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UNIVERSIDAD CATLICA NUESTRA SEORA DE

LA ASUNCIN
SEDE REGIONAL ASUNCIN

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CUARTO CURSO

INTERACCIONES DE LOS ANTIEPILPTICOS


ENTRE S Y CON OTROS FRMACOS

Asuncin, Paraguay
Octubre 2014

INTERACCIONES DE LOS ANTIEPILPTICOS

INTERACCIONES DE LOS ANTIEPILPTICOS


ENTRE S Y CON OTROS FRMACOS

Tutor: Dr. Jess Miguel Ramrez


Dr. Jos E. Ruiz Diaz

Asuncin, Paraguay
Octubre 2014
Viviana Judith Cresta Arias
Fariel Mara Sofa Falc Buzarquis
Marcos Fernndez Melgarejo
Rubn Emilio Mornigo Alvarenga
Patricia Rodrguez Biedma
Julio Csar Salinas Viales

Sirva la presente para certificar que el trabajo realizado:

INTERACCIONES DE LOS ANTIEPILPTICOS


ENTRE S Y CON OTROS FRMACOS

Ha sido aceptada como requisito para la aprobacin de


la Ctedra de Farmacologa.

Prof. Dr. Evelio F. Cardozo Melgarejo


Jefe de Ctedra
Asuncin, Paraguay
Octubre 2014
INDICE

INTRODUCCIN.........................................................................................1
1. EPILEPSIA............................................................................................3
DEFINICION...................................................................................................................... 3
EPIDEMIOLOGA............................................................................................................... 3
FISIOPATOLOGA.............................................................................................................. 4
ETIOLOGA........................................................................................................................ 6
GENTICA......................................................................................................................... 7
CLASIFICACIN Y CUADRO CLNICO DE LAS CRISIS EPILPTICAS..........................8

SNTOMAS PRODRMICOS............................................................................................8
DESCRIPCIN DE LAS CRISIS........................................................................................9
DIAGNSTICO................................................................................................................ 14
DIAGNSTICO DIFERENCIAL........................................................................................16

2. TRATAMIENTO...................................................................................19
3. FRMACOS ANTIEPILPTICOS.......................................................20
FARMACODINAMIA DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS.....................................22
FARMACOCINTICA DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS...................................22
REACCIONES ADVERSAS DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS..........................25

4. TRATAMIENTO PROFILCTICO........................................................28
5. RESISTENCIA AL TRATAMIENTO FARMACOLGICO....................33
6. NUEVOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS.......................................34
7. INTERACCIONES FARMACOLGICAS............................................35
FENOBABITAL Y PRIMIDONA........................................................................................ 35
FENITONA...................................................................................................................... 36
CARBAMAZEPINA........................................................................................................... 37
OXCARBAZEPINA........................................................................................................... 38
BENZODIAZEPINAS........................................................................................................ 38
CIDO VALPROICO........................................................................................................ 39
LAMOTRIGINA................................................................................................................ 39
TOPIRAMATO.................................................................................................................. 40
GABAPENTINA................................................................................................................ 40
LEVETIRACETAM............................................................................................................ 40
INTERACCIONES FARMACODINMICAS.....................................................................40
INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE LOS ANTIEPILPTICOS CON OTROS
FRMACOS..................................................................................................................... 41

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS......................................................................42
INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE LOS ANTIEPILPTICOS CON LOS
FRMACOS ANTIDIABTICOS ORALES.......................................................................42

CONCLUSIN...........................................................................................44
BIBLIOGRAFIA.........................................................................................45

INTRODUCCIN
Pocas enfermedades ofrecen una historia tan amplia y variada
como la epilepsia; con diversas causas, desde estar posedo hasta
enfermos mentales.
Las epilepsias son una de las principales enfermedades
neurolgicas crnicas. Una crisis epilptica es el resultado de una
descarga brusca, anormal por su intensidad e hipersincrona, de un
agregado neuronal, pero una crisis nica no define a un sndrome o
enfermedad epilptica.
Desde el descubrimiento de la accin anticonvulsiva del bromo en
1857 por Locock se han hechos muchos avances en el tratamiento de la
epilepsia. En 1912 Hauptmann reconoce al Fenobarbital como
anticonvulsivante, pero los trabajos cientficos de Berger y los de Merrit y
Putnam fueron el paso decisivo para progresar en la investigacin y
teraputica de la epilepsia.

Hasta la dcada de los 60 las epilepsias se trataban en forma


emprica mediante el incremento de las dosis de los frmacos hasta que
las crisis desaparecieran o se manifestaran signos de intoxicacin.
Los trabajos de investigacin de Plaa y Buchthal y colaboradores
fueron los primeros en demostrar que el nivel plasmtico y no la dosis se
correlaciona con el efecto clnico del frmaco antiepilptico.
Aunque la evolucin sin tratamiento de la epilepsia es desconocida,
en general se acepta que es de mal pronstico, ya que un tratamiento
farmacolgico adecuando es esencial pudiendo transformar la vida del
paciente desde un estado de incapacidad y dependencia a otro de
desarrollo personal y utilidad social.
Una vez conocido los factores y/o mecanismo que favorecen la
aparicin de esta patologa, nuestro propsito es exponer los frmacos
que se utilizan actualmente en el tratamiento y resaltar los tipos de
interacciones que se pueden presentar entre ellos y otros tipos de
frmacos.

1. EPILEPSIA
DEFINICION (1)
Las crisis epilpticas son fenmenos paroxsticos debido a descargas
anormales, excesivas e hipersincrnicas de un grupo de neuronas
corticales del SNC. Lo que se manifiesta por las convulsiones que
nosotros conocemos. La crisis epilptica es un sndrome clnico ms que
una enfermedad y existen diversas causas o formas de epilepsia.
En cambio la epilepsia en s son crisis convulsivas recurrentes debido
a un proceso crnico subyacente. Ya es una patologa, no es
momentnea y es generalmente para toda la vida. Cuando tenemos una
crisis convulsiva no podemos decir que es epilepsia, estas crisis
convulsivas pueden ser secundarias a diversos factores que pueden ser
corregibles.
EPIDEMIOLOGA.
Se tiene la conviccin de que todos los indicadores epidemiolgicos
bsicos (incidencia, prevalencia, mortalidad) estn subestimados con
respecto a la realidad, debido a diversos factores, entre ellos la dificultad
del diagnstico y su ocultacin por estigmas sociales. Se acepta una

incidencia de 25 a 50 nuevos casos por 100.000 habitantes cada ao, sin


incluir ni las convulsiones febriles de la infancia ni las crisis espordicas
de los adultos. La prevalencia estimada en los pases occidentales es de
500 a 1.000 enfermos epilpticos por 100.000 habitantes. La curva de
incidencia de las epilepsias tiene dos picos, uno en la primera dcada de
la vida y otro en la sptima. Este pico de epilepsias tardas es un hecho
generalmente desconocido.
La mortalidad especficamente relacionada con la epilepsia se debe
al riesgo de sufrir estados de mal convulsivo y accidentes o asfixia
durante los ataques. En ocasiones, los pacientes epilpticos sufren
muerte sbita inexplicada; esto suele ocurrir en pacientes jvenes,
varones, durante el sueo y hay pruebas circunstanciales de que podra
ser debido a trastornos de la conduccin cardaca. (1)
FISIOPATOLOGA.
Los fenmenos fisiopatolgicos bsicos de las crisis epilpticas son
todava en gran parte desconocidos. An no hay una respuesta definitiva
a preguntas clave como las siguientes: por qu una lesin cerebral,
morfolgicamente igual a otra, es epileptgena en un caso y no en otro?;
por qu unas crisis son focales o parciales y otras se propagan o
generalizan?; por qu las crisis suelen ser autolimitadas en el tiempo y
se repiten?; por qu los focos epilpticos tienden a hacerse crnicos?;
cul es el sustrato molecular y fisiopatolgico de las epilepsias
genticamente determinadas?
La base fisiopatolgica de las epilepsias es una descarga anormal y
exagerada de ciertos agregados neuronales. Estas neuronas tienen

