Biocncer 1, 2004

PRINCIPIOS GENERALES DE CARCINOGNESIS:

CARCINOGNESIS QUMICA Y HORMONAL
Luis Domnguez Boada
Departamento de Ciencias Clnicas
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Instituto Canario de Investigacin del Cncer

NDICE:
1.

INTRODUCCIN

2.

ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS
Iniciacin
Promocin
Progresin

3.

TIPOS DE CARCINGENOS
Carcingenos genotxicos: endgenos y exgenos
Carcingenos epigenticos

4.

CLASIFICACIN DE CARCINGENOS

1.

INTRODUCCIN
La capacidad de un agente de producir una neoplasia se denomina carcinognesis. En el proceso

de transformacin progresiva de las clulas normales en clulas malignas, se produce la adquisicin de

autonoma por las mismas, lo que es un reflejo de una regulacin y expresin anormal de su carga
gnica. Como consecuencia final se induce una neoplasia (crecimiento autnomo de un tejido o de una
parte de las clulas del mismo).
Este proceso puede ser resultado de eventos endgenos como errores en la replicacin del ADN,
la inestabilidad intrnseca de ciertas bases del ADN o el ataque de radicales libres generados durante el
metabolismo celular. Tambin puede ser resultado de procesos exgenos como radiaciones ionizantes,
radiaciones ultravioletas (UV) y carcingenos qumicos. Aunque las clulas tienen mecanismos para
reparar las alteraciones producidas, a veces hay errores en dichos mecanismos y los cambios
introducidos en el genoma permanecen. Durante esta transformacin hay una serie de procesos en los
que se alteran los genes implicados en el funcionamiento normal de la clula, responsables de mantener
el equilibrio entre la proliferacin y la muerte celular. El resultado consiste en la activacin de estos
-1-

Luis Domnguez Boada

genes, estimulando la proliferacin o la proteccin contra la muerte celular (oncogenes) y en la

inactivacin de genes que normalmente actuaran inhibiendo la proliferacin (genes supresores de
tumor). Finalmente, una vez superados los controles de nacimiento y muerte celular el proceso de
malignidad de la clula se "fija" cuando sta es capaz de inmortalizarse y de obtener suficiente cantidad
de oxgeno y nutrientes para mantener su elevado rango de proliferacin. La clula maligna formar una
nueva poblacin de clulas genticamente diferentes a la original, constituyendo el tumor.
Mientras que el trmino neoplasia implica crecimiento celular descontrolado, ya sea clnicamente
benigno o maligno, el trmino tumor describe lesiones ocupantes de espacio ya sean o no neoplasias.
Por contra el trmino cncer se utiliza, generalmente, para definir neoplasias malignas. En este tema
vamos a considerar especialmente la carcinogenicidad inducida por sustancias qumicas, haciendo
especial mencin a la carcinognesis hormonal, ya que los principios generales de la carcinognesis
qumica son aplicables a cualquier proceso carcinognico, sea cual sea su etiologa, siendo la etiologa
hormonal la ms vinculada a la patologa oncolgica del aparato reproductor femenino.
2.

ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS
Cuando el clnico se encuentra ante un tumor, no observa ms que un pequeo momento de la

vida del proceso canceroso, el denominado periodo clnico. Este periodo, a su vez, puede ser subdividido
en dos fases, una fase local, en la que el tumor se encuentra todava localizado en las estructuras
primarias afectadas, y una fase de generalizacin, en la que en ocasiones se produce la diseminacin del
tumor (aparicin de metstasis), configurando lo que hemos venido a denominar "enfermedad
cancerosa".
Sea con una sola o con las dos subfases, este periodo puede ser asimilado a lo que representa
la parte visible de un iceberg, que mantiene fuera de nuestra vista el periodo ms largo, el que va desde
la actuacin de la causa hasta la emergencia clnica y que encierra el periodo precanceroso (iniciacin,
promocin y una parte ms o menos importante de la progresin) (Figura 1).
La primera etapa del proceso de la carcinognesis, absolutamente preclnico y en una primera
etapa an no canceroso (precanceroso) consta de tres etapas principales:
2.1

Iniciacin:

