamente absorbida y acetilada,
por tanto desaparece del lumen intestinal en
su forma activa y no alcanza a ejercer su
accin en el sitio que se requiere (Ej. colon).
Es por ello que se precisa de un mecanismo
especial para que, administrada en forma oral,
sea liberada en el sitio indicado. Por cierto,
que si se indica por va rectal, para tratar la
inflamacin de recto y colon distal, ello no es
necesario.
(1)

Unidad de Gastroenterologa, Clnica Santa Mara.

242

La sulfasalazina consiste de 5-ASA unido a


sulfapiridina mediante un enlace azo. Esta molcula no es absorbida en el intestino delgado
y alcanza el ciego. En el colon, por efecto de
azo reductasas bacterianas, se rompe el enlace
azo y se liberan ambos componentes. 5-ASA
puede, as, ejercer su accin antiinflamatoria
sobre la mucosa colnica. La molcula de
sulfapiridina no tiene efecto teraputico en el
caso de las EII, slo sirve como un transportador que lleva a 5-ASA hasta el colon, pero es
la que explica la gran mayora de los efectos
adversos de la sulfasalazina.
Con el fin de eliminar la sulfa, se han desarrollado diferentes sistemas alternativos de
transporte y liberacin de mesalazina, para que
ella pueda llegar a porciones distales del tubo
digestivo, sin que sea absorbida. Estos son:
1) mesalazina cubierta con resinas acrlicas
que se disuelven sobre determinado pH, con lo
que se consigue su liberacin en el leon y
colon. Eugradit-S se disuelve a pH 7 (Asacol)
y Eugradit-L se disuelve a pH 6 (Salofalk,
Claversal); 2) mesalazina incorporada a microgrnulos cubiertos por una membrana semipermeable de etil celulosa, diseada para liberar controladamente el frmaco a lo largo del
tubo digestivo, desde el estmago hacia distal
(Pentasa); 3) mesalazina unida mediante enlace azo a una molcula que sirva de transportador para llevarla hasta el colon: balsalazida,
que consiste en 5-ASA unida a un derivado
inerte de cido alanino-benzoico (Colazal) y
olsalazina, que consiste en dos molculas de
5-ASA unidas entre s por un enlace azo
(Dipentum). Adems, la mesalazina puede ser
entregada en forma tpica mediante supositorio, enema o espuma. Los supositorios tiene

5-ASA: QU DEBEMOS SABER? Y CMO INDICARLOS?

efecto en el recto y los enemas pueden alcanzar hasta el ngulo esplnico.


2. Induccin de la remisin en Colitis Ulcerosa
Diversos estudios y meta-anlisis han comprobado la superioridad teraputica de 5-ASA
versus placebo en la mejora o induccin de la
remisin en CU activa leve a moderada, existiendo una tendencia a un efecto dosis dependiente. Si se compara 5-ASA con sulfasalazina,
no existen diferencias significativas en cuanto
a su efecto. En trminos generales puede establecerse que en CU leve a moderada, mesalazina induce la remisin en 20 a 30% de los
pacientes y mejora o remisin en 40 a 70%
de ellos. Respecto a la dosis, no existen estudios que haya identificado la dosis ptima a
utilizar. Se ha visto que dosis menores a 2 g/da
se asocian a un comienzo de accin muy lento
y que seran necesarias dosis mayores a 3 g/da
para alcanzar remisin endoscpica.
Las dosis ms altas de mesalazina no se
asocian a mayores efectos adversos y pueden
ser ms eficaces que las dosis bajas. Al respecto, la tendencia es significativa si se considera la mejora clnica, pero slo marginal si se
evala la remisin clnica. Una buena estrategia para alcanzar concentraciones altas en la
mucosa, es la combinacin del uso oral y rectal.
3. Mantencin de la remisin en Colitis
Ulcerosa
Sin terapia de mantencin, el 70 a 80% de
los pacientes experimentarn una nueva crisis
de actividad de CU en el plazo de un ao
despus de haber logrado la remisin de una
crisis inicial. Se ha demostrado que el uso de
aminosalicilatos reduce estas cifras a 30 a 50%.
Efectivamente, los trabajos demuestran clara
superioridad de mesalazina respecto al placebo.
En la comparacin de mesalazina con sulfasalazina, un meta-anlisis reciente de la base
de datos Cochrane mostr que la sulfasalazina
es marginalmente superior a los seis meses
pero no a los doce meses. En esta diferencia
tambin puede influir que, en la mayor parte
de los estudios examinados, la tolerancia a la
sulfasalazina fue uno de los criterios de ingreso,
con lo que se aminora la incidencia de efectos
adversos y el retiro de ese grupo de pacientes.