capacidad de actuar como marcapasos en la produccin del paroxismo


de despolarizacin que es el elemento fisiopatolgico bsico del
fenmeno epilptico; es posible que este tipo de neuronas piramidales no
sean imprescindibles para desarrollar un foco epilptico pero s lo faciliten,
y las regiones cerebrales que las contienen presentan una mayor
predisposicin epileptgena.
Los paroxismos que se registran en el EEG en los perodos
intercrticos corresponden a la suma de muchos potenciales de
despolarizacin en el foco epilptico.
La crisis epilptica comienza con una intensa despolarizacin
prolongada, que no es seguida de la hiperpolarizacin y el perodo
refractario normales; a continuacin, la despolarizacin se propaga
localmente y a distancia a travs de la corteza o de otras vas anatmicas.
La interrupcin de la crisis no es primordialmente un fenmeno de fatiga
neuronal, sino el resultado de la intervencin de mecanismos inhibidores,
probablemente bioqumicos. Las neuronas epilpticas muestran
hipersensibilidad, quiz por denervacin, a la acetilcolina, un
neurotransmisor excitador. El cido gammaminobutrico (GABA) es el
neurotransmisor esencial de los potenciales postsinpticos inhibidores y
su papel parece muy importante; de hecho, la actividad
anticonvulsionante de las benzodiazepinas, de los barbitricos y de otros
antiepilpticos se ejerce modulando el complejo ionforo-receptor del
GABA. La adenosina es un potente modulador de la excitabilidad
neuronal (depresor de la descarga neuronal y de la transmisin sinptica).
Hay varios subtipos de receptores de adenosina, y los anlogos de la

adenosina tienen efectos anticonvulsionantes, por lo que podran ser la


base de nuevos frmacos antiepilpticos en el futuro.
En la fisiopatologa de las crisis epilpticas hay que tener en cuenta,
adems de los factores locales y cerebrales antes mencionados, otras
modificaciones humorales generales de gran importancia, como los
cambios hormonales, de la glucemia, del equilibrio inico y osmtico, del
sueo, etc., y que influyen poderosamente sobre la actividad elctrica del
foco epilptico. (1)
ETIOLOGA.
Los sndromes epilpticos se dividen en tres grupos: las epilepsias
idiopticas o primarias, en las que la influencia gentica suele ser mayor,
las epilepsias sintomticas o secundarias, cuya etiologa es conocida y
demostrable, y las
epilepsias
criptogenticas, que se
supone son
sintomticas, pero en
las que no se puede
demostrar la etiologa.
Todas las
variedades posibles de
lesiones cerebrales,
como malformaciones,
agresiones
intrauterinas o

perinatales, traumatismos, infecciones, tumores, enfermedades


vasculares y trastornos txicos, metablicos o degenerativos, son
capaces de producir sndromes epilpticos. La incidencia relativa de estos
factores etiolgicos vara en las diferentes edades de la vida (tabla 12.60).
En los nios y en las personas jvenes predominan las epilepsias
idiopticas o criptogenticas. (1)
GENTICA.
En cuanto a la influencia gentica en las epilepsias, deben
distinguirse tres situaciones distintas: a) una condicin an mal definida
que suele expresarse con los trminos de predisposicin o de bajo
umbral convulsivo y que se manifiesta por la facilidad con que algunos
individuos de ciertas familias sufren crisis epilpticas en situaciones
particulares, como la fiebre, el estrs o la privacin de sueo; b) la
enfermedad epilptica como rasgo gentico transmitido por herencia ms
o menos precisada, como es el caso de la epilepsia generalizada primaria
con punta-onda a 3 Hz en el EEG, la epilepsia benigna infantil con
paroxismos rolndicos o la epilepsia mioclnica juvenil; en este grupo se
ha demostrado ya la localizacin de la mutacin gentica de las
convulsiones neonatales familiares benignas en el brazo corto del
cromosoma 20, el de la epilepsia mioclnica juvenil en el cromosoma 6 y
el de la epilepsia sobresalto familiar en el cromosoma 5, y c) las
enfermedades hereditarias en las que la epilepsia es un elemento ms del
cuadro clnico, junto a otras manifestaciones neurolgicas o generales,
como es el caso de las neurolipoidosis, los sndromes neurocutneos o

las degeneraciones espinocerebelosas, que siguen el patrn hereditario


propio de cada caso.
Es altamente probable que en los prximos aos se identifique el
defecto bioqumico subyacente en los sndromes epilpticos idiopticos,
que con seguridad radica en defectos de la membrana neuronal con
alteraciones en los canales inicos o en las poblaciones de receptores.
Esto permitir el desarrollo de frmacos ms racionales que los actuales y
que estarn basados en la fisiopatologa de cada sndrome y no en
modelos de convulsiones experimentales. (1)
CLASIFICACIN Y CUADRO CLNICO DE LAS CRISIS EPILPTICAS
SNTOMAS PRODRMICOS.
Los ataques epilpticos, sobre todo los convulsivos, pueden estar
precedidos por sntomas inespecficos desde horas o das antes de la
crisis. Muchos enfermos, y tambin sus familiares y cuidadores, han
aprendido a reconocer tales sntomas, a veces muy sutiles, consistentes
en cambios de humor, irritabilidad, alteraciones del sueo, del apetito o
del comportamiento en general. Estos prdromos a veces son muy breves
y duran slo unos momentos o minutos, en los que el paciente nota
incapacidad para concentrarse, nerviosismo y ansiedad crecientes.
Algunos enfermos, sobre todo con epilepsias de la adolescencia, tienen
mioclonas masivas o parciales, ms intensas al despertar, horas o das
antes de la crisis convulsiva generalizada tonicoclnica.
Los pacientes con crisis focales tambin pueden tener sntomas
prodrmicos: los que padecen crisis motoras o sensitivas que afectan una
extremidad sienten en ella sensaciones extraas cierto tiempo antes del

ataque; en las epilepsias con crisis del lbulo temporal, los prdromos
suelen ser de contenido psicosensorial y, si no se cuenta con registros
especiales, es muy difcil distinguir por el interrogatorio los sntomas
prodrmicos de los que corresponden a la propia crisis epilptica.
Algunos de estos enfermos son capaces de provocar o yugular el
inicio de la crisis cuando en un ambiente de lasitud y soledad se
concentran mentalmente y rememoran las sensaciones prodrmicas a las
que a continuacin se oponen y a veces logra detener con otro esfuerzo
mental suplementario o con un estmulo, generalmente doloroso. Para
algunos pacientes, estas autobservaciones son peculiar e indefinidamente
placenteras; en otros casos, sin embargo, las sensaciones prodrmicas
son desagradables y los enfermos estn deseando presentar la crisis para
verse libres de ellas. (1)
DESCRIPCIN DE LAS CRISIS.
Las epilepsias pueden cursar con crisis de diferente tipo en el mismo
paciente; tanto las primarias como las secundarias o criptogenticas
pueden ser focales o generalizadas. (tabla 12.61).