Proceso inicial de alteracin de una clula a nivel del genoma de la misma. En ella se implican por tres
procesos fundamentales para la clula: metabolismo, reparacin del ADN y proliferacin celular. La
alteracin de cualquiera de estos tres procesos puede iniciar el proceso de la carcinognesis. El
compuesto qumico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcingeno incompleto
y es aquel que slo es capaz de iniciar a las clulas. Estos agentes son muy escasos.
Algunos de los mecanismos moleculares y celulares responsables de la iniciacin de la
carcinognesis son: mutaciones en el genoma como transiciones, pequeas delecciones, mutaciones
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Carcinognesis Qumica y Hormonal

puntuales de protooncogenes y/o oncogenes y mutaciones en genes implicados en la transduccin de

seales celulares las cuales pueden producir alteraciones fenotpicas. Las caractersticas morfolgicas y
biolgicas de este proceso son: irreversible, la clula afectada no se distingue morfolgicamente de la
clula normal, es necesario que se produzca al menos un ciclo celular completo con divisin de la misma
para que se "fije" el dao inducido, la eficiencia del proceso de iniciacin puede ser modulada por
agentes exgenos y/o hormonas endgenas.
Es de destacar que la aparicin de clulas iniciadas puede ser espontnea. En la mayor parte de
los casos, la iniciacin se desencadena por los agentes completos (aquellos capaces de inducir la
iniciacin, promocin y progresin de la carcinognesis a partir de clulas normales), stos son mucho
ms abundantes en nuestro medio que los incompletos. Las dosis necesarias de los carcingenos
completos para iniciar las clulas son muy bajas, pero no suficientes para que el proceso de
carcinognesis sea permanente.

Figura 1. Representacin esquemtica de la evolucin espontnea de un cncer estndar

2.

Promocin:

El agente promotor se define como aquel compuesto qumico capaz de causar la expansin
selectiva de las clulas iniciadas. Los agentes promotores producen una alteracin en la transduccin
de seales celulares. Por lo tanto, su mecanismo de accin reside en una alteracin de la expresin
gnica mediada a travs de receptores especficos.
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Luis Domnguez Boada

Algunos mecanismos moleculares y celulares de esta etapa son: no hay alteraciones estructurales
directas en el ADN y es reversible tanto a nivel de la expresin gentica como a nivel celular. Algunas
caractersticas morfolgicas y biolgicas de este proceso son: la continuidad del estado de promocin
en una poblacin celular depende de la administracin continuada del agente promotor, la eficiencia de
esta etapa es sensible a la edad de la clula, a factores de la dieta y hormonales, agentes promotores
endgenos pueden producir una promocin espontnea.
2.3

Progresin:

El agente progresor es aquel compuesto qumico capaz de convertir una clula iniciada o en
estado de promocin en una clula potencialmente maligna. La progresin de la carcinognesis se puede
producir tambin mediante la incorporacin en el genoma de informacin gentica exgena (por ejemplo,
de virus) o alteraciones cromosmicas espontneas. Las caractersticas morfolgicas y biolgicas de esta
etapa son: irreversible, se distingue morfolgicamente la alteracin en la estructura genmica celular
reflejada por inestabilidad cariotpica. Esta ltima es la caracterstica molecular de esta etapa. Los
mecanismos implicados son: la inestabilidad cariotpica es mltiple e incluye la alteracin en el aparato
mittico, trastorno en la funcin de los telmeros, hipometilacin del ADN, recombinacin, amplificacin
y transposicin gnica. El estado de progresin se puede desarrollar a partir de clulas en estado de
promocin o bien directamente a partir de clulas normales como resultado de la administracin de dosis
relativamente altas (dosis citotxicas) de agentes carcingenos completos.

Etapas de la Carcinognesis
INICIACIN

PROMOCIN

PROGRESIN

Necrosis
Muerte celular
Apoptosis

Excrecin
Exposicin

Metabolismo

Aductos de ADN

Reparacin

Divisin celular
Proliferacin

(Mutaciones)

Fijacin de
Alteraciones
cromosmicas

Neoplasia

Respuesta Inmune

Causas
S. Antropognicas
Dieta
Alimentos
Agentes creados en el procesado
Contaminantes naturales
Nitrosaminas (endgenas y exgenas)
Tabaco
Naturales (Terpenos)
UV-B/C

P. qumicos
Caloras
Dietas grasas
Etanol
Hormonas
Sintticas
Naturales
UV-A

Caractersticas

Asbestos
Benzeno
DES
Arsnico
UV-B/C

Expansin reversible
Irreversible
de las clulas iniciadas
Umbral??
Umbral
Cambios en cariotipo
Administracin continua
Cambios en genes anti-apoptosis

Irreversibilidad
No Umbral
No permanencia del iniciador
Mutaciones simples: oncogenes, proto-oncogenes,
Tumor suppressor genes

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Carcinognesis Qumica y Hormonal

En algunas ocasiones tras estas primeras etapas en el proceso carcinognico es posible objetivar
lesiones tisulares (evidenciables microscpicamente) denominadas precancerosas (situaciones patolgicas
que, de manera estadsticamente significativa, preceden o favorecen la aparicin de procesos tumorales).
3.