La olsalazina muestra resultados inferiores


a los de sulfasalazina, lo que puede estar determinado por la alta tasa de retiro de los pacientes por su efecto adverso principal, que es
la diarrea (10% de los casos), o porque fueron
mal catalogados como recada de la enfermedad en vez de efecto adverso.
La dosis ptima de mesalazina para mantener la remisin no se ha establecido. La mayor parte de los autores apoyan el uso de una
dosis menor que la utilizada para la enfermedad activa. Existen artculos que muestran una
leve tendencia de mayor efecto con las dosis
ms altas, pero no significativa. Por tanto, en
la actualidad, no hay buena evidencia para esa
recomendacin.
4. Uso tpico de mesalazina en Colitis Ulcerosa
La mesalazina puede ser administrada en
supositorios, espuma y enemas. Ello es particularmente til en los pacientes con rectitis,
rectosigmoiditis y colitis izquierda. En este caso,
la mesalazina llega directamente a la mucosa
inflamada, alcanzando altas concentraciones y
con menor riesgo de efectos adversos que por
va oral.
Diversos estudios evidencian la efectividad
de la terapia tpica en el manejo de la CU
distal leve a moderada. Mesalazina tpica es
superior a placebo, a los corticoides tpicos y
a mesalazina oral. Adems, se ha observado
que la combinacin de la va oral y rectal tiene
efectividad adicional, tanto en la colitis distal
como en enfermedad ms extensa.
Respecto a la mesalazina tpica como terapia para mantener la remisin, los resultados
de numerosos estudios clnicos tambin demuestran buena efectividad. La remisin a un
ao se mantuvo en 52 a 92% de los pacientes
con mesalazina va rectal versus 21 a 38% de
los que utilizaron placebo. Tambin hay sugerencias que es ms efectiva que la va oral.
En la mayor parte de los casos se ha estudiado el uso diario, pero hay evidencia que apoya
su uso menos frecuente (cada segunda o cada
tercera noche).
Si bien los estudios apoyan el uso de mesalazina tpica como terapia de primera lnea en
la CU distal activa, leve a moderada, y en la
mantencin de la remisin, su indicacin debe
243

S. CARVAJAL C.

ser especialmente discutida con el paciente,


pues debe considerarse su preferencia personal, en cuanto a la va de administracin. Tambin, debe tenerse en cuenta que el uso de
enemas tiene un alto costo en dinero.
5. Tratamiento de la Enfermedad de Crohn
activa
En este mbito, los estudios controlados han
producido resultados variables y contradictorios. A comienzos de los aos 80 se observ
que sulfasalazina, en dosis de 4 a 6 g/da produjo una modesta ventaja respecto al uso de
placebo, pero sin alcanzar una diferencia estadstica. En cuanto a mesalazina, la mayor parte de los estudios no han mostrado que sea
superior al placebo. Un trabajo con pocos pacientes (Tremaine, 1994) mostr un efecto positivo y otro estudio (Singleton, 1993) tambin
mostr beneficio con dosis de 4 g/da. Sin embargo, un meta-anlisis que incluy los pacientes de este ltimo (Hanauer, 2004) revel una
reduccin en el ndice de actividad de EC
(CDAI) de 63 puntos versus 41 puntos en el
grupo placebo, lo cual alcanz diferencia estadstica, pero los mismos autores concluyeron
que la significancia clnica de ello no es clara.
Por tanto, es bastante discutible que la mesalazina haya sido adoptada como la terapia de
eleccin de primera lnea en la EC activa leve
a moderada. En efecto, se ha reportado que el
75% de los mdicos la utiliza ante esta situacin clnica. Esta indicacin aparece en varias
guas clnicas, fundamentadas en el ya comentado mnimo beneficio de la dosis de 4g/da.
Sin embargo, en recomendaciones ms actuales,
se hace ver esta situacin y no se recomienda
el uso de 5-ASA, ya que no hay evidencia
convincente que sea mejor que el placebo.
6. Mantencin de la remisin en Enfermedad de Crohn
La mayor parte de los estudios no muestran
beneficios al utilizar 5-ASA para mantener la
remisin de EC obtenida mediante tratamiento
mdico. Un meta-anlisis publicado en 1997
(Camma) y una revisin Cochrane del ao 2005
(Akobeng) concluyen que mesalazina no tiene
beneficios sobre el placebo en esta situacin.
Por tanto, la prctica de utilizar terapia de
244

largo plazo con mesalazina, como mantencin


en la EC, es actualmente desaconsejada.
En el caso de EC que ha sido llevada a
remisin mediante reseccin quirrgica, el uso
de mesalazina se muestra levemente superior
al placebo en evitar la recurrencia, con alrededor de un 13% de reduccin del riesgo. El
beneficio es ms evidente en aquellos pacientes con compromiso exclusivo del intestino delgado. Por tanto una recomendacin en este
aspecto puede ser considerar el uso de mesalazina en casos seleccionados.
7. Prevencin del cncer de colon en Colitis Ulcerosa
Es conocido que el riesgo de desarrollar un
cncer de colon est aumentado en los pacientes con CU, especialmente mientras mayor es la cantidad de aos de enfermedad y
ms extenso el compromiso colnico. Hoy existen varios estudios que muestran una reduccin del riesgo de cncer en aquellos pacientes con CU usuarios de 5-ASA, comparados
con los no usuarios. Esta reduccin podra deberse a la menor actividad inflamatoria o a un
efecto directo de la mesalazina. Existe acuerdo en que esta accin benfica de 5-ASA
debe ser comprobada con mayores estudios.
En lo referente al riesgo de cncer en la
EC, que tambin est aumentado, no hay datos respecto a algn efecto de 5-ASA.
8. 5-ASA y embarazo
No hay evidencias de dao fetal o perinatal
ocasionado por los aminosalicilatos. Por el contrario, diversas series han demostrado que no
existe mayor tasa de anomalas congnitas en
recin nacidos de madres que usaron estos
frmacos durante el embarazo. Sulfasalazina,
mesalazina y balsalazida estn clasificadas en
la categora B de riesgo en el embarazo por la
FDA, mientras que olsalazina se ubica en categora C.
Es sabido que las complicaciones del embarazo son menores en mujeres con EII bien
controlada, lo que sumado a la falta de teratogenicidad de estos frmacos, indican que 5ASA debe ser mantenido durante el embarazo
y la lactancia. En el caso de sulfasalazina se
recomienda utilizar, conjuntamente, cido flico,