Crisis
convulsiva
generalizada: es
aquella en la que
la prdida de
conciencia se
produce desde el
primer instante
del ataque, la
descarga en el
EEG es difusa y
simtrica en ambos hemisferios y las manifestaciones motoras, si las hay,
afectan las cuatro extremidades. Crisis epilpticas parciales o focales o
localizadas son aquellas en las que no hay prdida de conocimiento, o
sta es incompleta, la descarga se origina en un rea limitada de la
corteza cerebral y, por tanto, slo se recoge en algunas derivaciones del
EEG, y durante ella el paciente experimenta una combinacin variada de
sntomas y signos motores, sensitivos, sensoriales, psquicos y
vegetativos, de los cuales es total o parcialmente consciente.
Los lmites clnicos entre crisis parciales y generalizadas no son
siempre estrictos. As, por ejemplo: a) en las denominadas crisis parciales
complejas, la disminucin del nivel de vigilancia puede ser importante; el
enfermo no reacciona a estmulos ambientales durante la crisis y no
recuerda la mayor parte del ataque, durante el cual puede llevar a cabo
automatismos motores muy complejos; b) cualquier crisis parcial puede

secundariamente generalizarse y, de hecho, esto ocurre con frecuencia, y


c) en algunos casos el comienzo focal es tan breve, tanto clnica como
elctricamente, que las crisis tienen la apariencia de ser generalizadas
desde el inicio.
En realidad, el nmero de crisis consideradas de comienzo focal
aumenta con los perfeccionamientos tecnolgicos, como el nmero de
canales de EEG disponibles o con los registros corticales o profundos.
Algunas crisis con manifestaciones motoras generalizadas, como las
mioclnicas o atnicas, pueden cursar sin prdida de la conciencia. En los
nios las crisis pueden ser hemigeneralizadas.
Muchas crisis son inclasificables por falta de informacin.
Crisis epilpticas focales o parciales: Se manifiestan por una
sintomatologa que remeda la funcin fisiolgica del rea cortical donde
se origina la descarga. Las crisis parciales complejas tienen casi siempre
su origen en el sistema temporolmbico o en reas prximas.
Las alucinaciones sensoriales simples pueden ser olfativas o
gustativas cuando la crisis es amigdalohipocmpica, percibiendo el
paciente una sensacin desagradable a quemado o podrido; si la
descarga es de la corteza temporal externa, las alucinaciones son
auditivas, simples como un zumbido o musiquilla, o ms complejas como
palabras o mensajes.
Entre las sensaciones psicosensoriales complejas, las ms
frecuentes, y ya clsicas, son las siguientes: la sensacin de irrealidad, de
estar en un sitio extrao (jamais vu) o bien al contrario, la de experimentar
una sensacin ya conocida o de asistir a un acontecimiento muy familiar,

siempre el mismo (dj vu); otras veces es una idea fija, idntica cada
vez, que interrumpe y bloquea el pensamiento del enfermo (pensamiento
forzado); en otras ocasiones son alucinaciones visuales o auditivas
complejas. Todo esto se puede acompaar de una intenssima sensacin
de angustia, miedo y muerte inminente. Los automatismos motores
pueden ser muy complejos, como vestirse o desvestirse, deambular por la
habitacin, salir fuera de la casa, etc.; estos actos automticos, as como
cierta irritabilidad, pueden formar parte del estado confusional poscrtico y
no de la propia crisis epilptica, como demuestran los registros
electroencefalogrficos.
Las crisis parciales complejas del lbulo frontal se caracterizan por
ser breves, frecuentes (varias en un da), estereotipadas, con mucha
actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear), a veces
movimientos abigarrados que parecen histricos, vocalizaciones,
conducta sexual impulsiva y escasa o breve confusin poscrtica. Los
estados de mal parcial son ms frecuentes en estas crisis de origen
frontal que en las del lbulo temporal.
Todas las crisis epilpticas parciales comparten unos elementos
comunes que ayudan en el diagnstico diferencial: el comienzo es sbito,
se pueden repetir varias veces en un da o en pequeas acumulaciones
seguidas de un intervalo libre, pueden ocurrir durante el sueo nocturno o
de siesta, y los enfermos, aunque reconocen el contenido de sus crisis
(alucinaciones olfativas, gustativas o sensoriales), son incapaces de
definirlas con precisin, pero s destacan su repeticin estereotipada.

Crisis generalizadas convulsivas: Las crisis generalizadas


convulsivas pueden ser tnicas, clnicas o, con mayor frecuencia, una
combinacin de ambos tipos.
Las mioclonas epilpticas son sacudidas musculares breves, como
elctricas, de un solo msculo o de varios, ms a menudo generalizadas
en flexin de las cuatro extremidades, que ocurren de forma espontnea o
provocadas por estmulos sensitivos o sensoriales, como la estimulacin
luminosa intermitente. Por efecto de estas mioclonas, los pacientes
lanzan los objetos que tienen en las manos; por ejemplo, es caracterstico
que tiren la taza del desayuno porque estas mioclonas suelen ser ms
frecuentes poco despus de despertar.
Las crisis tnicas suelen ser muy breves y provocan la cada del
enfermo, que se golpea en la cabeza, en la frente, si la crisis es en
flexin, o en la nuca si es en extensin.
La crisis convulsiva ms caracterstica suele ser tonicoclnica. Se
inicia por la contraccin tnica en flexin o en extensin, durante la cual el
enfermo puede emitir un grito agudo por el espasmo de la laringe.
Durante esta fase tnica la respiracin se interrumpe y aparece cianosis.
La fase clnica comienza con sacudidas muy breves, como una especie
de tremulacin, y poco a poco los movimientos se hacen ms amplios,
violentos y espaciados, aproximadamente sincrnicos y simtricos en las
cuatro extremidades. El enfermo suda y babea y la saliva es
sanguinolenta si se ha mordido la lengua o la mejilla; la respiracin es
estertrea incluso cuando han cesado las convulsiones. Es frecuente que
el enfermo se lastime al caer y tenga una miccin involuntaria, pero estos

acontecimientos, como tambin la mordedura de la lengua, son aleatorios


y pueden faltar en una crisis epilptica autntica, mientras que pueden
ocurrir tambin en otros tipos de ataque, por ejemplo en ciertos sncopes.
Tras una crisis convulsiva, el paciente suele quedar estuporoso y puede
dormir incluso varias horas. Aunque no es frecuente, algunos enfermos
presentan luxaciones, por ejemplo del hombro, o fracturas como
aplastamientos vertebrales. Al despertar de la crisis, el paciente est
confuso, con amnesia de lo ocurrido, y presenta cefalea y dolorimiento
muscular difuso.
Las crisis amiotnicas tienen como expresin clnica principal la
prdida del tono postural, lo que provoca la cada del enfermo; pueden ser
de duracin instantnea o hasta varios minutos, y su expresin en el EEG
es variable. Con frecuencia se combinan con crisis mioclnicas.
Crisis generalizadas no convulsivas: Reciben el nombre clsico de
ausencias, de las que existen dos tipos: las ausencias tpicas, que son las
que se acompaan en el EEG de una descarga de complejos de puntaonda generalizados, sncronos y simtricos a 3 Hz o ms, y las ausencias
atpicas, con descargas en el EEG de punta-onda lenta a unos 2 Hz.
Tanto las ausencias tpicas como las atpicas pueden ser ausencias
simples, en cuyo caso el enfermo muestra slo una desconexin de
cuanto lo rodea, con interrupcin de la actividad que realizaba, ojos fijos,
cara inexpresiva y prpados semicerrados, o ausencias complejas, en
cuyo caso, a la disminucin de la conciencia se aaden otras
manifestaciones, como mioclonas posturales de los brazos, retropulsin
del tronco, desviacin conjugada de la cabeza y ojos, atona postural o

automatismos gestuales. En general, las ausencias tpicas son simples,


muy frecuentes cada da, y constituyen la nica manifestacin epilptica
(picnolepsia). Por el contrario, las ausencias atpicas casi siempre son
complejas, forman parte del sndrome de Lennox-Gastaut y se combinan
con diversos tipos de crisis convulsivas. (1)
DIAGNSTICO
El diagnstico de la epilepsia se basa en el interrogatorio, ya que
tanto la exploracin como los exmenes complementarios pueden ser
normales. Por otro lado, ninguna anomala paroxstica en el EEG prejuzga
la existencia de crisis epilpticas. Es necesario obtener informacin de un
familiar o persona allegada que haya visto los ataques, pues el paciente
no es capaz de describirlos en su totalidad. En el interrogatorio hay que
obtener la mxima informacin sobre tres puntos principales: a) los
antecedentes, que pueden aportar un indicio etiolgico; b) la descripcin
minuciosa de todo lo que acontece durante la crisis, que orienta hacia su
origen focal o generalizado, hacia el tipo de epilepsia o sndrome
epilptico que presenta el paciente y proporciona los datos fundamentales
para el diagnstico diferencial con otros fenmenos paroxsticos no
epilpticos, y c) la evolucin de las crisis en el tiempo y los tratamientos
utilizados, que darn una idea sobre la gravedad de la enfermedad y las
posibilidades teraputicas.
Valor general del EEG en el diagnstico y tratamiento de las
epilepsias:
El EEG ha sido y sigue siendo la exploracin complementaria que
ms ha contribuido al conocimiento bsico de las epilepsias, que ha

