________Captulo 3

Aspectos tericos de la accin de los frmacos

I. TIPOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS
A. Principio de Ferguson
Al observar que en una serie homologa, ciertas propiedades fsicas tales
como la solubilidad en agua, la presin de vapor, la actividad capilar y la
distribucin entre fases inmiscibles, varan en progresin geomtrica,
Ferguson concluy que "las concentraciones molares txicas... vienen
determinadas en gran parte por un equilibrio de distribucin entre fases
heterogneas la fase externa circunambiental en la que se mide la
concentracin y una biofase que es el lugar primario de la accin txica".
Segn Ferguson, no es necesario definir la naturaleza de la biofase ni
medir la concentracin del frmaco en ese lugar. Si existen condiciones de
equilibrio entre el frmaco en la biofase molecular y en la exobiofase, es
decir, en los fluidos extracelulares, la tendencia del frmaco a salir de cada
fase es la misma, incluso habida cuenta que las concentraciones en ambas
fases son distintas. A esta tendencia se la conoce con el nombre de actividad
termodinmica, y es aproximadamente equivalente al grado de saturacin de
cada fase. Por consiguiente, la actividad termodinmica en la fase externa
(exobiofase) corresponde a la actividad termodinmica en la biofase
molecular; en la prctica se mide la primera, puesto que no es posible medir la
ltima.
En el caso de frmacos voltiles, su actividad termodinmica se calcula
por la expresin pt/ps, donde pt es la presin parcial de la sustancia en
disolucin y ps la presin de vapor saturante de la sustancia a la temperatura
de la experiencia. Cuando el frmaco no es voltil, su actividad
termodinmica se calcula por la relacin St/So, donde St es la concentracin
molar del frmaco y So es la solubilidad correspondiente.
B. Estructura y actividad

En funcin del modo de accin farmacolgica, los frmacos pueden

dividirse en dos clases principales: inespecficos estructuralmente y
especficos estructuralmente.
1. Frmacos inespecficos estructuralmente
Los frmacos inespecficos estructuralmente son aquellos en los que la
accin farmacolgica no est directamente subordinada a la estructura
qumica, excepto en la medida en que tal estructura afecte a las propiedades
fisicoqumicas. Entre esas propiedades pueden citarse la adsorcin, la
solubilidad, el pKa y el potencial de oxidacin reduccin, que influyen sobre
la permeabilidad, la despolarizacin de la membrana, la coagulacin de las
protenas y la formacin de complejos. Se supone que los frmacos
inespecficos estructuralmente actan segn procesos fisicoqumicos por las
razones siguientes:
1. Su accin biolgica est directamente relacionada con la actividad
termodinmica, que generalmente es elevada, con valores que oscilan
entre 1 y 0,01; esto significa que tales frmacos actan a dosis
relativamente grandes.
2. Aunque de estructura qumica diversa, producen respuestas biolgicas
anlogas.
3. Ligeras modificaciones de sus estructuras qumicas no producen
cambios pronunciados en su accin biolgica.

2. Frmacos especficos estructuralmente

Los frmacos especficos estructuralmente son aquellos cuya accin
biolgica resulta esencialmente de su estructura qumica, que deber
adaptarse a la estructura tridimensional de los receptores del organismo para
formar con ellos un complejo. Por consiguiente, en estos frmacos, junto con
otros factores, juegan un papel decisivo la reactividad qumica, la forma, el
tamao, la disposicin estrea de la molcula y la distribucin de los grupos
funcionales, as como la resonancia, los efectos inductivos, la distribucin
electrnica y la posible unin con los receptores.
Varias consideraciones sugieren que el efecto farmacolgico producido
por estos frmacos resulta de la formacin de un complejo con un rea
minscula, qumicamente reactiva, de ciertas clulas del cuerpo cuya
2

topografa y grupos funcionales son generalmente complementarios de los de

los frmacos:
1. Su accin biolgica no depende slo de la actividad termodinmica,
que, por lo general, es baja (menor que 0,001); esto significa que los
frmacos

estructuralmente

especficos

son

efectivos

en

menor

concentracin que los inespecficos estructuralmente.

2. Tienen algunas caractersticas estructurales comunes y la estructura
fundamental presente en todos ellos, que orienta los grupos funcionales de
un modo anlogo en el espacio, es responsable de la anloga respuesta
biolgica que producen.
3. Ligeras modificaciones en su estructura qumica pueden producir
cambios sustanciales en la actividad farmacolgica, de modo que las
sustancias as obtenidas pueden tener acciones desde antagnicas hasta
similares a las del compuesto original.

3. Distincin entre tipos de accin de los frmacos

Para distinguir los frmacos inespecficos estructuralmente de los que son
estructuralmente especficos no basta considerar slo uno o dos de los
diversos puntos diferenciales, de los que hemos mencionado algunos. Deben
considerarse todos. Con frecuencia, ciertos frmacos, a pesar de que no
presentan similitud estructural alguna, exhiben efectos farmacolgicos
anlogos, que no se alteran apreciablemente mediante ligeras variaciones
estructurales dentro de cada categora qumica. Por ejemplo, los diurticos
presentan una amplia variedad de estructuras qumicas: metilxantina,
pirimidina, triacina, sulfonamida, organomercurial, benzotiadiacina, tiacida.
espirolactnica, pteridina. acilfenoxiactico, piracina, etc., y su accin
diurtica no se afecta mucho por ligeras modificaciones estructurales de la
molcula en cada uno de los grupos. Pero, contrariamente a lo que parece a
primera vista, los diurticos son estructuralmente especficos. Efectivamente,
producen anloga respuesta farmacolgica, pero por interferir procesos
bioqumicos distintos.
II. PARMETROS FISICOQUMICOS Y ACTIVIDAD
FARMACOLGICA
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A. Parmetros empleados
La idea de que pueden correlacionarse matemticamente las estructuras
qumicas de los frmacos con la respuesta biolgica que producen, es muy
antigua.
Sin embargo, hasta los aos 70 no se hizo ningn intento de establecer
relaciones cuantitativas de estructura-actividad, puesto que esta rea se
consideraba demasiado complicada. Pero posteriormente se intensificaron
estos estudios, principalmente con el nimo de disear frmacos ms
especficos en su actividad y ms potentes. Se han enunciado varias
ecuaciones matemticas que correlacionan la estructura qumica con la
actividad farmacolgica. En estas ecuaciones se consideran ciertos parmetros
que representan las propiedades fisicoqumicas de los frmacos. Se han
empleado ms de 40 parmetros que pueden clasificarse en cuatro categoras:
solubilidad, electrnicos empricos, electrnicos no empricos y estreos.
1. Parmetros de solubilidad
Los parmetros de solubilidad, llamados tambin lpfilos o hidrfobos,
miden el grado de atraccin de los frmacos por las regiones lipdicas e
hidrfobas de las macromolculas. Por una parte, estn relacionadas con el
transporte de los frmacos desde la exobiofase hasta la zona del receptor y por
otra, con la posibilidad de atraccin e interaccin entre las regiones
hidrfobas de los frmacos y de los receptores.
Los parmetros principales de esta clase son: el coeficiente de reparto, la
constante de hidrofobia, la solubilidad, la masa molecular o nmero de
carbonos, los parmetros cromatogrficos, la constante del sustituyente, la
constante de atraccin molar, el paracoro, la tensin superficial, la
polarizabilidad electrnica, la polarizabilidad electrfila y la densidad de
carga electrnica.
Solubilidad
El trmino solubilidad se refiere a las solubilidades en diferentes medios y
vara entre dos extremos: disolventes polares, tales como agua y disolventes
no polares, tales como los lpidos. Los nombres hidrofilia o lipofobia aluden a
la solubilidad en agua y los de lpofilia o hidrofobia a la correspondiente en
los lpidos.
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La solubilidad es particularmente significativa en las series homologas.