5-ASA: QU DEBEMOS SABER? Y CMO INDICARLOS?

para evitar el efecto que tiene la sulfa en este


aspecto.
El uso de 5-ASA durante la lactancia ha
sido asociado a la aparicin de diarrea en los
lactantes. La recomendacin es que deben ser
mantenidos en este perodo, pero con vigilancia sobre la potencial aparicin de este efecto
adverso.
9. Efectos adversos
Como concepto general se puede sealar
que la sulfasalazina provoca efectos adversos
en forma muy frecuente y que el componente
sulfapiridina es el principal responsable de ellos.
En efecto, esta razn fue una de las que llev
a desarrollar los diferentes preparados de
mesalazina (que no contienen sulfa). Se estima que las reacciones alrgicas o la intolerancia a mesalazina es 10 veces menor que con
sulfasalazina.
Ms del 30% de los pacientes refieren presentar algn efecto adverso con el uso de
sulfasalazina. Ellos son fiebre y rash por hipersensibilidad, nuseas, vmitos, cefalea, malestar epigstrico, mialgias, etc. En muchos casos debe suspenderse el frmaco. Otro efecto
que debe tenerse presente es que, en los hombres se asocia a infertilidad, pues reduce el
nmero y la motilidad de los espermatozoides.
Los estudios con series grandes de pacientes tratados con mesalazina muestran que la
tasa de efectos adversos es igual a la del
placebo y que la suspensin del frmaco por
intolerancia tambin es equivalente a placebo.
El incremento en las dosis no se asocia a mayores efectos adversos. Sin embargo, se han
reportado casos de efectos adversos con todos los preparados de mesalazina: anemia
hemoltica, neutropenia, hepatitis, nefritis intersticial, pancreatitis y pericarditis.
Olsalazina produce diarrea en el 10% de los
pacientes, por lo que su tasa de suspensin, es
significativamente mayor que con mesalazina.
10. Mesalazina MMX
Mesalazina MMX (multi matrix system) es
una nueva preparacin farmacutica de mesalazina, que contiene 1,2 g por tableta, con un
sistema que libera la mesalazina en el colon y
permite un contacto prolongado de ella con la

mucosa. Se administra slo una vez al da.


Fue desarrollada con el objetivo de disminuir
el nmero de tabletas que deben ingerir los
pacientes y agregar la facilidad de slo una
toma diaria. Ello pues la adherencia a la terapia, que es uno de los factores ms importantes en el xito teraputico de 5-ASA, es uno
de los puntos crticos tratndose de un frmaco que debe ser ingerido por plazos muy prolongados.
Este sistema consiste de matrices lipoflicas
e hidroflicas cubiertas por un material gastroresistente que se degrada a pH 7. La tableta
pierde su cobertura al llegar al colon y el sistema de matrices lleva a que se forme un gel
que permite el aporte prolongado de 5-ASA a
la mucosa. Los estudios clnicos publicados
muestran que es efectiva en la terapia de CU,
con un buen perfil de seguridad. Ello debe ser
confirmado en el futuro. En USA, recientemente, fue aprobada por la FDA.
Cmo indicarlos?
Considerando la informacin resumida en la
seccin anterior, en esta parte del artculo se
entregar algunas recomendaciones prcticas
respecto al uso de 5-ASA en las EII. En ciertos casos existen indicaciones bastante aceptadas, pero en muchos otros aspectos no se
dispone de evidencia suficiente para recomendaciones categricas, y por tanto ellas quedan
ms bien en el mbito de las opiniones de los
expertos.
Existe una clara indicacin del uso de 5ASA en el tratamiento de la CU activa leve a
moderada y en la mantencin de la remisin
en esta enfermedad. En la prctica, la efectividad de mesalazina es la misma que la obtenida con sulfasalazina. As mismo, en la actualidad se considera que los diferentes preparados de 5-ASA son equivalentes en sus resultados.
La gran ventaja de mesalazina respecto a sulfasalazina es que produce menos efectos adversos. Por esta razn se ha ido transformando
en el frmaco de eleccin. Son poco frecuentes los problemas derivados de su uso. Durante la terapia se debe controlar la funcin renal.
245