permitido el diagnstico correcto de muchos enfermos y que ha servido de


soporte objetivo para la definicin y clasificacin de las crisis y de los
sndromes epilpticos. Por desgracia, el uso del EEG ha sido muchas
veces incorrecto. Gran cantidad de personas con cefaleas, sncopes,
vrtigos, desmayos, afecciones psicosomticas o retraso escolar son
consideradas y tratadas como epilpticas por sobrevalorar la importancia
de hallazgos inespecficos en el EEG, en particular la lentificacin del
trazado durante la hiperpnea.
Muchas veces, en la prctica, el diagnstico clnico es
suficientemente seguro y no se requiere insistir para tener un EEG
positivo. Cuando esto sea importante, la repeticin de hasta 3 o 4
registros permite observar anomalas en el 90% de los pacientes
epilpticos.
Ms til puede ser un registro del sueo de siesta, con privacin de
sueo la noche anterior o sin ella, el registro de sueo nocturno o incluso
el EEG continuo de 24 h con electrodos porttiles.
Aunque sera deseable que todos los individuos epilpticos fueran
examinados con una Tomografa Computarizada (TC) o una Resonancia
Magntica Nuclear (RMN), esto es imposible por razones prcticas y
econmicas, por lo que se impone establecer unos criterios de prioridad.
Deben practicarse en todas las epilepsias con crisis generalizadas o
focales de causa desconocida, sobre todo si la exploracin neurolgica es
anormal o el EEG muestra signos de sufrimiento focal. (1)

DIAGNSTICO DIFERENCIAL.
Una gran cantidad de fenmenos paroxsticos o de trastornos
neurolgicos que se presentan en forma de episodios repetidos pueden
plantear un diagnstico diferencial con los ataques epilpticos.
Los espasmos de sollozo ocurren en nios pequeos; durante el
llanto o una rabieta, el nio queda en apnea con cianosis e inconsciente
hasta que rompe a llorar y respira de nuevo. En las crisis de vrtigo
paroxstico benigno, el nio no pierde el conocimiento, grita como
asustado, tiene tendencia a agarrarse a un mueble o a una persona
mayor ocultando la cara, se pone algo plido e inmediatamente despus
reanuda su juego con normalidad. Las parasomnias (terrores nocturnos,
sonambulismo, somniloquio, enuresis primaria) tienen incidencia familiar,
con frecuencia se asocian entre s, aparecen preferentemente en el
primer tercio de la noche y rara vez plantean problemas difciles de
diagnstico diferencial, que se solventan con el registro poligrfico del
sueo nocturno. Algunos nios hacen movimientos repetitivos en la cama
poco antes o despus de dormirse, como rechinar los dientes, balancear
la cabeza o el tronco, y las nias frotan los muslos con movimientos
rtmicos y pueden quedar aparentemente inconscientes y con rubor facial.
En la jaqueca basilar, tras los prdromos de vrtigo, fosfenos,
escotomas y ataxia, aparece la cefalea con alteraciones vegetativas y
obnubilacin a veces intensa; el desarrollo progresivo de las crisis y el
enlentecimiento del EEG sin anomalas paroxsticas ayudan a establecer
el diagnstico correcto.
Las crisis de jaqueca con aura, los prdromos visuales o
somatosensitivos pueden confundirse con las crisis epilpticas focales. La

base fisiopatolgica de la jaqueca es distinta de la de la epilepsia y el


concepto de cefalea epilptica debe abandonarse; las cefaleas no deben,
por tanto, tratarse con frmacos antiepilpticos, sea cual fuere el hallazgo
del EEG.

Los sncopes vasovagales (vasodepresores) y ortostticos son


frecuentes en adolescentes y adultos jvenes, sobre todo en las chicas;
en los adultos, los sncopes ms frecuentes son miccionales o tusgenos y
en las personas ancianas son cardiognicos o por hipersensibilidad del
seno carotdeo. Los sncopes vasodepresores (lipotimias o desmayos)
ocurren en ambientes cerrados y calurosos y tambin son provocados por
estmulos dolorosos o impresiones psquicas desagradables; tras un
prdromo ms o menos breve con sensacin de desgana, aturdimiento,
zumbido de odos, calor o fro y flojedad general, el enfermo queda
inconsciente, hipotnico y plido (como muerto), con sudor fro y pulso
dbil. Al despertar suele notar nuseas, vmitos, escalofros y un gran
cansancio general. Los sncopes tusgenos ocurren tras un acceso de tos
quintosa, por lo comn en fumadores obesos, por la maana, sentados en
el borde de la cama o en una silla baja. Los sncopes miccionales se
desencadenan por el estmulo vagal de vaciar la vejiga de pie y ocurren
casi siempre de madrugada en un paciente febril o con una enfermedad
debilitante o que ha consumido un exceso etlico esa noche.

Las crisis hipoglucmicas pueden llegar a producir convulsiones;


esto es ms frecuente cuando la hipoglucemia sucede por la noche, dado
que el paciente no advierte los sntomas iniciales de la hipoglucemia.

2.

TRATAMIENTO
El tratamiento de las epilepsias no se reduce a la simple
administracin de frmacos, sino que requiere tener siempre en cuenta la
realidad global del paciente y, con frecuencia, un abordaje
multidisciplinario del enfermo. Sin embargo, el tratamiento farmacolgico
adecuado es esencial y una buena prescripcin puede transformar la vida
de un paciente desde un estado de incapacidad y dependencia a otro de
desarrollo personal y utilidad social. En muchos casos (50-60%) el
tratamiento farmacolgico es sencillo y requiere muy poca supervisin, al
alcance del mdico general.

Otros pacientes son incontrolables con los frmacos disponibles en


la actualidad. Una minora de enfermos puede ser candidata a tratamiento
quirrgico, incluidos los que presentan lesiones expansivas. En algunos
casos, los problemas psicolgicos y psiquitricos derivados o asociados a
la enfermedad epilptica requieren ms atencin que los ataques en s
mismos. (1)
3. FRMACOS ANTIEPILPTICOS.
En la prctica ordinaria, todos los enfermos pueden tratarse con los
frmacos expuestos en la (tabla 12.69). Los antiepilpticos pueden
clasificarse en:
a) Antiepilpticos de primera generacin: cido valproico,
carbamazepina, etosuximida, fenitona, fenobarbital y
primidona.
b) Antiepilpticos de segunda generacin: fosfenitona,
gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina,
pregabalina,
tiagabina, topiramato y zonisamida.
c) Antiepilpticos de segunda generacin de uso restringido:
felbamato y vigabatrina.
d) Otros antiepilpticos: ACTH y corticoides. (2)
A fines prcticos los frmacos antiepilpticos de clasifican en dos
grandes grupos; uredos y no uredos. A su vez estos se dividen de la
siguiente manera.
Uredos

a)
b)
c)
d)
e)

Barbitricos: Fenobarbital y Fenobarbital sdico.


Desoxibarbitricos: Primidona.
Hidantonas: Fenitona o DFH.
Oxazolidindionas: Trimetadiona.
Succinimidas: Etosuximida.

No Uredos
a)
b)

Dibenzazepinas: Carbamazepina y Oxcarbazepina.