Por ejemplo, las actividades antibacterianas de .ciertos alcoholes primarios
normales, cresoles y alquilfenoles. la actividad estrgena de los 4,4 /estilbendioles y la actividad anestsica de los esteres del cido paminobenzoico estn directamente relacionadas con su liposolubilidad.
Coeficientes de reparto
La actividad biolgica de varios grupos de compuestos puede
correlacionarse con sus coeficientes de reparto entre disolventes polares y no
polares. Overton y Meyer fueron los pioneros de estos estudios. Recurrieron a
los coeficientes de reparto para explicar primero la actividad de ciertos
narcticos y, ms tarde, la de los anestsicos generales. Segn estos autores,
tales compuestos, debido a su gran afinidad por los lpidos (comprobada por
los coeficientes de distribucin en mezclas de agua-aceite), se fijan
primordialmente en las clulas del sistema nervioso, ricas en lpidos y deben
as su accin biolgica a este fenmeno.
Se encontr una correlacin mejor con el coeficiente de reparto aceite/gas.
Eger y colaboradores, al medir la concentracin alveolar mnima de varios
anestsicos, necesaria para producir un efecto analgsico patrn, concluyeron
que los anestsicos de elevada liposolubilidad resultan eficaces a
concentraciones alveolares bajas. Segn estos autores, la anestesia se induce
cuando los anestsicos alcanzan la saturacin relativa en alguna estructura
lipdica situada en el cerebro.
En estudios recientes, Eger y colaboradores encontraron buena correlacin
entre las concentraciones alveolares mnimas y las solubilidades de algunos
anestsicos generales en aceite de oliva. Los resultados obtenidos por Eger y
colaboradores estn de acuerdo con el principio de Ferguson, segn el cual la
potencia de los frmacos inespecficos estructuralmente depende de la
saturacin relativa de la biofase, esto es, de algn compartimiento celular.
Actividad superficial
Algunos grupos qumicos se caracterizan por la propiedad de conferir
solubilidad en agua a las molculas a las que pertenecen. Entre tales grupos,
llamados hidrfilos, lipfobos o polares, pueden citarse, en orden de eficacia
decreciente, los siguientes: OSO2ONa, COONa, SO2Na, OSO2H y
SO2H.
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Los grupos siguientes son menos eficientes: OH, SH, O, =CO,

CHO, NO2, NH2, NHR, NR2 CN, CNS, COOH, COOR,
OPO3H2, OS2O2H, Cl, Br y I. Adems, la presencia de enlaces
insaturados como CH=CH y C=C, ayuda a producir la hidrofilia.
Otros grupos, llamados lipfilos, hidrfobos o no polares, aumentan la
liposolubilidad de los compuestos en los que intervienen. Son ejemplos de
estos grupos las cadenas de hidrocarburos alifticos, los grupos arilalquilo y
los de hidrocarburos policclicos.
Los compuestos que llevan grupos hidrfilos y lipfilos en adecuado
equilibrio entre ambos, tienen la propiedad de modificar las caractersticas de
la interfase, esto es, la superficie de separacin entre dos lquidos, un lquido
y un slido o un lquido y un gas. Algunos tipos de molculas disminuyen la
tensin superficial por concentrarse u orientarse de una forma definida en la
interfase o en la superficie de una disolucin y deben a esta propiedad su
accin biolgica.
Tales compuestos, denominados tensioactivos, se emplean principalmente
como detergentes, humectantes, dispersantes, espumantes y emulsionantes.
Los agentes tensioactivos presentan dos regiones distintas, de carcter
lipfilo e hidrfilo. Por esta razn se llaman anfiflicos o anfifilos (del griego
anfi= ambos, y filos = amante). Su mayor o menor hidrofilia y lipofilia
dependen del grado de polaridad de los grupos presentes. Tomando en
consideracin este factor, pueden clasificarse en cuatro categoras.
1. No inicos. No son ionizables y contienen grupos hidrfilos y lipfilos
dbiles, que los hacen solubles o dispersables en agua. El grupo hidrfilo es
generalmente polioxietileno, ter o poliol. Son ejemplos el polisorbato 80,
monoesterato de glicerol:

2. Catinicos. El grupo hidrfilo lleva una carga positiva, y puede ser

amonio cuaternario, sulfonio, fosfonio, iodonio. Son ejemplos el cloruro de
benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetramonio, cloruro de
bencetonio:

3. Aninico. El grupo hidrfilo lleva una carga negativa y puede ser

carboxilo, sulfato, sulfonato, fosfato. Por ejemplo, el estearato sdico, el
sulfato de tetradecilo, el xilenosulfonato sdico:

4. Anfteros. Tambin llamados anfolticos o anfolitos, contienen dos

grupos hidrfilos: catinico (sal de amina, nitrgeno cuaternario) y aninico
(carboxilo, sulfato); por ejemplo, el -N-lauril propionato.