TIPOS DE CARCINGENOS
En general, para su estudio, los agentes con capacidad carcinogentica se clasifican atendiendo

a que acten o no a afectando al ADN celular, diferencindose entre agentes genotxicos y no

genotxicos o epigenticos.
3.1

Carcingenos genotxicos:

Algunos agentes carcingenos, en especial los agentes iniciadores y progresores se caracterizan

por su capacidad de alterar la estructura del ADN y/o de los cromosomas. Estos efectos genotxicos
inducen directamente la aparicin de clulas neoplsicas (transformadas o malignas). Tales efectos
genotxicos podramos sumarizarlos en mutaciones, formacin de aductos y aberraciones cromosmicas.
Sin embargo, en la mayor parte de los casos, la accin carcingena de estos agentes consiste en un
aumento del potencial oxidativo de las clulas lo cual resulta en modificaciones en el ADN (oxidacin del
ADN) o formacin de uniones covalentes de los agentes o sus metabolitos a las cadenas de ADN
(aductos). En la accin de este tipo de sustancias juega un papel fundamental el metabolismo celular,
a travs del cual se produce la biotransformacin de sustancias en principio inocuas a compuestos
(generalmente reactivos) que presentan capacidad genotxica y que son llamados (carcingenos finales).
En todo caso, la accin de un agente carcinognico debe acompaarse, para que sta sea efectiva, de
un disbalance en los mecanismos de reparacin de ADN.
3.1.1

Carcingenos endgenos

Los mecanismos implicados en la carcinognesis endgena son: oxidacin por especies

reactivas del oxgeno, reduccin con antioxidantes, reaccin con radicales libres e inhibicin en la
reparacin de la oxidacin del ADN. Los carcingenos endgenos son especies reactivas del oxgeno. Las
ms importantes son los radicales hidroxilo (OH) y el oxgeno singlete (O2), destacando tambin el anin
superxido (O2), perxido de hidrgeno (H2O2), especies peroxiladas (RO2) y especies alkoxiladas
(RO). Las especies reactivas del oxgeno se producen a partir de las reacciones celulares como la
respiracin celular (transporte electrnico mitocondrial), procesos de sntesis y degradacin del
metabolismo (metabolismo del cido araquidnico, $-oxidacin de los cidos grasos de alto peso
molecular, oxidacin de aminocidos, sntesis del cido ascrbico, oxidacin de poliaminas,
esteroidognesis, oxidacin de purinas), biotransformacin de xenobiticos (transporte electrnico
microsomal, oxidacin peroxidativa, funciones de las oxidasas) y activacin de clulas fagocticas
(leucocitos perifricos, macrfagos, clulas de Kupffer del hgado y clulas Clara del pulmn).
-5-

Luis Domnguez Boada

La oxidacin endgena del ADN puede ser nuclear o mitocondrial. La oxidacin del ADN
mitocondrial es mucho ms elevada debido a una mayor produccin del anin superxido durante la
respiracin mitocondrial. La mayor parte de los metabolitos responsables de la oxidacin del ADN celular
son el anin superxido, el perxido de hidrgeno y sus derivados. Las clulas poseen mecanismos
eficaces de proteccin como la glutation peroxidasa y la superxido dismutasa las cuales inactivan estos
compuestos o antioxidantes especficos (metabolitos hidrofbicos como el a-tocoferol e hidroflicos como
el ascorbato, ciertas protenas, etc) los cuales disminuyen la cantidad de bases oxidadas del ADN.
Tambin se pueden encontrar productos de gran actividad antioxidante en los vegetales y frutas. Sin
embargo, no todos los productos antioxidantes producen efectos beneficiosos.
3.1.2

Carcingenos exgenos.

Los carcingenos exgenos son aquellos que incrementan la oxidacin del ADN como,
por ejemplo, agentes de proliferacin de peroxisomas, benceno, arsnico, estradiol, nitrosaminas,
bromuro de potasio, radiaciones ultravioletas (UVA y UVB) e ionizantes (rayos X). Muchas sustancias
inorgnicas, particularmente hierro, cromo, cobalto (II) y sales de nquel en presencia de H2O2 producen
la oxidacin de las bases del ADN. Por otro lado, la exposicin a la polucin de los ambientes urbanos
produce tambin altos niveles de ADN oxidado. La exposicin a altos niveles de agentes contaminantes
como el ozono, materia particulada, aldehdos, metales y xidos de nitrgeno incrementa tambin los
niveles de 8-oxo-dG. La luz UVB (290-320 nm) produce mutaciones en el ADN y como consecuencia
tumores de piel. La luz UVA (320-400 nm) es menos carcingena y produce mayormente oxidacin del
ADN mediante la activacin fotodinmica de especies reactivas del oxgeno. Hay compuestos qumicos
que pueden ser afectados por la radiacin UV y producir la oxidacin del ADN, principalmente mediante
la generacin de especies reactivas del oxgeno. Por ejemplo, el azul de metileno produce oxgeno
singlete en presencia de UV. El oxgeno singlete formado reacciona con residuos de guanina
producindose 8-oxo-dG. Otro ejemplo son ciertos antibiticos (tetraciclina, fluoroquinolonas) con
capacidad fototxica.
3.2