Benzodiazepinas: Diazepam, Lorazepam,

Clonazepam y Clobazam.
c)
Derivados del cido Valrico: cido Valproico.
El cuadro relaciona a los frmacos segn el tipo de epilepsia teniendo en
cuenta a la epilepsia segn al grado de distribucin, generalizadas y
parciales; y las subclasificaciones de stas, gran mal y pequeo mal o
ausencias, Jacksoniana o convulsin parcial simple y sicomotora o
convulsin parcial compleja, respectivamente. Figura 1.
Gran mal

Jacksoniana

Crisis epilpticas

Fenobarbital
Primidona
Fenitona o DFH

Trimetadiona
Etosuximida
Clonazepam
c. Valproico

Diazepam

Un frmaco antiepilptico (FAE) ideal para uso clnico debera tener


un mecanismo de accin bien conocido y definido, una farmacocintica
sencilla que evitara interacciones con otros FAE o con frmacos en
general, una buena relacin eficacia/efectos secundarios con baja
toxicidad respecto a la dosis, pocas reacciones idiosincrsicas, escasa
toxicidad crnica, ausencia de teratogenicidad, fcil empleo por el mdico
y el paciente y poca necesidad de controles de laboratorio. Los FAE

actualmente en uso, a pesar de su amplsima prescripcin, estn muy


lejos de este perfil de un antiepilptico ideal. (1)
FARMACODINAMIA DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
El mecanismo de accin de estos frmacos era desconocido hasta
hace poco, por lo que durante dcadas se utilizaron basndose en datos
puramente empricos o derivados de modelos experimentales imprecisos.
En la actualidad se sabe que la carbamazepina, la fenitona y la
lamotrigina modulan los canales de sodio dependientes del voltaje en la
membrana neuronal. La etosuximida modula los canales de calcio de tipo
T. Las benzodiazepinas, el fenobarbital y la vigabatrina sobre los
receptores o la recaptacin del GABA, pero aumenta su recambio. El
mecanismo de accin del felbamato es desconocido. Otros antiepilpticos
an en fase experimental actan como antagonistas del receptor N-metilD-aspartato (NMDA). El resultado final de todos estos mecanismos de
accin es el incremento de los potenciales inhibidores de las descargas
neuronales. (1)
FARMACOCINTICA DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
Todos estos frmacos se pueden administrar por va oral, rectal o
parenteral; en la prctica, la va parenteral se usa en situaciones de
urgencia, como es el estado de mal, y la va oral para el tratamiento
cotidiano. Una excepcin a esta regla es el uso de la va rectal en los
estados de mal de los nios o incluso de los adultos para administrar
diazepam o cido valproico; el paraldehdo, casi en desuso, tambin se
administra por va rectal en el estado de mal. Los detalles de la

farmacocintica de los FAE de inters clnico se resumen en la tabla


12.70.

Se eliminan en gran parte por va heptica. Su velocidad de


eliminacin suele expresarse en relacin con su vida media plasmtica, lo
cual es fundamental para establecer tres puntos de inters en el
tratamiento: a) los intervalos entre las tomas o su nmero mnimo por da;
b) el plazo de tiempo necesario para alcanzar niveles estables, y c) el
momento adecuado del da para tomar las muestras de sangre en las que
determinar los niveles de estos frmacos. Como norma general, para un
enfermo tipo que tome la medicacin en dos dosis (maana y noche),
como es lo ms habitual, se puede indicar la extraccin a primeras horas
de la tarde y al cabo de 2 semanas de empezar el tratamiento o de
modificar su cantidad. Las extracciones por la maana antes del
desayuno, que suelen ser las habituales en los hospitales, miden los
niveles plasmticos mnimos.
La relacin entre la dosis y el nivel plasmtico depende de la
cintica propia de cada frmaco, de factores individuales y otros como la
edad, sexo, embarazo y enfermedades hepticas o renales intercurrentes.

Tambin influyen mucho el mal cumplimiento del enfermo y las


interacciones con otros frmacos o de los frmacos antiepilpticos entre
s. Las interacciones son complejas porque pueden producirse en relacin
con la absorcin, la fijacin a las protenas, el metabolismo heptico e
incluso la farmacodinamia, aunque este ltimo punto es mal conocido. A
continuacin se indican algunas de las interacciones ms frecuentes con
otros frmacos y entre s (tabla 12.71), pero es una norma prctica de
prudencia, dado que muchas interacciones son imprevisibles o no se
conocen, vigilar estrechamente a todo paciente que toma FAE y recibe
otra medicacin, o viceversa.
Para evitar las interacciones en la absorcin se deben administrar
los frmacos separados varias horas entre s. La interaccin en la fijacin
a las protenas produce el desplazamiento de un frmaco por otro, un
fenmeno de gran importancia prctica: el frmaco que sea desplazado
aumentar en su fraccin libre, la que no est fijada a las protenas y que
es la farmacolgicamente activa, por lo que el paciente puede tener
signos de toxicidad sin que los niveles totales, que son los que se suelen
determinar, estn demasiado altos.

Este fenmeno del desplazamiento ocurre con enfermos que


tomando fenitona reciben fenilbutazona, cido acetilsaliclico o
tolbutamida; el cido valproico tiene una gran afinidad por las protenas y
desplaza al fenobarbital y a la fenitona.
En el hgado, los frmacos que produzcan una gran induccin
enzimtica facilitarn la degradacin metablica de otros frmacos y, por
consiguiente, disminuirn sus niveles, o bien al contrario, competirn por
la misma va metablica uno de ellos aumentar sus niveles en sangre.
La fenitona y el fenobarbital son grandes inductores enzimticos y
descienden los niveles o aceleran la metabolizacin del cido valproico, la
carbamazepina, los anticoagulantes, los anovulatorios orales, los
glucocorticoides y las vitaminas D y K. Muchos frmacos incrementan los
niveles de fenitona por competicin metablica, como las hidrazidas, la
imipramina, la trimetoprima, el cloramfenicol, el metilfenidato, la cimetidina
y el propoxifeno. La isoniazida eleva el nivel de primidona, y el
propoxifeno, el de carbamazepina. (1)
REACCIONES ADVERSAS DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
(tabla12.72).
Los barbitricos y sus derivados tienen un notable efecto depresor
del SNC, que se manifiesta por hipersomnia, torpeza mental, lentitud del
pensamiento, terquedad, irritabilidad, dificultad para el trabajo intelectual y
bajo rendimiento escolar. En los nios, sobre todo disminuidos psquicos,
el fenobarbital tiene un efecto paradjico y produce un sndrome
hipercintico incluso con agresividad. La fenitona puede causar en los
nios una grave encefalopata, que se manifiesta por ataxia, diplopa,

disminucin de la conciencia, deterioro mental, reaccin inflamatoria en el


LCR e incremento de las crisis epilpticas; esta encefalopata aguda o
subaguda puede dejar secuelas definitivas aunque se disminuya o
suprima el frmaco. La administracin crnica de fenitona ocasiona a
veces atrofia cerebelosa, en la que es posible que las crisis convulsivas
repetidas y la anoxia sean factores coadyuvantes.
La fenitona tambin produce polineuropata. La fenitona, la
carbamazepina y la etosuximida inducen diversos tipos de movimientos
anormales, y el cido valproico, temblor de actitud.

Casi todos los FAE, en especial los barbitricos y la fenitona,


producen una induccin enzimtica que en las pruebas de laboratorio se
traducen por elevacin discreta de la gammaglutamiltranspeptidasa, de la
fosfatasa alcalina y de las transaminasas, pero que no suele tener

trascendencia clnica; las hepatopatas graves se observan al comienzo


del tratamiento en el contexto de un cuadro de hipersensibilidad con
fiebre, erupcin cutnea, linfadenopata, esplenomegalia, prurito o
eosinofilia. En ocasiones, en tratamientos prolongados, se observa una
hepatitis colestsica.
Se han descrito pancreatitis graves por cido valproico
coincidiendo siempre con niveles muy altos. La fenitona puede provocar
dermatitis exfoliativa grave. Cualquier FAE, sobre todo la carbamazepina,
puede producir insuficiencia de la mdula sea, por lo que en las primeras
semanas de iniciar un tratamiento es preciso vigilar peridicamente la
frmula sangunea. El cido valproico inhibe la agregacin plaquetaria,
por lo que pueden aparecer algunas petequias, pero no suelen revestir
gravedad.