Los agentes tensioactivos, debido a que desorganizan las membranas celulares

y producen hemlisis, junto a que se adsorben fcilmente por las protenas, no
se aplican en general internamente, sino tpicamente, como desinfectantes de
la piel o esterilizantes de los instrumentos. Este es el caso de los tensioactivos
catinicos. Los tensioactivos no inicos se emplean extensamente en
preparaciones farmacuticas de uso oral (incluso a veces parenteral) como
solubilizantes de frmacos insolubles o poco solubles en agua.
2. Parmetros electrnicos empricos
Son constantes introducidas por los qumicos orgnicos. Miden el efecto
electrnico de un sustituyente sobre la variacin de energa de una reaccin
qumica o de una interaccin frmaco-receptor. Los que se emplean con ms
frecuencia son los siguientes: la constante del sustituyente de Hammett y los
derivados de ella, el pKa, y las constantes de Swain y Lupton.

pKa
La naturaleza parcialmente lipdica de las membranas celulares, tales
como las que envuelven el estmago, el intestino delgado, la mucosa o el
tejido nervioso, facilita el paso, a travs de ellas, de los frmacos de
liposolubilidad elevada.
Esta liposolubilidad se afecta por el pH del medio ambiente y por el grado
de disociacin (pKa); los frmacos son, en general, cidos o bases dbiles. El
grado de disociacin pKa se calcula mediante las siguientes ecuaciones de
Henderson-Hasselbach:
Para el caso de los cidos RCOOH RCOO- + H+

Para el caso de las bases RNH3+ RNH2 + H+

Los cidos dbiles tienen un pKa elevado; las bases dbiles tienen un pKa
bajo. La actividad biolgica de ciertos cidos y bases est directamente
relacionada con sus grados de ionizacin. Mientras algunos (p. ej., los fenoles
y los cidos carboxlicos) actan en forma molecular, otros (p. ej., las sales de
amonio cuaternario) actan en una forma ionizada. En estos casos el pH juega
un papel importante; los cidos son ms activos a pH ms bajo y las bases son
ms activas a pH ms alto.
Ionizacin
Cuando la actividad biolgica de un frmaco se deriva de los iones, la
actividad aumenta con el incremento del grado de ionizacin. En cambio,
cuando la actividad resulta de las molculas no disociadas, el incremento del
grado de ionizacin de los compuestos activos produce un descenso de
actividad.
La ionizacin afecta a otras propiedades fisicoqumicas. El aumento de la
ionizacin incrementa la solubilidad del frmaco en agua y disminuye su
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liposolubilidad y, en consecuencia, su adsorcin y paso a travs de las

barreras de lpidos y de las membranas, as como su concentracin en los
tejidos ricos en lpidos.
En general, los frmacos atraviesan las membranas celulares en formas no
disociadas, como molculas intactas, y actan en formas disociadas, como
iones.
Esto ocurre porque el paso de los iones a travs de la membrana celular
est impedido por dos factores.
1. La membrana celular est constituida por capas de macromolculas
cargadas elctricamente (lpidos, protenas y mucopolisacridos) que atraen o
repelen los iones.
2. La hidratacin de los iones aumenta su volumen y dificulta su difusin
a travs de los poros.
Se sabe que la accin biolgica de las aminoacridinas aumenta con el
grado de ionizacin. Con mucha probabilidad los frmacos de este tipo actan
en la parte externa de la clula, puesto que no pueden cruzar las membranas
celulares.
3. Parmetros electrnicos no empricos
Estn relacionados con los orbitales , las energas de los electrones y
otros ndices electrnicos determinados, porque los electrones , al estar
deslocalizados, son responsables de la mayor parte de las propiedades
fisicoqumicas de las molculas. Los principales parmetros de esta clase
pueden atribuirse a uno de los tres factores siguientes:
1. Los parmetros energticos que representan la capacidad de dar o
aceptar electrones : la afinidad electrnica, el orbital molecular vaco de
menor energa (LUMO), el potencial de ionizacin, el orbital molecular
ocupado de mayor energa (HOMO), la energa de transferencia de carga, la
energa de deslocalizacin o de resonancia, parmetros experimentales
diversos.
2. Los parmetros energticos que representan la reactividad de una parte
determinada de la molcula: energa de localizacin electrfila, energa de
localizacin nuclefila, energa de localizacin radicalaria.

3.

Los

parmetros

estructurales:

carga

electrnica

neta,

super-

deslocalizabilidad electrfila, super-deslocalizabilidad nuclefila, momentos

dipolares.
4. Parmetros estreos
Los parmetros o factores estreos representan la forma y el tamao del
sustituyente integrado en una molcula fundamental; esto es, miden el efecto
estreo intramolecular. Como ejemplos, pueden citarse las constantes de los
sustituyentes de Taft, la constante de Hancock, los radios de van der Waals, la
constante estrea.
B. Mtodos de estudio de las relaciones estructura-actividad
Para estudiar la relacin entre la estructura qumica y la actividad
farmacolgica, se usan actualmente tres mtodos que se fundan en los cuatro
tipos de parmetros anteriores: los modelos matemticos, los modelos de
polarizacin y los modelos qumico-cunticos. Todos ellos se apoyan
fundamentalmente en el anlisis de regresin mltiple para deducir
ecuaciones que puedan correlacionar los datos biolgicos con las constantes
fsicas, con el propsito de descubrir la forma en que las propiedades
moleculares influyen sobre determinados efectos biolgicos y relacionar los
conceptos as obtenidos con un modelo matemtico, fsico o qumico.
La actividad biolgica de las sustancias qumicas se debe no slo a una,
sino a todas las propiedades fisicoqumicas de las molculas. Por
consiguiente, en el estudio de la relacin estructura-actividad por mtodos
cuantitativos no es posible obtener una correlacin perfecta de la accin
biolgica con un solo parmetro o un nmero reducido de parmetros
fisicoqumicos de las molculas consideradas. Las correlaciones buenas que
se obtienen con un solo parmetro indican simplemente que este parmetro
juega un papel preponderante.
1. Modelos matemticos
El mtodo de correlacionar la actividad biolgica con la estructura qumica
mediante modelos matemticos estriba en expresar la actividad biolgica
como una funcin de los parmetros que se atribuyen a cada grupo
sustituyente o a la parte original de la molcula. Este modelo emprico se basa
en un modelo matemtico aditivo en el que se supone que un sustituyente
10