Carcingenos no genotxicos o epigenticos.

Son aquellos compuestos qumicos que actan por mecanismos que no incluyen la modificacin
directa del ADN, dando lugar finalmente a clulas genticamente inestables (tumor). Estos agentes
parece ser que modulan el crecimiento y la muerte celular. En general, estos compuestos actan
modificando la fisiologa normal de rganos y sistemas especficos producindose una sobreestimulacin
persistente cuyo resultado es una replicacin celular intensificada (alteracin del ciclo celular con efecto
mitognico). Esto puede dar lugar a un incremento de mutaciones espontneas y de las probabilidades
de alterar el ADN tanto por factores endgenos como exgenos antes de que haya posibilidad de
reparacin. Normalmente se trata de compuestos exgenos, aunque en determinadas circunstancias
-6-

Carcinognesis Qumica y Hormonal

compuestos endgenos (hormonas) podran considerarse como carcingenos epigenticos. La accin

carcingena de los compuestos puede tener diferentes mecanismos pero todos ellos comparten las
siguientes caractersticas principales:

Especificidad:
Los compuestos epigenticos, al contrario que los genotxicos, pueden ser ms especficos en
su capacidad de inducir carcinognesis ya que frecuentemente inducen la formacin de tumores
en una especie animal, un sexo determinado y en la mayor parte de los casos en uno o varios
rganos determinados dentro de una especie. Esta especificidad puede ser explicada por
diferencias fisiolgicas, metablicas y de sensibilidad inter especies.

Existencia de un umbral en el desarrollo del tumor:

En la mayora de los casos el efecto carcingeno se produce solamente cuando se administran
altas dosis de los compuestos por lo que la carcinognesis no aparecer hasta que se alcance
un determinado umbral. Segn estos datos, se pueden construir curvas de dosis-respuesta para
correlacionar qu dosis son perjudiciales. El anlisis de esta curvas dosis- respuestas son de
especial utilidad para determinar a qu niveles de un compuesto determinado no se produce
efecto adverso y cuales constituyen factores de riesgo para el desarrollo del tumor en humanos.

Reversibilidad:
Los carcingenos epigenticos actan generalmente como promotores del tumor cuando son
administrados continua y prolongadamente. Los efectos producidos pueden revertir parcialmente
cuando se interrumpe la administracin del compuesto.

Citotoxicidad:
Los agentes epigenticos son citotxicos, produciendo un perjuicio crnico en las clulas que
resulta en un aumento en la proliferacin celular. Este incremento en la proliferacin celular
puede ser responsable del desarrollo neoplsico, ya que el ADN es cada vez ms sensible a
mutaciones a lo largo de sucesivas divisiones celulares. Por otro lado, la modificacin producida
en el ADN ya sea de forma endgena o exgena tiene posibilidades muy altas de convertirse en
mutaciones heredables puesto que las posibilidades de reparacin disminuyen.
En general, los agentes epigenticos se pueden considerar como promotores en la expansin

de clulas espontneamente iniciadas. Algunos de estos agentes qumicos son el benceno, cloroformo,
tricloroetileno, furfural, metapirileno, lindano y bifenilos policlorinados. Un

ejemplo clsico de

carcinognesis epigentica es la aparicin de hepatomas o hepatocarcinomas inducidos en modelos

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Luis Domnguez Boada

animales y en humanos tras la exposicin prolongada a estrgenos (hepatocarcinognesis).

4.