La fenitona produce una gran variedad de efectos secundarios


sobre el tejido conjuntivo: hipertrofia gingival, cicatrices queloides, ndulos
subcutneos,
induracin
plstica del
pene,

engrosamiento de los rasgos faciales e hipertricosis que resulta


especialmente desagradable en las nias. El fenobarbital facilita la
retraccin palmar de Dupuytren y la periartritis escapulohumeral, en
ocasiones con sndromes hombro-mano.
Muchos de estos frmacos producen interferencias con el folato y
las vitaminas K y D. Los casos en que esto ha tenido traduccin clnica
son raros. Algunos trastornos mentales se han relacionado con la
carencia de cido flico y han mejorado al suministrarlo por va parenteral.
Para que la interaccin de los FAE con la vitamina D produzca raquitismo
u osteomalacia deben darse condiciones especiales: altas dosis de
medicacin en pacientes asilados sometidos a dietas montonas y
privados de sol por sus condiciones de internamiento prolongado.
Se han descrito descensos de las inmunoglobulinas por la
fenitona, pero sin expresin clnica segura. La carbamazepina inhibe la
hormona antidiurtica. El cido valproico, en politerapia, altera la
secrecin de testosterona. Tambin produce alopecia. (1)

4. TRATAMIENTO PROFILCTICO.
Aunque existe la costumbre de prescribir frmacos antiepilpticos
preventivos

los

pacientes

que

han

sufrido

una

intervencin

neuroquirrgica o un traumatismo craneal grave, est comprobado que


los FAE no evitan el desarrollo de crisis epilpticas en tales casos. Por
tanto, y habida cuenta de los posibles efectos secundarios de estos
frmacos, slo se deben recomendar a los pacientes que presentan
ataques y no de manera profilctica.
Seleccin del frmaco. Slo las crisis generalizadas no convulsivas
(ausencias) tienen un tratamiento especfico que puede ser la etosuximida
o el cido valproico. En las dems formas de epilepsia, la eleccin del
frmaco depende slo en parte del tipo de ataques y hay que tomar en
consideracin otros factores individuales del paciente.
En la (tabla 12.73) se muestra una propuesta de seleccin del
frmaco en funcin del tipo de sndromes epilpticos.
Aunque esta propuesta es ampliamente aceptada, hay muchas
diferencias en la preferencia del frmaco segn la experiencia y tradicin
de los servicios en los diferentes pases.
En todo caso conviene no cometer ciertos errores; por ejemplo, la
carbamazepina puede empeorar las epilepsias con mioclonas, y tanto
ella como la fenitona empeoran las ausencias.

Al menos
en el 60% de
todos

los

pacientes
epilpticos

de

novo,

no

seleccionados,
las

crisis

son

controladas

con

un solo frmaco
antiepilptico, sin
tener en cuenta
cul

de

los

cuatro mayores (fenobarbital, carbamazepina, cido valproico o fenitona)


se utilice.

En las ausencias de pequeo mal, el cido valproico va


desplazando poco a poco a la etosuximida como frmaco de primera
eleccin, pues, aunque es ms caro y algo ms txico, presenta la gran
ventaja de ser un eficaz anticonvulsionante, y no slo sobre las
ausencias, por lo que se evita la necesidad de aadir un barbitrico al
tratamiento como ocurre con la etosuximida. Diversos estudios han
confirmado el efecto adverso del fenobarbital y, en menor grado, de la
fenitona sobre la actividad psicomotora y el aprendizaje en los nios; los
FAE que menos afectan estas reas son el cido valproico, seguido de la

carbamazepina, dato que es muy importante al elegir el frmaco en los


nios.
En las epilepsias con crisis parciales complejas se ha generalizado
la preferencia hacia la carbamazepina como primer frmaco, pues,
aunque en trminos generales no sea ms eficaz que la fenitona o
incluso que la primidona, tiene menos efectos secundarios y es mejor
tolerada. La fenitona, a pesar de su eficacia, debe ser el ltimo frmaco
que se ensaye en los nios de ambos sexos por sus desagradables
efectos estticos.
Sin

embargo,

en

los

adultos

ancianos

con

epilepsias

postraumticas, postinfarto o por enfermedad de Alzheimer, la fenitona


puede ser el frmaco de eleccin por su eficacia y por su menor efecto
sedante que el fenobarbital, que con frecuencia produce en los ancianos
el reumatismo de los barbitricos.
Cualquiera que sea el frmaco elegido, la regla universal es la de
intentar el tratamiento del paciente con un solo medicamento.
La monoterapia tiene grandes ventajas sobre la politerapia, que la
mayora de las veces slo incrementa los efectos adversos sin beneficio
teraputico para los enfermos.
Con frecuencia, los pacientes que toman varios frmacos
presentan niveles eficaces slo en uno de ellos. Incluso en los enfermos
que no se controlan con monoterapia; por ejemplo en las epilepsias
rebeldes del lbulo temporal, es a veces ms til incrementar la dosis de
un FAE hasta niveles por encima de los teraputicos si el enfermo lo
tolera, que introducir un segundo frmaco. La excepcin a la norma

general de la monoterapia la constituyen los enfermos con epilepsias


primarias que presentan varios tipos de crisis, de ausencia y convulsivas,
que pueden requerir dos frmacos.
Algunas epilepsias mioclnicas tambin necesitan la asociacin de
varios frmacos.
Hay dos precauciones generales para todos los enfermos
epilpticos: la abstencin del alcohol y mantener el sueo nocturno
regular; la privacin de sueo es un factor desencadenante de primer
orden en todas las crisis epilpticas. Los derivados del Cannabis y la
cocana desencadenan crisis frecuentemente.
Los enfermos epilpticos y de inteligencia normal no deberan sufrir
discriminacin laboral alguna si estn bien controlados.
Epilepsia, ciclo menstrual y embarazo.
Aproximadamente el 50% de las mujeres tienen sus crisis
relacionadas con la menstruacin, bien porque se incrementan en esos
das, bien porque slo las sufren durante el perodo menstrual.
Se calcula que el 0,5% de todas las mujeres embarazadas son
epilpticas. Todo embarazo en una mujer epilptica debe ser considerado
de alto riesgo y vigilado en consecuencia.
El efecto del embarazo sobre el nmero de crisis es impredecible,
aunque en general las mujeres bien controladas o con crisis poco
frecuentes no suelen empeorar, lo cual ocurre cuando la epilepsia est
muy activa. El incremento de las crisis se relaciona con la disminucin de
los niveles plasmticos de los FAE, la privacin del sueo y el abandono
de la medicacin como factores ms frecuentes. Aunque la incidencia de

problemas obsttricos, como hemorragias, hipermesis o toxemia, es


superior entre las embarazadas epilpticas, el riesgo de prematuridad o
muerte fetal no es mayor de lo normal. Hay mayor incidencia de
malformaciones fetales, sobre todo labio leporino, hendidura del paladar y
defectos del tabique cardaco, pero no se ha podido concluir si esto se
debe a una predisposicin relacionada con la epilepsia, al efecto
teratgeno de los FAE o a las crisis durante el embarazo.
Las dionas, actualmente en desuso, son altamente teratgenas. Se
han descrito sndromes dismrficos por fenitona, fenobarbital y otros
barbitricos, pero con toda probabilidad son fetopatas inespecficas
similares a las de otros muchos frmacos o drogas en dosis altas. El
cido valproico aumenta el riesgo de espina bfida y otras anomalas
seas. Las disrafias se pueden diagnosticar durante el embarazo por la
elevacin de la alfafetoprotena en suero (en el 75-80% de los casos) y
por la ecografa de alta calidad. Se ha comprobado una reduccin del
72% en la incidencia de espina bfida y anencefalia en las mujeres no
epilpticas tratadas con cido flico. Esta observacin aumenta las
razones para que todas las mujeres embarazadas tomen cido flico,
estn o no en tratamiento con cido valproico, pero esta conclusin no
est avalada por ningn estudio epidemiolgico. (1)

5. RESISTENCIA AL TRATAMIENTO FARMACOLGICO.


Cuando un paciente no responde al tratamiento y sigue teniendo
crisis, hay que considerar varias posibilidades antes de atribuirlo a
resistencia a los frmacos. En primer lugar, a un error en el diagnstico, lo
que no es raro con sncopes y crisis psicgenas.