determinado, en una posicin concreta, contribuye de un modo aditivo y

constante a la actividad biolgica de la molcula de una serie de compuestos
relacionados qumicamente.
Los estudios sobre este modelo comenzaron con Free y Wilson y hoy siguen
con Purcell, Craig y otros investigadores.
Los modelos matemticos ms perfectos se basan en parmetros
fisicoqumicos. Estos parmetros se correlacionan ms adecuadamente con la
actividad biolgica, porque los procesos biolgicos son de naturaleza
fisicoqumica. Estos modelos, llamados lineales de energa libre, consideran
principalmente los efectos electrnico, estreo e hidrfobo de los sustituyentes
de la molcula original, sobre la formacin de un complejo frmaco-receptor.
Uno de los ms activos investigadores en este campo es Hansch, que con el fin
de correlacionar la estructura qumica con las propiedades fsicas y la
actividad biolgica de los frmacos, se ha dedicado al estudio de dos procesos
complejos:
1. Movimiento del frmaco desde el punto de aplicacin en el sistema
biolgico hasta las zonas de accin.
2. Existencia de una reaccin qumica o fsica limitante de la velocidad en
las zonas del receptor.
Ambos procesos son, a menudo, distantes (en tiempo y espacio) de la
respuesta biolgica observada debido a que el frmaco, antes de producir un
efecto,

debe

atravesar

una

serie

de

compartimientos

constituidos

esencialmente por fases acuosas u orgnicas. A consecuencia del xito logrado

por Overton y Meyer y sus discpulos al correlacionar la actividad biolgica
con los coeficientes de reparto, Hansch emplea un modelo anlogo al de estos
autores.
Hansch parte de una sustancia qumica de accin biolgica conocida y
compara su actividad con la de compuestos de estructura anloga, que difieren
de ella slo en los grupos sustituyentes. Determina los coeficientes de
distribucin del compuesto original y de sus derivados entre el agua, como
disolvente polar, y el octanol normal, como disolvente no polar. La diferencia
entre los respectivos logaritmos de los coeficientes de distribucin se llama:

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En la ecuacin anterior, la constante de hidrofobia, es la medida de la

contribucin del sustituyente. a la solubilidad en una serie de repartos; PCOOH es
el coeficiente de reparto del derivado carboxlico; PH es el coeficiente de
reparto del compuesto original. El valor positivo de significa que el grupo
sustituyente aumenta la solubilidad del compuesto en disolventes no polares;
los valores negativos de indican que el grupo sustituyente incrementa la
solubilidad del compuesto en disolventes polares.
Adems, Hansch en sus estudios toma en consideracin la ecuacin de
Hammett que relaciona la estructura qumica con las constantes de equilibrio y
las de velocidad. En esta ecuacin intervienen dos parmetros: ,
caracterstico exclusivamente del sustituyente (representa la capacidad del
grupo para atraer o repeler electrones por combinacin de los efectos
inductivos y de resonancia); caracterstico de la reaccin considerada (mide
la sensibilidad de este tipo de reaccin en relacin con la sustitucin sobre el
compuesto original).
La ecuacin de Hammett se expresa por la frmula

donde k y ko significan las constantes de velocidad de las reacciones del

derivado y del compuesto original, respectivamente; tales constantes pueden
sustituirse por las de equilibrio K y Ko. En este caso la ecuacin toma la forma

El valor de puede obtenerse casi directamente por medida del efecto del
sustituyente en la constante de ionizacin del compuesto original, porque

donde KCOOH y KH son las constantes de ionizacin de los compuestos

sustituido y no sustituido, respectivamente. Si un sustituyente presenta un
valor positivo de , significa que es atrayente de electrones, y si es negativo,
significa que es dador de electrones.

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Mediante el empleo de los parmetros y , sin tener en cuenta los

factores estreos que se suponen constantes, Hansch y colaboradores
dedujeron la ecuacin siguiente:

donde C es la concentracin de frmaco necesaria para producir los efectos

biolgicos y k, k', k" son constantes del sistema a estudiar, que se determinan
por anlisis de regresin de las ecuaciones correspondientes al derivado que se
ensaya biolgicamente en la serie.
Esta ecuacin, en algunos casos con ligeras adaptaciones, se ha aplicado a
varios grupos de frmacos: derivados del cloranfenicol, penicilinas,
cefalosporinas, fungicidas, lincomicina y antibiticos relacionados, diurticos
sulfamdicos, agentes hemolticos, narcticos, antagonistas de la acetilcolina y
de la histamina, anticonvulsivos, espasmolticos, barbituratos, sulfonamidas,
una serie de inhibidores de la monoamina oxidasa, antihistamnicos, phaloalquilaminas, analgsicos de la serie de la imidazolina y varios agentes
antibacterianos. Las correlaciones obtenidas entre las actividades observadas y
calculadas fueron buenas, alrededor de 0,8 a 0,9 en muchos casos. Mediante el
empleo de una ecuacin que consideraba el volumen de los sustituyentes y
separaba la influencia electrnica en efectos inductivo y de resonancia, ciertos
autores (p. ej. Cammarata), encontraron en algunos casos correlaciones
mejores.
Otro empleo de la ecuacin de Hansch y de sus variantes, estriba en
propuestas de mecanismos de accin para diversos tipos de frmacos, por
ejemplo, en las tetraciclinas antibacterianas y el antimalrico cloroquina.
2. Modelos de polarizacin
Los modelos de polarizacin se basan en la teora de las fuerzas
intermoleculares y se emplean en los casos en los que el modelo matemtico
lineal de energa libre, sean cuales fueren los parmetros empleados, no
conduce a una correlacin adecuada entre los datos biolgicos y la estructura
qumica. Se usan raras veces.
3. Modelos de la qumica cuntica

