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Principales causas de falsos positivos en los resultados

de marcadores tumorales en suero
Revisión (2013)
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular

Comité Científico

Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer
R. Molina, X. Filella, J. Trapé, J. M. Augé, A. Barco, F. Cañizares, A. Colomer, A. Fernández, M. J. Gaspar,
A. Martínez-Peinado, L. Pérez Suárez, M. Sánchez, J. M. Escudero
Rafael Molina, rmolina@clinic.ub.es

INTRODUCCIÓN
El marcador tumoral (MT) incluye un amplio espectro de moléculas, con características muy variables, producidas o inducidas
por la célula neoplásica que reflejan su crecimiento y/o actividad
y que permiten conocer la presencia, la evolución o la respuesta
terapéutica de un tumor maligno (1-4). Esta definición no indica que
los MTs sean específicos del cáncer, ya que la mayoría de ellos son
sintetizados y liberados también por las células normales, por ello se
detectan en sangre y es necesario establecer valores de referencia. Las
diversas patologías benignas que afectan a los tejidos productores
de los MTs, también pueden provocar los incrementos séricos de
estos MTs, dando lugar a falsos positivos. La valoración diferencial
entre la causa de incremento de un MT, benigna o maligna, es un
problema frecuente en la práctica asistencial.

OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACIÓN
El objetivo principal de este documento es mostrar las principales
causas de falsos positivos de los principales MTs empleados en la
práctica diaria asistencial, así como explicar los principales criterios
empleados en el diagnóstico diferencial del incremento sérico de un
MT, estableciendo si el origen es neoplásico o no.

PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS
POSITIVOS
En la Tabla I se muestran las principales situaciones fisiológicas
o patológicas de falsos positivos descritos con los principales MT
subdividido en función del MTs, e indicando los intervalos de referencia, los falsos positivos según la intensidad de dicho incremento
y las principales indicaciones diagnósticas del MT. La Comisión de
Marcadores Biológicos del Cáncer ha establecido como incremento
leve a aquellos niveles séricos del MT que están por encima del límite

superior del intervalo de referencia, pero no suelen superar el doble de
dicho límite. Se considera un incremento moderado cuando el valor
del MT se encuentra entre 2 y 5 veces el límite superior del intervalo
de referencia. Por último, se considera un incremento importante a
aquel que suele ser superior a aproximadamente 5 veces el límite superior del intervalo de referencia y que son similares a los que pueden
detectarse en el caso de una neoplasia avanzada.
Al realizar una búsqueda bibliográfica de los falsos positivos de MTs,
los resultados obtenidos son abrumadores (ver Tabla I), y las causas que
los provocan son múltiples. La lectura de dicha información es una
fuente de incertidumbre diagnóstica para aquellos profesionales
que trabajan con MTs, ya que parecen tan inespecíficos que parece
imposible evitar errores de interpretación. No obstante, esta primera
interpretación no se corresponde con la realidad, porque muchas de
estas publicaciones hablan a propósito de un caso o no tienen en
cuenta la posibilidad de que existan enfermedades intercurrentes,
algunas de ellas conocidas como causa de falsos positivos de un
determinado MT. Un ejemplo práctico es el CA 19.9, un MT con
múltiples causas de falsos positivos, incluyendo una publicación
que indica incrementos en un paciente por consumo de grandes
cantidades de té (5). Este es un caso puntual, quizás asociado a
otras causas de incremento, ya que en los países con un importante consumo de té, como Gran Bretaña, China o India no lo han
descrito. Molina y cols. (6) en un estudio reciente de pacientes no
seleccionados ingresados en el Hospital Clinic de Barcelona con
patología no neoplásica, detectó falsas elevaciones de CA 19.9 en
un 18% de los pacientes, siendo las hepatopatías y la insuficiencia
renal las principales causas de falsos positivos (p<0,0001). Para evitar
falsas interpretaciones y no perder sensibilidad, se sugiere emplear
distintos valores de referencia según la patología que evaluemos.
Por ejemplo, la especificidad fue superior al 99% empleando 300
U/mL en los casos sin hepatopatía, 500 U/mL en los pacientes con
hepatopatía sin ictericia y 1000 U/mL en los casos con ictericia.
Otros autores hablan de importantes incrementos en otras patologías benignas como los derrames. En el artículo de Molina y