En segundo lugar, a mal cumplimiento por parte del paciente, con


ingesta nula o errtica de los medicamentos. En tercer lugar, a una mala
prescripcin, por ejemplo una politerapia con niveles inadecuados de
todos los frmacos como consecuencia de bajas dosis o de interacciones.
Y, por ltimo, a una causa evolutiva no diagnosticada en primera
instancia, como un tumor de crecimiento lento o una enfermedad
degenerativa.
Antes de concluir que una epilepsia es resistente a los frmacos se
debe comprobar rigurosamente el fracaso de todos los frmacos
disponibles e indicados para el caso concreto, utilizados en monoterapia a
la dosis ms alta tolerada, con niveles en sangre en el lmite superior o
por encima de los considerados teraputicos, as como de varias
combinaciones de, por lo menos, dos frmacos. Tambin est indicado el
uso de los nuevos frmacos. (1)

6. NUEVOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS.


Entre las muchas molculas actualmente en estudio, algunas
empiezan a estar disponibles en el mercado.
La vigabatrina (dosis diaria en adultos de 2-4 g) es un inhibidor
irreversible de la transaminasa que metaboliza el GABA. Los mejores
resultados (prximos al 100% de xito) se han descrito en las
convulsiones precoces secundarias a esclerosis tuberosa. Se ha utilizado
sobre todo en enfermos resistentes a otros frmacos como medicacin
aditiva y se han obtenido buenos resultados (reduccin del 50% de las
crisis) aproximadamente en la mitad de los pacientes. La vigabatrina no
modifica los niveles de carbamazepina pero disminuye en alrededor del

20% los de fenitona. Los efectos secundarios son principalmente


neurotxicos, pero en general leves, aunque se han descrito reacciones
psicticas, como con todos los frmacos gabargicos.
El felbamato es una molcula de estructura similar al
meprobamato. Su mecanismo de accin antiepilptica es desconocido.
Puede ser til, incluso en monoterapia, en epilepsias generalizadas (con
ausencias, convulsivas o mioclnicas) que no responden a los FAE
convencionales. Los efectos secundarios sobre el SNC son frecuentes
aunque no suelen ser muy intensos, excepto en los tratamientos en
politerapia. Tiene escasa fijacin a las protenas (20-25%). Aumenta los
niveles de fenitona y cido valproico, y disminuye algo los de
carbamazepina.
Por haber producido algunos casos de anemia aplsica, ha sido
retirado cautelarmente del mercado.
La lamotrigina es un derivado triaznico. Su mecanismo de accin
parece relacionado con la inhibicin de la liberacin de cido glutmico.
Tiene una cintica lineal, con una fijacin a las protenas del 55%.
Presenta escasas interacciones con otros FAE clsicos, aunque se han
descrito casos de intoxicacin por carbamazepina administrada
simultneamente.
La gabapentina es un anlogo del GABA, pero sus propiedades
antiepilpticas no estn vinculadas a una modificacin del metabolismo
del GABA, sino a su fijacin a un sitio especfico de la membrana
neuronal. Tiene una vida media corta, no se fija a las protenas y no
interacciona con los FAE convencionales. (1)

7. INTERACCIONES FARMACOLGICAS
FENOBABITAL Y PRIMIDONA
El fenobarbital, igual que la carbamazepina y la fenitona, tiene
gran capacidad de inducir el metabolismo, lo que produce mltiples
interacciones clnicamente relevantes con disminucin de la eficacia de
otros antiepilpticos y de otros frmacos. El fenobarbital induce el CYP2C
y el CYP3A, la glucuronidacin y la epxido hidroxilacin, reduciendo los
niveles de carbamazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina,
tiagabina, topiramato y zonisamida; a su vez, la fenitona, el valproato y el
felbamato aumentan los niveles de fenobarbital. El riesgo de depresin
respiratoria del fenobarbital es potenciado por el alcohol y las
benzodiazepinas.
Con respecto a otros frmacos, el fenobarbital reduce los niveles
de numerosos frmacos, como anticonceptivos orales, ciclosporina,
corticoides y anticoagulantes orales; la supresin del fenobarbital en un
paciente con anticoagulantes puede provocar una hemorragia. A su vez,
los niveles de fenobarbital son reducidos por el cido flico y su efecto
sedante potenciado por el alcohol y otros frmacos depresores del SNC.
Las interacciones de la primidona son muy similares a las del fenobarbital.
La fenitona y la carbamazepina aumentan el paso de primidona a
fenobarbital, reduciendo las concentraciones de primidona y aumentando
las de fenobarbital. (2)
FENITONA
La fenitona induce el CYP2C y el CYP3A, la glucuronidacin y la
epxido hidroxilacin, e inhibe el CYP2C9, produciendo numerosas
interacciones clnicamente relevantes que pueden reducir la eficacia de

otros antiepilpticos y de otros frmacos. Reduce de forma importante las


concentraciones plasmticas de otros antiepilpticos, como
carbamazepina, etosuximida, valproato, lamotrigina, tiagabina, topiramato
y zonisamida, por lo que se necesitan dosis ms altas de estos
antiepilpticos; por el contrario, suele aumentar las concentraciones de
fenobarbital. A su vez, los valores de fenitona aumentan con el
topiramato; la carbamazepina puede aumentar o reducir los valores de
fenitona, y el fenobarbital puede aumentarlos inicialmente, pero suele
reducirlos en el tratamiento crnico. Con respecto a las interacciones con
otros frmacos, la fenitona (igual que la carbamazepina) induce el
metabolismo de numerosos frmacos, lo que reduce sus niveles y puede
producir ineficacia de los anticonceptivos orales, ciclosporina,
antineoplsicos, corticoides o anticoagulantes orales; de hecho, la
supresin de la fenitona en un paciente con anticoagulantes orales puede
provocar una hemorragia. A su vez, las concentraciones de fenitona son
reducidas por la rifampicina y el cido flico, y aumentadas por
numerosos frmacos, como amiodarona, cimetidina, fluconazol, isoniazida
u omeprazol. El alcohol de forma aguda puede aumentar el nivel de
fenitona, pero su ingesta crnica lo reduce. (2)
CARBAMAZEPINA
La carbamazepina induce el CYP3A4, la glucuronidacin y la
epxido-hidroxilacin, e induce o inhibe el CYP2C. Como consecuencia,
induce el metabolismo de otros frmacos y viceversa, su metabolismo
puede ser inducido. Disminuye las concentraciones plasmticas de
lamotrigina, tiagabina, topiramato y cido valproico, y puede aumentar o

reducir las defenitona. A su vez, la fenitona, el fenobarbital y la primidona


pueden reducir a la mitad las concentraciones de carbamazepina y
aumentar las de 10,11-epoxi-carbamazepina, con riesgo de efectos
txicos. El valproato y la lamotrigina aumentan las concentraciones
plasmticas del epxido sin alterar las de carbamazepina. En cuanto a las
interacciones con otros frmacos, los antagonistas del calcio, la
cimetidina, la isoniazida y los macrlidos aumentan el nivel de
carbamazepina, mientras que la carbamazepina reduce los valores de
anticonceptivos orales, antineoplsicos, ciclosporina, corticoides y los
psicofrmacos, lo que puede causar su ineficacia. La supresin de la
carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocar
hemorragia. (2)
OXCARBAZEPINA
La oxcarbazepina induce discretamente el CYP3A4 y la
glucuronidacin e inhibe el CYP2C19, por lo que puede aumentar las
concentraciones de fenitona. No influye de forma tan importante como la
carbamazepina sobre las concentraciones plasmticas de otros frmacos,
pero reduce las de los anticonceptivos orales. A su vez, las
concentraciones de hidroxicarbazepina son reducidas discretamente por
la fenitona y el fenobarbital etosuxamida Adems de usarse en
asociacin con valproato en pacientes con ausencias tpicas resistentes a
ste, puede emplearse en pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut
con mioclonas resistentes. Tambin puede utilizarse la asociacin de
etosuximida y valproato en la afasia epilptica adquirida (sndrome de
Landau-Kleffner) y en el estado elctrico durante el sueo. (2)