CLASIFICACIN DE LOS CARCINGENOS

Desde hace ya muchos aos, los estudios de toxicidad de cualquier sustancia qumica incluyen

la evaluacin del riesgo de carcinogenicidad. La necesidad de este tipo de pruebas descansa tanto en
razones cientficas como en razones legales y reglamentarias. La lista de sustancias qumicas (derivados
industriales, plaguicidas, herbicidas, insecticidas, aditivos alimentarios, drogas cosmticas, sustancias
originadas en la naturaleza) que por exposicin accidental, mdica, ocupacional o industrial suponen un
riesgo de carcinognesis es muy numerosa.
La evidencia ms relevante para asegurar que cualquier sustancia qumica supone un riesgo de
carcinogenicidad para el hombre deriva de los estudios epidemiolgicos realizados en la especie humana,
pero la asuncin de riesgos que supondra el uso indiscriminado de nuevas sustancias qumicas sin unos
previos estudios del potencial carcinognico de esas sustancias no podra ser socialmente aceptable. A
pesar de los importantes avances en el desarrollo de pruebas para detectar precozmente la actividad
carcinognica sin necesidad de tener que recurrir al concurso de seres vivos complejos, que, exigen
estudios largos, pesados y muy costosos, una parte importante de los estudios debe realizarse todava
en animales porque, tal como seala la Organizacin Mundial de la Salud, la nica prueba definitiva de
actividad carcinognica contina siendo el desarrollo de un tumor histolgicamente evidenciable en un
animal. De todos modos, no se puede afirmar con precisin absoluta que una sustancia que ha sido
comprobada como carcinognica en animales lo vaya a ser tambin en los humanos; sin embargo, en
la mayora de los casos, los carcingenos comprobados en los humanos tambin lo son al menos en una
especie animal y, a menudo, en varias. En este sentido, se puede asegurar que existe una clara
correlacin positiva entre las observaciones realizadas en el hombre y los ndices de carcinogenicidad en
los animales, que, adems, a menudo han precedido a las observaciones humanas. Por ello, la
observacin de carcinogenicidad de una determinada sustancia en una especie animal debera, al menos,
ser interpretada como una seal de atencin para estudiar la adopcin de medidas preventivas.
La utilizacin de los animales en la evaluacin de la carcinogenicidad de las sustancias qumicas
resulta obligatoria ya que la misma clasificacin de las sustancias carcinognicas, se basa, entre otros
criterios, en la existencia o no de suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales. A este respecto
no citaremos aqu ms que la que probablemente es la de mayor prestigio internacional actualmente,
la de la Agencia Internacional para la Investigacin sobre el Cncer (International Agency for Research
on Cancer, IARC) (Tabla 1), en la que (aunque domina el criterio de las pruebas en humana) la existencia
de pruebas en los animales permite ubicar (con carcter habitual, ocasional o excepcional) a las
sustancias en los distintos grupos de riesgo carcinognico.

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Carcinognesis Qumica y Hormonal

Tabla 1. Clasificacin de las sustancias qumicas cancergenas (IARC)

Grupo

Descripcin
La sustancia es cancergena
para el hombre (o las

condiciones de la exposicin
conllevan exposiciones
cancergenas para el hombre)

2A

Referencia a la carcinogenicidad en los animales

Aunque no existan pruebas suficientes de carcinogenicidad en humanos,
excepcionalmente se puede incluir en esta categora a una sustancia si las
pruebas son suficientes en animales y los mecanismos implicados son
significativos para el hombre

La sustancia es posiblemente

Cuando existen pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos y

cancergena para el hombre (o

pruebas suficientes en experimentacin animal

las condiciones de la exposicin

En algunos casos, se pueden incluir sustancias de las que existen pruebas

conllevan exposiciones

inadecuadas de carcinogenicidad en humanos y pruebas suficientes en

posiblemente cancergenas para

animales (siempre que haya evidencias claras de que en la patogenia estn

el hombre)

implicados mecanismos significativos para el hombre)

Cuando existen pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos y

2B

La sustancia es posiblemente

pruebas insuficientes en experimentacin animal

cancergena para el hombre (o

En algunos casos, se pueden incluir sustancias de las que existen pruebas

las condiciones de la exposicin

inadecuadas de carcinogenicidad en humanos y pruebas suficientes en

conllevan exposiciones

animales.

posiblemente cancergenas para

Ocasionalmente, si existen pruebas inadecuadas de carcinogenicidad en

el hombre)

humanos, pruebas limitadas en animales y otros datos significativos que lo

apoyen.

Los datos no permiten que la

sustancia pueda ser clasificada

respecto a su carcinogenicidad
para el hombre

Cuando existen pruebas inadecuadas de carcinogenicidad en humanos y

pruebas inadecuadas o limitadas en experimentacin animal
Excepcionalmente, si hay pruebas inadecuadas en humanos y suficientes en
animales pero existen evidencias claras de que el mecanismo de
carcinogenicidad en animales no funciona en humanos.

BIBLIOGRAFA
1.
2.
3.
4.

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