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Los modelos de la qumica cuntica que se emplean para correlacionar la

estructura qumica con la actividad biolgica se basan en las soluciones de la
ecuacin de Schroedinger y en la aplicacin de las mismas a los sistemas
farmacolgicos. Los clculos se realizan usualmente mediante computadores,
puesto que se consideran muchos parmetros. Tales clculos se fundan
principalmente en las teoras siguientes: mtodo del orbital molecular de
Hckel (OMH =orbital molecular de Hckel), extensin de la teora de
Hckel (ETH), tcnica omega (), negligencia completa del recubrimiento
diferencial (CNDO) e interaccin perturbadora de la configuracin con
empleo de orbitales localizados (PCILO).
Los clculos con orbitales moleculares por alguno de los mtodos
mencionados se han empleado de un modo especial para los fines siguientes:
1. Para determinar las distancias interatmicas y la densidad electrnica
en las molculas de inters biolgico.
2. Para estudiar la estereoqumica de las macromolculas y la
conformacin preferida de varios compuestos biolgicamente activos.
3. Para prever una explicacin racional de las actividades de ciertas
sustancias y emitir hiptesis sobre el mecanismo de accin de varios
grupos de frmacos a niveles molecular y electrnico.
4. Para proponer una topografa de los receptores hipotticos de varias
clases de frmacos y, de este modo, deducir indirectamente cmo tiene
lugar la interaccin frmaco-receptor a niveles molecular y electrnico.
5. Para disear, sobre una base racional, nuevos frmacos que puedan ser
ms especficos y ms potentes.
Los clculos con orbitales moleculares se han empleado para establecer
varios ndices de inters qumico y farmacolgico: energa del HOMO y del
LUMO, energa de transicin, energa electrnica , energa de resonancia o
de deslocalizacin, densidad electrnica, carga neta, densidad de los
electrones de frontera, superdeslocalizabilidad, orden de enlace, valencia
libre.
Dos de los de uso frecuente en qumica farmacutica son el HOMO y el
LUMO, que miden las capacidades dadora y aceptora de electrones,
respectivamente. Cuanto mayor es la energa del HOMO, mayores son las
propiedades dadoras de electrones, porque la tendencia de la molcula a dar

14

electrones es ms fuerte; inversamente, cuanto menor es la energa del

LUMO, menor es la resistencia a aceptar electrones.
Puesto que las energas de los orbitales moleculares se representan en
unidades , y es un trmino negativo (que vara entre 13 y 112
kcal/mol), los niveles ms energticos del HOMO se expresan por los valores
menores de unidades y los valores menos energticos, por valores mayores
de unidades (por consiguiente, menores en valor absoluto). As, si en una
interaccin de transferencia de carga la energa del HOMO est entre 0 y + 0,5
, la molcula puede funcionar como dador. De manera anloga, si la energa
del LUMO est entre 0 y 0,5 , la molcula puede ser aceptora.
En la tabla 3.1 se indican los valores del HOMO y del LUMO de algunas
sustancias.

Tabla 3.1

NIVELES DE ENERGA DEL HOMO Y DEL LUMO DE

ALGUNOS FRMACOS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS

Sustancia
9-aminoacridina
amodiaquina
amodiaquina protonada
cloroquina
cloroquina protonada
guanina
menadiona
fenazona
quinacrina
quinacrina protonada
quinina
serotonina

E HOMO ()
+0,456
+0,566
+0,679
+0,648
+0,803
+0,481
+0,972
+0,248
+0,405
+0,507
+0,647
+0,461

E LUMO ()
-0,371
-0,561
-0,354
-0,549
-0,332
-0,754
-0,228
-0,956
-0,421
-0,201
-0,539
-0,870

III. EFECTOS FARMACOLGICOS DE LAS PARTES ESPECFICAS

A. Efectos generales de las partes
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La actividad biolgica de un frmaco especfico estructuralmente depende

directamente de su tamao, forma y distribucin electrnica.
Aunque la presencia de una parte especfica no significa necesariamente
que la molcula posea una actividad biolgica concreta, ya que esta actividad
depende de la molcula en conjunto, las agrupaciones qumicas presentes o
introducidas en un frmaco son importantes por dos razones:
1. Pueden ser esenciales para la manifestacin de una accin biolgica
particular, debido a su reactividad qumica o disposicin espacial.
2. Pueden modificar la intensidad de cierta accin biolgica, como
consecuencia de los efectos caractersticos que ejercen.
Sin embargo, para obtener la mxima actividad biolgica, la reactividad
qumica debe estar comprendida en un intervalo definido. Por una parte, los
grupos demasiado reactivos, que reaccionan fcilmente con varios
constituyentes celulares, pueden impedir que el frmaco alcance la zona sobre
la que debe actuar. En el otro extremo, las partes relativamente no reactivas
pueden hacer despreciable la actividad biolgica del frmaco que las sustenta.
Por consiguiente, la actividad biolgica demanda una reactividad qumica
ptima y propiedades fisicoqumicas ptimas.
Mediante el empleo de criterios qumicos y biolgicos, Ariens distingue
entre partes quimiofuncionales (las que contribuyen a la unin entre el
frmaco y el receptor a travs de varias fuerzas) y partes biofuncionales (las
que son responsables de la actividad biolgica).
En las mitades biofuncionales debe hacerse distincin entre partes esenciales y
no esenciales. Las primeras requieren una elevada especificidad estructural,
porque, como partes activas, interactuarn con los receptores para producir la
accin farmacolgica. Por consiguiente, es evidente que estas partes no
pueden sufrir grandes modificaciones de sus estructuras qumicas. Sin
embargo, las ltimas, es decir, las partes no esenciales, no intervienen en la
formacin del complejo frmaco-receptor, de modo que les est permitida una
gran variabilidad en sus estructuras qumicas.
B. Grupos cidos y bsicos
Debido a su polaridad, los grupos cidos y bsicos determinan las
propiedades fisicoqumicas de los frmacos en los que estn presentes y, por
esta poderosa razn, afectan decisivamente sus actividades biolgicas.