BENZODIAZEPINAS
El diazepam por va intravenosa no suele producir depresin
respiratoria, salvo cuando se inyecta muy rpidamente o se ha
administrado previamente fenobarbital u otros depresores del SNC. Las
benzodiazepinas no tienen interacciones farmacocinticas importantes
sobre otros frmacos, pero la carbamazepina, la fenitona y el fenobarbital
pueden reducir sus niveles. Las benzodiacepinas potencian los efectos
sedantes de otros frmacos, como el fenobarbital y el valproato. (2)
CIDO VALPROICO
El valproato inhibe el CYP2C9, la glucuronidacin y la epxidohidroxilacin. Aumenta las concentraciones de fenobarbital y lamotrigina.
Desplaza a la fenitona y a la carbamazepina de su unin a la albmina
del plasma aumentando su concentracin libre. Puede potenciar la accin
de depresores como el alcohol, las benzodiazepinas o los barbitricos,
alterando la capacidad de conducir o de manejar maquinaria. A su vez, la
fenitona, el fenobarbital, la primidona y la carbamazepina reducen las
concentraciones de cido valproico, y con frecuencia se requiere el
aumento de su dosis. Los salicilatos reducen la concentracin total de
cido valproico sin alterar la concentracin libre. El valproato no tiene los
efectos inductores de carbamazepina, fenitona y fenobarbital, por lo que
no reduce la eficacia de otros frmacos, como los anticonceptivos orales,
los antineoplsicos, la ciclosporina o los corticoides, pero puede inhibir el
metabolismo y aumentar las concentraciones plasmticas de algunos
antineoplsicos. (2)

LAMOTRIGINA
La lamotrigina no influye en el metabolismo de otros antiepilpticos,
pero sus concentraciones plasmticas son reducidas a ms de la mitad
por fenitona, carbamazepina, fenobarbital y primidona, y son aumentadas
a ms del doble por el valproato. La lamotrigina puede aumentar la
concentracin plasmtica de clozapina y, a su vez, la olanzapina, la
fluoxetina y los anticonceptivos orales reducen las concentraciones
plasmticas de lamotrigina. (2)
TOPIRAMATO
El topiramato no influye en las concentraciones plasmticas de
carbamazepina o fenobarbital, pero aumenta las de fenitona en un 25% y
reduce las de cido valproico en un 13%. La carbamazepina, la fenitona y
el fenobarbital reducen sus niveles ms del 50% (tabla 29-4). Reduce las
concentraciones de los anticonceptivos orales y, de forma discreta, las de
digoxina (12%). (3)
GABAPENTINA
No produce inhibicin o induccin de enzimas hepticas, porque
no altera de otros frmacos. Los inductores enzimticos (fenobarbital,
fenitona, carbamacepina, pirimidona) reducen su semivida a
aproximadamente 15 horas en adultos (10 horas en nios), y los
inhibidores enzimticos (principalmente valproato) incrementan su
semivida a ms de 60 horas en adultos (ms de 44 horas en nios). (2)
LEVETIRACETAM
No influye en el metabolismo de otros frmacos. Cuando se
administra con valproato, puede reducirse la concentracin de ste, pero
carece de significado clnico. Debido a su elevada unin a protenas,

puede ser desplazado por otros medicamentos que tambin se unen a


albmina. (3)
INTERACCIONES FARMACODINMICAS
AUMENTO DE EFICACIA CON LA ADMINISTRACIN CONJUNTA DE
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
Fenobarbital + Fenitona.
Fenitona + Valproato.
Carbamazepina + Valproato.
Carbamazepina + Vigabatrina.
Valproato + Etosuximida.
Valproato + Lamotrigina.
Toxicidad con la administracin conjunta de frmacos
antiepilpticos
Encefalopata: fenobarbital + valproato.
Ataxia: fenitona + carbamazepina, lamotrigina +
carbamazepina/oxcarbazepina, carbamazepina + etosuximida.
Temblor: lamotrigina + valproato.
Exantema: lamotrigina + valproato.
Somnolencia: fenobarbital, primidona + benzodiacepinas.
Clculos renales: topiramato + zonisamida.

Hiperamonemia: topiramato + valproato.


Aumento de peso: cualquier combinacin entre valproato,
pregabalina, gabapentina y carbamazepina. (4)
INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE LOS ANTIEPILPTICOS
CON OTROS FRMACOS
Sedacin: barbitricos, benzodiacepinas, fenotiacinas,
antihistamnicos y opiceos.
Confusin y sintomatologa cerebelosa: fenitona, carbamazepina,
oxcarbazepina + litio, carbamazepina + neurolpticos.
Reduccin de eficacia: bloqueantes neuromusculares asociados a
carbamazepina o fenitona.
Hiponatremia: diurticos + carbamazepina.
Necrosis heptica: anestsicos + fenitona/fenobarbital.
Sndrome de Stevens-Johnson: carbamazepina + antipsicticos.
Exantema: cefotaxima + fenobarbital (nios).
Asterixis, agranulocitosis: clozapina + carbamazepina. (4)
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
RIESGO DE INTERACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
ALTO: fenobarbital, primidona, fenitona, carbamazepina y
valproato.

INTERMEDIO: lamotrigina, topiramato, tiagabina, oxcarbazepina,


zonisamida, rufinamida y etosuximida.
MNIMO: vigabatrina, gabapentina, levetiracetam y pregabalina.
INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE LOS ANTIEPILPTICOS
CON LOS FRMACOS ANTIDIABTICOS ORALES
Fenitona: Disminuye la efectividad de los antidiabticos orales
(tolbutamida, repaglinida).
Valproato: La acarbosa reduce la concentracin de valproato.
Topiramato: Aumenta el nivel de metformina. (4)

CONCLUSIN
Las interacciones entre los antiepilpticos son complejas y
pueden potenciar la toxicidad, sin que el efecto antiepilptico aumente de
forma consecuente. Estas obedecen, de ordinario, a la induccin o a
la inhibicin de las enzimas hepticas; el desplazamiento de los lugares
de unin a las protenas no suele plantear problemas. Estas interacciones
son sumamente variables e imprevisibles. Para que la interaccin sea
relevante clnicamente es necesario que el margen teraputico del
frmaco afectado sea estrecho, es decir, que una pequea reduccin de
su efecto ocasione prdida de eficacia o que un aumento produzca
toxicidad.
Por tanto a la hora de prescribir estos frmacos adquieren
notable importancia los conocimientos de estas interacciones para el
manejo de un paciente epilptico.

BIBLIOGRAFIA
1. Valent PF. Medicina Interna. Decimosexta ed. Barcelona: Elsevier;
2008.
2. Flores J. Farmacologa Humana. Quinta ed. Barcelona: Elsevier; 2008.
3. P. Lorenzo AM. Farmacologa Bsica y Clnica de Velazquez.
Decimooctava ed. Buenos Aires: Panamericana; 2008.
4. SEN. INTERACCIONES DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS.
[Online].; 2009 [cited 2014 Octubre 18. Available from:
http://www.epilepsiasen.net/.
5. Scott A. Waldman AT. Farmacologia y terapeutica. primera ed.
Saavedra DJLM, editor. Mexico: Manual Moderno; 2010.
6. Goodman A. Las bases farmacologicas de la teraputica. Dcima ed.
Joel G. Hardman LEL, editor. Mexico: Mc Graw-Hil; 2003.