S. CARVAJAL C.

Se sugiere que para tratar CU activa la


dosis inicial sea entre 2 y 3 g/da. En casos
con sntomas ms marcados, con compromiso
endoscpico ms intenso o si no hay respuesta
adecuada a esa dosis, se puede indicar dosis
ms elevadas. Puede utilizarse 4 a 5 g/da, sin
aumentar los efectos adversos. Debe tenerse
presente que con olsalazina, las dosis ms altas
ocasionan ms diarrea como efecto adverso.
En cuanto a la dosis necesaria para mantener la remisin, se piensa que la dosis debiera
ser menor que la utilizada en la etapa activa,
por tanto, entre 1 y 2 g/da. Sin embargo, en
casos ms problemticos o si la dosis de induccin fue alta, debiera utilizarse dosis de
mantencin mayores.
El uso va rectal de mesalazina es una excelente alternativa dada su alta efectividad.
Los supositorios tienen efectos en el recto y
los enemas alcanzan hasta el ngulo esplnico.
En el caso de enfermedad distal puede usarse
slo la va rectal como terapia. Otra opcin,
incluso en la CU extensa, es la combinacin de
la va oral y la va rectal, lo que permite utilizar
menor dosis oral y conseguir una muy buena
efectividad teraputica. Las dosis utilizadas en
el caso de supositorio son 0,5 a 1,5 g/da y en
enema 1 a 4 g/da.
En la mantencin de la remisin de la enfermedad distal la terapia tpica puede utilizarse en administracin cada segunda o cada
tercera noche.
En el caso de mujeres embarazadas con
CU, la mesalazina debe mantenerse durante la
gestacin y la lactancia, pues su uso se considera bastante seguro. El riesgo de efectos
deletreos es mayor si la enfermedad se reactiva que el bajo riesgo que puede tener el uso
del frmaco. Durante la lactancia se puede
producir diarrea en el nio, por lo cual esto
debe vigilarse.
Respecto a la presentacin farmacolgica,
si se ratifica la efectividad de mesalazina
MMX, ello podra mejorar la adherencia de los
pacientes en la terapia a largo plazo, ya que se

Correspondencia a:
Dr. Sergio Carvajal Cabrera
E-mail: scarvajal@csm.cl

246

utiliza en una toma diaria en vez de las dos a


tres veces necesarias en el caso de la mesalazina tradicional.
En el caso de la Enfermedad de Crohn activa, la situacin es completamente distinta, pues
los estudios han ido orientando a que mesalazina
no es superior a placebo. Por tanto, hoy en
da, es completamente vlido no indicarla en
esta situacin clnica. Algunas guas de manejo recientes, estn en esta lnea. Si se decide
utilizar mesalazina, debe indicarse dosis altas,
de 4 g/da o ms.
Para la mantencin de la remisin en la
Enfermedad de Crohn, la mesalazina no est
indicada. Una excepcin, en la que puede ser
considerada, son casos seleccionados, en que
la remisin ha sido alcanzada mediante reseccin quirrgica y el compromiso es exclusivo
en el intestino delgado.
Bibliografa
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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, N 2: 247-252

Esteroides: Qu debemos saber?


y cmo indicarlos?
Ismael Correa L.(1)
CORTICOSTEROIDS IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Mecanismos de accin de los corticoides


1. Generalidades
Los glucocorticoides poseen diversos efectos fisiolgicos sobre una amplia gama de clulas y tejidos de la economa. Participan en la
homeostasis de la glucosa, en el metabolismo
proteico y lipdico, en el desarrollo y en la
apoptosis. Son producidos en respuesta al estrs
por la corteza adrenal y estn regulados por el
eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal.
Estos poseen un potente efecto inmunosupresor y antiinflamatorio mediado principalmente por la inhibicin de la citoquinas pro
inflamatorias y la induccin de la apoptosis en
las clulas del sistema inmune como los
timocitos, monocitos y linfocitos.
Su accin biolgica es mediada por un receptor intracelular, el cual pertenece a la superfamilia de receptores nucleares tales como los
de las hormonas sexuales, tiroideas, mineralocorticoides, vitamina D y cido retinoico. Este
es codificado por un gen ubicado en el
cromosoma 5 que contiene nueve exones.
Un splicing alternativo del ARN mensajero
permite generar dos isoformas. La forma clsica (RG) que se expresa en todas las clulas a nivel citoplasmtico, y la isoforma alternativa (RG) el cual no posee los ltimos 15
aminocidos del su extremo C terminal lo que
impide la unin de los esteroides. Se ubica
constitucionalmente en el ncleo.
La expresin variable de estas dos isorformas, con un predominio del RG, contribuye a
la corticoresistencia como se ha demostrado
(1)