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Adems, intervienen con frecuencia en la interaccin frmaco-receptor y, por

consiguiente, son esenciales para la accin farmacolgica.
Los grupos cidos, tales como SO3H y COOH, debido a que son
solubilizantes, favorecen o suprimen el efecto biolgico. En general, los
cidos sulfnicos, debido a que son fuertes y estn muy ionizados y, por
consiguiente, no pueden atravesar las membranas celulares (que, por regla
general, son slo permeables a las molculas no disociadas y no lo son a los
iones), no presentan accin biolgica; algunos tripanocidas (rojo tripan, azul
tripan, violeta afridol, suramina) y otros agentes quimioterpicos (p. ej. el
estibofeno), constituyen excepciones.
Los derivados de los cidos carboxlicos, tales como los esteres, amidas y
nitrilos, pueden presentar actividades que difieren de las de los compuestos
originales. Por ejemplo, los esteres alqulicos del cido p-aminobenzoico, que
es una vitamina para ciertos microorganismos, tienen actividad anestsica
local.
Muchas amidas, que se caracterizan por el grupo CONH, que
tambin est presente en las protenas y pptidos, poseen actividad biolgica
aunque, en general, no especfica estructuralmente y por consiguiente corta,
debido a su capacidad de formar enlaces de hidrgeno con las
macromolculas orgnicas. Esto explica la accin narctica de algunas
amidas, uretanos y sustancias cclicas, tales como los barbituratos e
hidantonas.
Sin embargo, si el frmaco tiene mayor nmero de grupos peptdicos, la
accin biolgica puede ser especfica estructuralmente y, por consiguiente,
ms prolongada, como consecuencia de la interaccin mltiple de tales grupos
con otros similares de las protenas y cidos nucleicos. Esto es lo que ocurre
con varios polipptidos antibiticos (p. ej. polimixina, colistina, tirotricina,
bacitracina, viomicina y actinomicina, que presentan varias acciones
quimioterpicas) y la suramina (que tiene una accin tripanocida fuerte).
Las bases fuertes manifiestan actividad biolgica reducida, como en el
caso de los cidos sulfnicos y por la misma razn. Sin embargo, en las sales
de amonio cuaternario (como en los colinrgicos y anticolinrgicos), los
grupos bsicos protonados juegan la funcin de unirse electrostticamente a
los grupos o receptores cargados negativamente y, por esta razn, son
esenciales para la accin farmacolgica.

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El nitrgeno bsico de los alcaloides es tambin fundamental para su

afinidad por los enzimas sobre los que actan. El grupo hidracino no slo
confiere basicidad, sino que tambin tiene capacidad de reaccionar con los
grupos carbonilo y su accin biolgica se atribuye a esos dos factores.
C. Grupos acilantes
La accin biolgica de los grupos acilo, que existen en los esteres, amidas
y anhdridos, puede provenir de la reaccin de acilacin en la que toman parte.
Por ejemplo, los insecticidas organofosfricos inhiben la acetilcolinesterasa,
por fosforilacin irreversible del hidroxilo de la serina, un constituyente de la
zona activa del enzima. La penicilina, debido a la tensin estrea de su ciclo
de -lactama, tiene propiedades acilantes, aunque stas son tambin
importantes para su inactivacin por hidrlisis catalizada por la -lactamasa.
D. Grupos hidroxilos
Los grupos hidroxilos pueden afectar la respuesta farmacolgica de dos
maneras: alteracin de las propiedades fsicas o de la reactividad qumica.
Ejemplos del primer tipo de efecto los constituyen ciertos alcoholes (etanol,
metilparafinol, hidrato de amileno, etclorvinol) y fenoles sencillos (fenol,
cresol, resorcinol), que deben sus actividades narctica y bacteriosttica,
respectivamente a las propiedades fisicoqumicas, puesto que son frmacos
inespecficos estructuralmente. Ejemplos del segundo tipo de efecto se hallan
en la hidocantona, que es 10 veces ms activa que la lucantona, y ciertos
compuestos polihidroxlicos (epinefrina, norepinefrina) en los cuales,
mediante enlaces de hidrgeno, los grupos hidroxilo contribuyen a la unin
del frmaco con su receptor; esta es la razn de que la eterificacin y la
esterificacin disminuyan la actividad de los frmacos hidroxlicos.
Ciertos compuestos hidroxlicos deben su accin a la posibilidad de
convertirse in vivo en la forma quinnica, y las quinonas participan en la
fosforilacin oxidativa actuando como transportadoras de electrones.
Por otro lado, algunos frmacos sufren hidroxilacin in vivo, dando lugar a:
(a) frmacos menos activos que los originales o, incluso inactivos;
(b) frmacos ms activos que el original, que en algunos casos es inactivo; (c)
de actividad distinta a la del frmaco original.

18

E. Grupos tiol y disufuro

Varios frmacos y antibiticos (bacitracina, penicilina, cefalosporina) tienen
grupos tiol o disulfuro, los ltimos a veces en forma cclica. Su accin
biolgica resulta en parte de esta agrupacin. Entre otras caractersticas menos
importantes, los grupos tiol tienen la capacidad de
(a) interconvertirse en disulfuros mediante reacciones de oxidacin-reduccin
(como en el caso de la hormona antidiurtica arginina vasopresina, que es
atrada a la zona del receptor por fuerzas electrostticas y enlaces de
hidrgeno);
(b) adicionarse a los dobles enlaces, principalmente a los compuestos
cetnicos , -insaturados;
(c) formar mercptidas insolubles con los metales pesados (como en la
cistena, D-penicilamina y el dimercaprol);
(d) formar complejos de adicin con el anillo de la piridina de algunos
enzimas.

F. Grupos ter y sulfuro

Aunque el grupo ter tiene ngulos de valencia equivalentes a los del
enlace CC, manifiesta propiedades polares que provienen de los pares de
electrones no compartidos del oxgeno. Por esta razn las molculas de ter
son polares: el tomo de oxgeno es hidrfilo y los grupos hidrocarbonados
son lipfilos. Esto explica la orientacin de los teres en una interfase lpidoacuosa y, hasta cierto punto, su accin biolgica.
Los sulfuros difieren de los teres por ser susceptibles de oxidacin a
sulfxidos y sulfonas, grupos que estn presentes en algunos hipnticos
(sulfonmetano, sulfonetilmetano) y en varios agentes antibacterianos (tales
como sulfanilamida y dapsona y sus respectivos derivados).
G. Grupo nitro
El grupo nitro, aunque de rara presencia en los productos naturales (el
cloranfenicol constituye un ejemplo clsico), est presente en varios productos