en el asma y la colitis ulcerosa (CU). Por otro


lado, la expresin de la isoforma se incrementa en un ambiente con citocinas pro inflamatorias como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-) y la interleucina 1 (IL-1). Por
ltimo, se ha descrito una forma alternativa en
la transcripcin del RGa (RG-B) la cual se
expresa en algunos tipos celulares y tendra
una mayor afinidad por determinados promotores de genes en determinadas circunstancias, lo que permitira una regulacin tejido especfico de la funcin de los glucocorticoides.
El receptor est constituido por tres dominios: uno central que se une al ADN, uno
carboxiterminal donde se encuentra el sitio de
unin de la hormona y coactivadores (protena
del golpe de calor 70, inmunofilina p23, fosfoproteina p23 y de la protena del golpe de calor 90 (hsp90)) y finalmente el N terminal. En
condiciones basales la hsp90 permite mantener un estado conformacional adecuado con
una alta afinidad por su ligando y mantener el
receptor retenido en el citoplasma. Una vez
producida la unin al receptor este se traslada
al ncleo donde ejerce su accin de diversas
maneras.
2. Mecanismos bsicos de la accin de los
glucocorticoides
A. Regulacin genmica
I. Regulacin de la actividad gnica por
mecanismos ADN dependientes.
a) Activacin de la expresin gnica: en el
ncleo el receptor forma un dmero y se
une a sitios promotores que poseen ele-

Unidad de Gastroenterologa, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes.

247

I. CORREA L.

mentos respondedores de glucocorticoides


(GRE). Estos elementos respondedores varan de un promotor a otro lo que permite
la expresin diferencial de los genes. Esta
unin a los elementos respondedores produce un cambio alostrico que permite la
interaccin con una serie de cofactores indispensables para el remodelado de la cromatina y su posterior accesibilidad para la
trascripcin por parte de la ARN polimerasa.
b) Represin de la actividad gnica: en ciertas
condiciones el receptor puede interactuar
con elementos respondedores de glucocorticoides negativos ya sea por competencia
con otros promotores o por la interaccin
del elemento respondedor negativo y del
receptor con factores de trascripcin en
sitios adyacentes de la cromatina.
II. Regulacin de la actividad gnica por
mecanismos ADN independiente
Los glucorticoides tambin ejercen su accin a travs de mecanismos independientes
de la unin a elementos respondedores de glucocorticoides. El receptor de los glucorticoides
interacta con una serie factores de trascripcin
implicados en el proceso inflamatorio, como el
AP-1, NF-B y los STAT 3 y 5, modulando la
expresin de citocinas, chemoquinas y molculas de adhesin entre otras.
B. Regulacin no genmica
Muchos de los efectos de los glucorticoides
son de accin inmediata. Estos no se explicaran por sus efectos genmicos sobre la modulacin de la trascripcin, ya que estos requieren en promedio 18 horas para ser efectivos.
Se ha propuesto que los glucorticoides son
capaces de intercalarse en la membrana citoplasmtica alterando sus propiedades fsicoqumicas lo que a su vez alterara la estructura
y funcin de sus protenas. Es as como en las
clulas del sistema inmune activadas estas disminuyen su capacidad metablica reflejada en
una disminucin de la actividad de la Na-K
ATPasa, bombas de calcio dependientes de
ATP y reacciones oxidativas.
En las clulas endoteliales se produce una
activacin de la oxidonitro sintetasa (eNOS).
248

El receptor de glucorticoides interacta con la


fosfatidilinositol 3 hidroxikinasa (PI3K), la que
a su vez fosforila la Akt. Esta ltima fosforila
y activa la eNOS, lo que ha demostrado tener
un efecto protector en un modelo de isquemiareperfusin.
3. Mecanismos anti inflamatorios de los
glucocorticoides
I. Regulacin de los genes de molculas
antiinflamatorias
En algunos tipos celulares los glucorticoides
aumentan la expresin de molculas anti inflamatorias, presumiblemente mediante un mecanismo ADN dependiente. Entre las protenas
anti inflamatorias cabe destacar la interleucina
10 (IL-10), el antagonista del receptor de la
interleucina 1 y la lipocortina 1 o anexina 1.
II. Represin del factor de transcripcin
protena de activacin 1 (AP-1)
El AP-1 es un factor de transcripcin clave
en la activacin de numerosos genes de molculas pro inflamatorias. El complejo AP-1 est
compuesto por homo o heterodmeros de factores de transcripcin Fos (c-Fos, FosB, fra1
y fra2) y Jun (c-Jun, JunB y junD). Las interleucinas pro inflamatorias, TNF e IL-1, inducen la fosforilacin de C-jun va la c-Jun N
terminal kinasa (JNK) y su posterior interaccin
con promotores de numerosos genes pro inflamatorios.
Los glucocorticoides pueden disminuir o reprimir la trascripcin de AP-1 al interactuar
fsicamente con la subunidad c-Jun o aumentando la expresin de la MAPK fosfatasa 1
(MKP-1) que previene la fosforilacin de c-Jun.
III. Represin del factor de transcripcin
nuclear kappa B (NF-B)
El factor de transcripcin NF-B tiene un
rol preponderante en la modulacin y amplificacin de la respuesta inflamatoria. Bsicamente el NF-B est compuesto por dos subunidades, p50 y p65 (RelA), que en su forma
inactiva se encuentran en el citoplasma unidas
a una protena inhibitoria (I-B). Mltiples
citocinas pro inflamatorias (TNF, IL-1, IL-2,
IL-17) inducen la fosforilacin de I-B y la
consiguiente dimerisacin y traslocacin al n-

ESTEROIDES: QU DEBEMOS SABER? Y CMO INDICARLOS?

cleo del NF-B activado donde aumenta la


expresin de numerosas citocinas pro inflamatorias.
Gran parte de la accin anti inflamatoria de
los glucocorticoides es mediada por una disrupcin de la accin del NF-B. El receptor de
glucorticoides interacta con la subunidad p65
del NF-B reprimiendo su capacidad de transcripcin. Aumentan la expresin I-B. Compiten con los coactivadores (coactivador del receptor esteroidal 1 (SRC-1) o protena del elemento respondedor de cAMP (CREB) necesarios para la transcripcin y finalmente este
receptor puede interactuar a nivel del promotor de los genes activados por la p65, fosforilando la ARN polimerasa e impidiendo as su
transcripcin.
Por otro lado, existe evidencia que los glucocorticoides tienen efectos sobre las protenas
desacetiladoras de las histonas (HDAC) con
la consiguiente condensacin de la cromatina
y represin de la transcripcin. Recientemente
se ha descrito una resistencia a los corticoides
en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica mediada por una inactivacin de las HDAC
mediada por humo del tabaco y el stress oxidativo.
IV. Inhibicin de la actividad de las kinasas
MAP (MAPK)
Las MAPK estn implicadas en las sealizaciones intracelulares de varios receptores de
citoquinas pro inflamatorias. En general los
glucocorticoides interfieren en su fosforilacin
necesaria para su activacin y posterior sealizacin.
V. Induccin de la apoptosis en las clulas
inflamatorias
Otro importante mecanismo de accin de
los glucocorticoides como agentes antiinflamatorios es la inducin de la muerte celular
programada o apoptosis en clulas del sistema
inmune (timocitos, monocitos y eosinfilos). Los
mecanismos que regulan la susceptibilidad a la
apoptosis por los glucorticoides a nivel especfico de cada tipo celular no son del todo conocidos y probablemente tiene que ver con balance en la induccin de factores pro o antiapoptticos.

En las clulas del sistema inmune la regulacin de la apoptosis depende por un lado de
represin de las citocinas pro inflamatorias y de
factores de la transcripcin necesarios para mantener o perpetuar la viabilidad de las clulas
inmunes. Esto lo realizan modulando la accin
de los factores de trancripcin NF-B y AP-1
ya descritos, as como la regulacin de factores pro y antiapoptticos de la familia Bcl-2.
Los linfocitos T poseen un mecanismo particular de induccin de la apoptosis al aumentar la expresin del receptor de glucocorticoides
en forma diferencial con respecto a otras clulas de la economa.
4. Mecanismos de accin de lo glucocorticoides sobre las clulas del sistema inmune
Los glucocorticoides aumentan la apoptosis
de las clulas dendrticas (clulas presentadoras de antgenos) y disminuyen la expresin de
molculas necesarias para inducir la respuesta
inmune (HLA II y B7). Tambin disminuyen
la expresin de CCR7, molcula necesaria para
migracin hacia los nodos linfticos. Aumentan la produccin de las citocinas IL-4 e IL-10
y disminuyen la produccin de IL-12.
Por otra parte, los glucorticoides afectan la
sntesis y secrecin de la IL-2 y el IFN por
los linfocitos, que en conjunto con el cambio
de secrecin de citocinas por las clulas dendrticas favorecen un patrn Th-2. Adems
promueven la apoptosis de estos.
Finalmente, glucorticoides disminuyen la extravasacin en los sitios de inflamacin modulando la expresin de las molculas de adhesin y disminuyen su capacidad fagoctica.
Uso clnico
Generalidades
Los corticoides son probablemente uno de
los frmacos con mayor uso en la medicina,
por ser la inflamacin crnica un proceso patolgico comn a muchas patologas de muy
diversas etiologas.
Dentro de la enfermedad inflamatoria intestinal estos tienen un rol preponderante en su
tratamiento, siendo en la actualidad, uno de los
principales frmacos para la induccin de la
remisin.
249

I. CORREA L.

En la terapia de mantencin no tienen ninguna indicacin, por su ineficacia clnica y sus