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sintticos, algunos de ellos empleados como antibacterianos, fungicidas,

vasodilatadores, antihipertensores, tranquilizantes, relajantes musculares,
antivricos, antineoplsicos, insecticidas.
Por ser un factor muy favorable, si no esencial, en la actividad
antiparasitaria de varios nitroderivados, especialmente del furano, tiofeno y
tiazol, el grupo nitro se considera parositforo.
Entre los diversos efectos que ejerce el grupo nitro, los principales son:
1. Efectos fisicoqumicas. El grupo nitro modifica profundamente las
propiedades fisicoqumicas y, en consecuencia, el metabolismo de los
frmacos de los que forma parte. Los factores responsables de esos efectos
son: aumento del peso y volumen moleculares, cambio de la solubilidad en
agua, aumento del carcter hidrfilo, cambio del pKa, aumento del momento
dipolar, formacin de aci-nitroderivados.
En general, los nitrocompuestos permanecen en el cuerpo durante mayor
perodo de tiempo que sus derivados no nitrados. Por este motivo sus acciones
txica y teraputica son ms persistentes. Algunas veces, para contrarrestar el
efecto no solubilizante de los grupos nitro, se introducen grupos solubilizantes
tales como SO3H y COOH.
2. Efectos bioqumicos. Los compuestos que tienen un grupo nitro
presentan un metabolismo especial que se manifiesta por
(a) reduccin enzimtica, que o bien produce la aparicin de una accin
biolgica secundaria, o un metabolismo ms complejo;
(b) incremento del catabolismo;
(c) inhibicin especfica de ciertos sistemas enzimticos. En realidad, la
accin quimioterpica de ciertos compuestos nitrados es una consecuencia de
su reduccin a aminas:

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3. Efectos farmacoqumicos. Debido esencialmente al efecto inductivo (-I), el

grupo nitro puede modificar la accin farmacoqumica de los compuestos de
los que forma parte, por uno de los mecanismos siguientes: formacin de un
quelato, modificacin de una quelacin preexistente, efecto isoelectrnico y
variacin de la polarizacin de la molcula.
Por ejemplo, la accin quelante de la oxina, se refuerza en la nitroxolina
debido al efecto atrayente de electrones del grupo nitro que deslocaliza los
electrones del grupo hidroxilo y facilita as la transferencia de su protn al
tomo de nitrgeno.

H. Metales y grupos quelantes

Ciertos metales, principalmente los llamados pesados, tienen la propiedad
de unirse a los grupos esenciales de los constituyentes celulares y, mediante
este mecanismo, cambiar su funcin fisiolgica, produciendo as una respuesta
farmacolgica. Por ejemplo, el mercurio de algunos frmacos acta por unirse
a los grupos tiol de ciertas protenas:

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Por otra parte, algunos metales, por ser constituyentes esenciales de ciertas
sustancias o enzimas, son muy importantes para la accin biolgica. Tales son
los casos del hierro, cobre, cobalto, molibdeno, calcio, magnesio, zinc y otros
metales.
Sin embargo, el exceso de estos metales en el cuerpo puede ser peligroso. Para
eliminar del cuerpo los metales indeseables o el exceso de los necesarios, se
emplean compuestos con grupos quelantes. Entre ellos la oxina, el cido
etilendiaminotetractico, el cido trans-1,2-diaminociclohexanotetractico, el
dimercaprol, la D-penicilamina y la desferrioxamina B.
IV. ASPECTOS ESTEREOQUIMICOS DE LOS FRMACOS
A. Complementariedad entre frmaco y receptor
El receptor es probablemente una porcin limitada de una macromolcula,
generalmente de naturaleza protenica. En muchos casos no puede sufrir
cambios conformacionales grandes. Slo con este supuesto es posible explicar
la necesidad de los frmacos especficos estructuralmente de poseer, en
muchos casos, una conformacin complementaria a la del receptor postulado.
Las sustancias con actividad farmacolgica anloga contienen, por lo
general, mitades funcionales comunes: anillos aromticos o heterocclicos
(con frecuencia condensados); cadenas alifticas o alicclicas; tomo de
nitrgeno bsico; grupos hidroxlicos alcohlicos o fenlicos; grupos amida,
ter o ester, orientados de manera anloga en el espacio. En el caso de los
frmacos estructuralmente especficos, esta orientacin estrea es de
importancia fundamental para la interaccin del frmaco con el receptor.
La formacin de un complejo entre el receptor y el frmaco viene
determinada por factores estreos y en consecuencia la manifestacin de la
accin medicamentosa depender de la naturaleza del complejo. Cuanto
mayor sea el grado de complementariedad, mayor ser la especificidad y la
actividad del frmaco. Esta complementariedad aumenta con la formacin del
complejo frmaco-receptor. La sustitucin de un grupo voluminoso por otro
22

pequeo, la redisposicin espacial de los grupos por inversin en un centro

asimtrico o el cambio de direccin de un dipolo dentro de la molcula puede
alterar profundamente la estabilidad del complejo frmaco-receptor.
En una interaccin frmaco receptor y en las consecuencias que se derivan
de la misma, tienen especial importancia dos caractersticas: la distribucin de
la carga electrnica en el frmaco y en el receptor, y la conformacin del
frmaco y de receptor. Por consiguiente, la actividad de los frmacos depende
de tres factores estructurales:
(a) estereoqumica de la molcula,
(b) distancia entre los tomos o grupos, y
(c) distribucin electrnica y configuracin.
B. Estereoqumica de los frmacos
La estereoqumica es un factor muy importante en la actividad
farmacolgica.
La diferencia en la actividad farmacolgica de muchos estereoismeros es
la mejor evidencia para la existencia de un receptor. Esto puede atribuirse a
tres factores:
1. Diferencias en la distribucin de los ismeros en el cuerpo.
2. Diferencias en las propiedades de las interacciones frmaco-receptor.
3. Diferencias en la adsorcin de los ismeros en la superficie de un
receptor complementario.
Por consiguiente, en el estudio de la accin de los frmacos a nivel
molecular no slo es necesario considerar la estereoqumica de los mismos
(esto es, la distribucin de los tomos que caracteriza un ismero ptico o
geomtrico concreto), sino tambin su conformacin que tambin es aplicable
a los frmacos no estereoismeros.
1. Configuracin absoluta y conformacin preferida
Se admite que generalmente, pero no siempre, las molculas que
interactan con sus receptores estn en sus conformaciones preferidas. De ah
el gran inters de determinar no slo la configuracin absoluta, sino tambin
la conformacin preferida de los frmacos y otras sustancias biolgicamente
activas. Las tcnicas que se emplean para este fin son: difraccin de rayos X,
resonancia magntica nuclear, dispersin ptica rotatoria, dicrosmo circular y
clculos de orbitales moleculares.
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2. Isomera ptica
Los ismeros pticos, llamados tambin antpodas pticos, enantiomorfos
y enantimeros, son estereoismeros en los que la ordenacin de los tomos o
grupos es tal que ambos ismeros no son superponibles. Son entre s imgenes
especulares y presentan diferencias similares a las que existen entre la mano
derecha y la izquierda. Aunque muchos ismeros pticos tienen un centro
asimtrico, ste no es un criterio esencial para la asimetra.
Con frecuencia, los ismeros pticos ejercen accin farmacolgica con
grados variables de intensidad (tabla 3.2). Esta diferencia puede provenir de
una diferencia de afinidad. La potencia del compuesto racmico es equivalente
al promedio de las de los dos enantimeros y el antagonismo entre ambos es
raro.
Debido a que generalmente presentan diferencias en las actividades
biolgicas, los ismeros pticos se han investigado mucho con objeto de
determinar la naturaleza de las interacciones frmaco-receptor. En base a estos
estudios varios autores han formulado teoras sobre esta ntima interaccin y
han emitido hiptesis relacionadas con la topografa de la superficie del
receptor.
3. Isomera geomtrica
Los ismeros geomtricos son estereoismeros de la misma estructura pero
con distinta distribucin espacial de los tomos o grupos. Sin embargo, no son
imgenes especulares entre s como lo son los ismeros pticos. La isomera
geomtrica es consecuencia de la restriccin de la rotacin dentro de las
molculas, bien por los dobles enlaces o por la presencia de sistemas rgidos o
semirrgidos.
Con mucha frecuencia los ismeros geomtricos producen diferencias en
la intensidad o accin biolgica. Esto ocurre porque, en general, sus
propiedades fsicas y qumicas son diferentes. En contraposicin al caso de los
ismeros pticos, en un par de ismeros geomtricos los grupos estn
separados por distancias distintas. Esto hace, segn el caso, que la interaccin
con la superficie del receptor sea ms fcil o ms difcil y explica por qu las
intensidades de la accin farmacolgica no sean iguales.

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La isomera geomtrica puede explicar la elevada actividad estrgena del

trans-dietilestilbestrol, mientras el ismero cis no es activo. Ambos tienen
sistemas conjugados que forman una sola nube que se distribuye por todos
los tomos. Esto confiere a los compuestos una estructura rgida y plana e
impele a los grupos etilo a adoptar una configuracin definida. En el ismero
trans estos grupos estn dispuestos de tal modo que forman una estructura
muy similar a !a de los estrgenos naturales. Sin embargo, en el ismero cis
esto no ocurre, de ah la diversidad de la actividad biolgica. Incidentalmente,
ha de sealarse que no debe sobreestimarse la importancia de una estructura
rgida: el hexestrol, que se forma por reduccin del doble enlace del transdietilestilbestrol, tiene una estructura flexible, pero es tan activo como el
compuesto original.
C. Distancias interatmicas
En muchos casos, las distancias entre los grupos funcionales en ciertos
frmacos son crticas para la actividad biolgica ptima. Esto expresa el hecho
de que tales frmacos son estereoespecficos; esto es, la accin que producen
resulta de la complejacin con receptores orgnicos.
Tales receptores son predominantemente protenas. Estn constituidos por
aminocidos unidos por sus grupos -amino y -carboxilo; por consiguiente,

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poseen un espacio muy regular entre los enlaces peptdicos. En qumica

farmacutica hay dos distancias de gran inters:
(a) la distancia entre dos pasos consecutivos de la hlice ;
(b) la distancia que separa dos enlaces peptdicos cuando la protena est
extendida al mximo. Para la primera se supuso una magnitud de 5,5 ,
pero los estudios cristalogrficos han demostrado que es de 5,38 . La
segunda, conocida usualmente por distancia de identidad, es de 3,61 .

Varios frmacos tienen una u otra de estas distancias o un mltiplo de ellas

entre sus agrupaciones qumicas. Por ejemplo, en la estructura

donde X puede ser nitrgeno u oxgeno, la distancia entre los tomos X y N es

cercana a 5,5 . Esta estructura es comn a los anestsicos locales (procana),
bloqueantes adrenrgicos (piperoxan), agentes colinrgicos (acetilcolina),
espasmolticos (adifenina) y antihistamnicos (difenhidramina).
La distancia de 3,61 o sus mltiplos se encuentra en otros varios
frmacos.
As, en algunos colinrgicos y bloqueantes colinrgicos el grupo carbonilo
de un ester se separa de un tomo de nitrgeno en unos 7,2 (2 X 3,61 ).
Cuando los frmacos actan como antagonistas metablicos, la
configuracin y las distancias interatmicas adquieren importancia capital. El
ejemplo clsico es el de las sulfonamidas, que tienen gran parecido estructural,
incluso en distancias interatmicas, con el cido p-aminobenzoico del que son
antagonistas.
Las distancias interatmicas deben tenerse en cuenta para explicar el
mecanismo de accin, a nivel molecular, de varios tipos de frmacos tales
como antiinflamatorios, edulcorantes, sulfafrmacos, antineoplsicos e
hipnoanalgsicos.

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Sin embargo, en varios tipos de frmacos, las distancias interatmicas que

son ptimas para la actividad biolgica no concuerdan con las distancias de las
protenas. Esto puede explicarse por la posibilidad de que esas protenas
adquieran conformaciones muy distintas dependiendo
(a) del medio en el que estn y
(b) de la capacidad de que su estructura normal muy enrollada pueda sufrir
desorganizacin o variacin profunda. En consecuencia, pueden tener lugar
alteraciones de sus propiedades fisicoqumicas, as como cambios en sus
distancias interatmicas.
Debido a esta posibilidad, las distancias interatmicas en la superficie de
las protenas pueden convertirse en complementarias de las de los frmacos
que interaccionan con ellas.
De los diversos estudios realizados con el fin de correlacionar las
distancias entre los grupos funcionales con la actividad biolgica producida
por el frmaco, puede deducirse que, a pesar de que no constituyen
generalmente el factor principal, esas distancias ejercen en muchos casos una
influencia extraordinaria sobre la interaccin ptima entre el frmaco y el
receptor.

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