mltiples efectos adversos, muchos de los cuales con una morbilidad elevada. Destaca entre
otros sus efectos adversos seos y una mayor
probabilidad de complicaciones spticas postquirrgicas en el caso de la EC.
Los pacientes que requieren uso de corticoides tienen una enfermedad ms severa. Es as
como los pacientes que han requerido uso de
corticoides para la induccin de la remisin tienen una mayor probabilidad requerirlos nuevamente o de ciruga en el ao siguiente de su uso.
En trminos generales los corticoides orales
se utilizan para tratar las crisis o brotes moderados y los endovenosos para tratar los brotes
graves o los leves o moderados con respuesta
parcial o nula.
En el caso de los corticoides endovenosos
no existen trabajos comparativos que demuestren una mayor efectividad en el uso de una
dosis nica o la infusin continua.
Tampoco existe evidencia en la mejor pauta
de descenso de estos una vez obtenida la remisin. Es as como la frmula ms utilizada
es de disminuir de 10 mg semanal hasta una
dosis de 15-20 mg, para descender posteriormente a 5 mg semanales hasta su suspensin.
Finalmente, cabe destacar la utilidad de los
la terapia biolgica (infliximab) en la induccin
de la remisin, tendientes a modificar su historia natural (top-down versus step-up), todo lo
cual puede modificar los esquemas actualmente
aceptados sobre el uso de los corticoides en la
enfermedad inflamatoria.
Colitis ulcerosa
El tratamiento de los brotes de CU viene
determinado tanto por la gravedad de estos
(ndice de Truelove y Witts) as como por la
extensin de la enfermedad. En trminos generales tienen una tasa de respuesta completa
de 50-60% y de respuesta parcial de 30% a
treinta das.
Induccin de la remisin
Crisis leve
La indicacin de terapia esteroidal est indicada cuando los salicilatos (orales, tpicos o
una combinacin de ambos) no consiguen in250

ducir una remisin en un plazo de 2 a 4 semanas, independiente de la extensin. Generalmente para un brote leve puede utilizarse la
va oral a una dosis inicial de 1 mg/kg/da y
deber evaluarse su respuesta en un plazo de
2 semanas. En caso que no se produzca mejora deber tratarse como brote grave.
Crisis moderada
En estos casos se debe iniciar tratamiento
con esteroides orales independiente de la extensin a dosis de 1 mg/kg/da de prednisona.
Se evaluar su respuesta clnica a las 2-4 semanas, de no existir respuesta se tratar como
brote grave.
Crisis grave
Desde un punto de vista clnico se incluyen
como pacientes con brote grave aquellos con
fracaso a tratamiento esteroidal con brote moderado y los pacientes con un ndice de
Truelove y Witts > 14 puntos (brote grave).
En estos pacientes est indicado el tratamiento esteroidal endovenoso equivalentes a dosis
1 mg//kg/da de prednisona (hidrocortisona 300400 mg/da). Tradicionalmente se ha considerado un perodo de 7-10 das para evaluar la
respuesta clnica. Ante el fracaso existen tres
alternativas teraputicas: ciclosporina, infliximab
o ciruga.
Tratamiento esteroidal tpico
El tratamiento con esteroides tpicos es eficaz en la induccin de la remisin de los brotes leves a moderados en la colitis distal tanto
como tratamiento nico y como coadyuvantes
en la colitis extensa cuando los sntomas
rectales son preponderantes. No se dispone
de estudios comparativos entre los distintos tipos de esteroides. Estos frmacos son de una
eficacia similar o inferior a los salicilatos tpicos y existe evidencia limitada que demuestre
que la asociacin de esteroides y salicilatos
tpicos es superior a cualquiera de los dos
frmacos por separado.
Mantencin de la remisin
Los esteroides tanto tpicos como orales no
tienen ningn rol en la mantencin de la remisin.

ESTEROIDES: QU DEBEMOS SABER? Y CMO INDICARLOS?

Corticorefractariedad
Se define a esta como la falta de respuesta
(no mejora de los ndices de actividad) tras 57 das de tratamiento con esteroides endovenosos a dosis equivalentes a 1 mg/kg/da de
prednisona. Se debe descartar infeccin por
citomegalovirus. Las alternativas teraputicas
disponibles actualmente son la ciclosporina,
infliximab o la ciruga.
Corticodependencia
Aunque no existe consenso en la definicin
de esta, podra definirse como la reaparicin
de actividad clnica al reducir o retirar la dosis
de esteroides sistmicos o como la necesidad
de esteroides sistmicos en dos ocasiones en
un perodo de 6 meses o en tres ocasiones en
un perodo de un ao. Esto ocurre en un 2025% de los pacientes que responden total o
parcialmente a los esteroides sistmicos. La
alternativa teraputica es el uso de los inmunomoduladores (azatioprina o 6 mercaptopurina).
Enfermedad de Crohn
Los elementos que nos ayudan en la decisin teraputica de una EC activa son el grado
de actividad, su ubicacin (ileal, ileoclica,
colnica u otra), su comportamiento (inflamatoria, estenosante o perforante), su curso (corticodependencia, corticorrefractariedad, otro),
respuesta a terapias previas, efectos adversos
de las terapias, manifestaciones extraintestinales y el parecer informado del paciente. En
trminos generales la budesonida induce la remisin en el 51-60% de los casos en un perodo de 8-10 semanas y los corticoides orales
inducen la remisin en 60-70% en forma completa y parcial en un 26% en un plazo de un
mes.
Induccin de la remisin mdica
Enfermedad leo-clica leve
La budesonida, 9 mg al da, es el frmaco
de eleccin. Es superior al placebo y a 4 g/da
de 5-ASA. Se prefiere a los corticoides orales
por su menor tasa de efectos adversos aunque
tiene una menor efectividad.

Enfermedad leo-clica moderada


La budesonida en dosis de 9 mg/da o los
corticoides orales en dosis de 40-60 mg/da de
prednisona o su equivalente.
Enfermedad leo-clica severa
Los corticoides endovenosos a dosis equivalente de un 1 mg/kg de prednisona, aunque
en estos pacientes tambin se puede considerar el uso de biolgicos como primera lnea.
Enfermedad colnica
Con brote moderado se puede utilizar corticoides en dosis 1 mg/kg/da de prednisona.
En caso de brote grave se debe utilizar
corticoides endovenosos a dosis equivalentes
de 1 mg/kg/da de prednisona.
Mantencin de la remisin
Los esteroides tanto tpicos como orales no
tienen ningn rol en la mantencin de la remisin.
Corticodependencia
Aunque no existe consenso en la definicin
de esta, podra definirse como la reaparicin
de actividad clnica al reducir (prednisona 1015 mg/da o budesonida 3 mg/da) la dosis de
esteroides sistmicos dentro de los tres meses
de iniciados o como la necesidad de esteroides
sistmicos por una recada dentro de tres meses de terminado el uso de esteroides. La alternativa teraputica es el uso de los inmunomoduladores (azatioprina o 6- mercaptopurina),
metotrexato, infliximab o ciruga.
Corticorefractariedad
Se define a esta como la falta de respuesta
(no mejora de los ndices de actividad) tras 24 semanas de tratamiento con esteroides a
dosis equivalentes a 0,75-1 mg/kg/da de prednisona. Se debe descartar complicaciones spticas propias de la enfermedad (abscesos). Las
alternativas teraputicas son el uso de inmunomoduladores, metrotexato, infliximab si se desea una respuesta rpida o la ciruga.

251

I. CORREA L.

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Correspondencia a:
Dr. Ismael Correa Lira
Email: icorrea@uandes.cl

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6.- Farell R J, Kelleher D. Glucocorticoid resistance in
inflammatory bowel disease. J Endocrinol 2003; 178:
339-346.

CURSO INTERNACIONAL DE AVANCES Y


CONTROVERSIAS EN GASTROENTEROLOGA
6, 7 y 8 de Septiembre de 2007
Club de Golf Sport Francs, Lo Beltrn 2500, Vitacura
Santiago - Chile

EDITORIAL

Director:

Dr. Pedro Llorens

ARTCULOS ORIGINALES

Secretarios
Ejecutivos:
Dr. Armando
Diagnstico
de la metaplasia
intestinalGodoy
gstricay Dr. Rubn Romero
antral y angular por cromoendoscopa.

inmunolgico para Dr.


hemorragia
oculta: Dr. Luis Contreras
Comit Test
Cientfico:
Zoltn Berger,
Correlacin con hallazgos colonoscpicos

Dr. Felipe Court, Dr. Ren Estay


Dr. Alex Navarro, Dr. Cristin Ovalle
ARTCULO DE REVISIN
Dr. Rodolfo
Imgenes de banda angosta
(IBA): Plass y Sra. Ximena Ramrez

ARTCULO
ESPECIALDr. Jerome Waye
Invitados
Extranjeros:
(Estados Unidos)
Burrill B. Crohn: 1884-1983
Dr. Matatoshi Dohmoto (Japn)
Dr. Toshiaki Kamiya
(Bolivia)
CASOS CLNICOS
Dr.
Carlos
Zapata
(Per)
Metstasis gstricas de melanoma cutneo.

Colitis diverticular.
Plipos colnicos con cambios
Adems, participarn destacados
especialistas y docentes de distintas universidades, hospitales,
"tipo-elastofibroma".
clnicas y centros de investigacin de Chile, en conferencias, simposios, temas de controversia y
casos clnicos, en tpicosREVISTA
rigurosamente
DE seleccionados
REVISTAS por su inters cientfico, clnico y docente.
TEST RADIOLGICO

CURSO PARA
ENFERMERAS ESPECIALIZADAS EN
DOCUMENTOS
Anlisis de
pginas web sobre Constipacin
ENDOSCOPIA
NOTICIAS

Simposium
sobre
Enfermedad
CelacaRamrez
Presidenta
Sociedad
EE:
Sra. Ximena
se
realizar
en
Chile
Presidente ACHED:
Dr. Ren Estay
Profesor
Invitado:
Dr. Carlos Reyes
SIMPOSIO

Hipertensin portal y hemorragia digestiva.

Organiza Departamento de Gastroenterologa y Unidad de Endoscopia de Clnica Tabancura,


con el auspicio de la Sociedad Chilena de Gastroenterologa, Asociacin Chilena de
Endoscopia Digestiva, Asociacin Chilena de Hepatologa y Asociacin Interamericana de
Gastroenterologa
Inscripcin gratuita, cupo limitado para 120 participantes.
Telfonos: (56-2) 3954547 - (56-2) 3954209 - Sra. Ximena Ramrez
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GASTROENTEROLOGIA LATINOAMERICANA VOLUMEN 18 - N 2 AO 2007 - pp 99-252

Vol 18

N 2 Abril-Junio 2007
pp 99-252

ISSN 0716-8594

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