Documentos de la SEQC - diciembre 2013 • 29

22. Por el contrario. sobretodo con el CA 19. con un intervalo de tiempo entre ellas superior al de su vida media plasmática (15-20 días para la mayoría de los MTs). pero niveles superiores a dicho valor indican con elevada probabilidad la existencia de una patología maligna. pudiendo haber discrepancias notables.9. ProGRP. Hay 4 criterios (Criterios de Barcelona) que serán de ayuda para distinguir y valorar correctamente los resultados de los MTs (1): 1) Los niveles séricos del MT.1% de los casos. siendo > 100 U/mL tan sólo el 1. 9. deben realizarse dos o tres mediciones seriadas. Las alteraciones de estos órganos producirán un menor catabolismo y/o eliminación e indirectamente provocarán su acumulación y valores superiores al límite de referencia. 4) Interferencias técnicas. CONCLUSIONES Los falsos positivos en la interpretación de los resultados de los MTs es una causa frecuente de problemas. si bien en general. la causa habrá que buscarla en otra patología no neoplásica. infecciones Enfermedades autoinmunes Insuficiencia renal Mieloma. a las reacciones cruzadas con otras moléculas o a la presencia de anticuerpos heterófilos. lesiones cerebrales. se puede afirmar que con elevada probabilidad es de origen tumoral. (6) se demuestra que tan sólo el 8. Este aspecto adquiere cada vez más relevancia. Además hay que considerar que los resultados de un MT obtenidos por un método comercial no siempre son comparables con otro. el origen benigno o maligno de la misma. Cancer gástrico <2 U/mL Enfermedades autoinmunes. Cuanto mayores sean las concentraciones de un MT detectadas en un paciente. interpretaciones inadecuadas. de forma aislada. 15-32) b HCG (15.9. ya que reflejan el crecimiento del tumor. si los niveles séricos no se modifican o tienen una tendencia a descender. como en el caso del SCC. Cuando existen dudas respecto a un resultado. tirosinemia hereditaria Ataxiatelangiectasia Indicaciones Carcinoma hepatocelular y tumores germinales de testículo (no seminomas) u ovario. En la Tabla I se muestran las principales causas de falsos positivos. CYFRA 21-1. El nivel sugestivo de la presencia de una neoplasia varía según el MT. sugiere con elevada probabilidad cáncer. linfomas 30 • Documentos de la SEQC .diciembre 2013 . Ante un incremento de un MT hay que descartar la existencia de determinadas patologías benignas que puedan incrementarlo. reflejando las publicaciones sobre el tema. neonatos. En los pacientes con insuficiencia renal. cuando supera los valores y patologías benignas incluidas en incrementos importantes. tiene un valor limitado. 3) Estudio secuencial del MT. y su intensidad. Los niveles séricos de la mayoría de los MTs. RECOMENDACIONES La inespecificidad de los MTs plantea el importante problema de discriminar ante una elevación. pero muchas de ellas deben ser cuestionadas al incluir sólo un número reducido de casos o no valorar las causas conocidas de incremento que pueden existir de manera simultánea en un enfermo. 2) Descartar la patología benigna. La mayoría de los MTs tienen incrementos moderados (de 2 a 4 veces el límite superior del intervalo de referencia) en los pacientes con cirrosis hepática o insuficiencia renal: CEA. ansiedad. S-100 o el HE4.3 mg/L Hepatopatías crónicas. Si las cifras del MT tienen un incremento continuo (>50%) a lo largo del tiempo (por encima del nivel elevado del rango de referencia). la Tabla I debe valorarse con cautela. Por ejemplo. En resumen. que se observan en ausencia de una neoplasia. nerviosismo y realización de pruebas o consultas médicas innecesarias. mayores son las probabilidades de tratarse de un tumor maligno. etc.cols. Tabla I. 19. El hallazgo de unos niveles elevados de cualquier MT. 33-41) b 2 M (42-48) Caracteristicas Glicoproteína con gran homología a la albúmina Fracción β de la Hormona gonadotrofina coriónica humana Cadena ligera de los antígenos de histocompatibilidad tipo I Valores de referencia* <10 ng/mL (adultos) Leves Enfermedades autoinmunes Falsos positivos Moderados Enfermedades hepatobiliares Importantes Embarazo. La mayoría de los MTs son catabolizados a nivel hepático y excretados por vía renal. niveles de CEA inferiores a 20-25 ng/mL pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas. Consumo de marihuana Insuficiencia renal Gestación Tumores trofoblásticos y neoplasias germinales de testículo (no seminomas)y ovario 2. CA 125. suelen ser moderados. Las razones pueden ser debidas a la falta de especificidad del anticuerpo. Hepatopatías de diversa índole (< 100 ng/mL). El conocimiento de las causas de dichos falsos positivos y una metodología adecuada en la interpretación de los resultados permite obviar la mayoría de los problemas en las diferentes situaciones. variables según el MT y que podrían asociarse a dos grandes grupos: las alteraciones de los tejidos productores o en su catabolismo (Tabla I). Principales características de los Marcadores Tumorales séricos más empleados (1-13) Marcador tumoral AFP (6. algunos MTs pueden alcanzar unas concentraciones séricas similares a las halladas en una patología neoplásica y por ello no pueden utilizarse en estos pacientes.9% de las patologías no hepático-renales o pancreáticas incrementan el CA 19.

13-15. miomas endometriosis (< 200 U/mL) Cáncer medular tiroides. carcinomas mucinosos e indiferenciados de ovario Hepatopatías.6 Kd) sintetizada por las células parafoliculares del tiroides Varones <15 pg/mL Mujeres <7 pg/mL CEA (6-9.000 U/mL) Carcinomas ováricos. 15. gastritis atrófica. Síndrome nefrótico. agudas y crónicas. 18. 13. especialmente digestivas.diciembre 2013 • 31 . Discretos incrementos en próstata. Síndrome Zollinger-Ellison 5% fumadores . infecciones pulmónares. perteneciente a las graninas. 147-150) Fragmento de la citoqueratina 19 <3. en especial páncreas. quistes ováricos (< 100 U/mL) Insuficiencia renal. Cáncer de pulmón. 58-74) Glicolípido que incluye el determinante del grupo sanguíneo Lewis a <35 U/mL <37 U/mL CA 125 (6-9. 9. 95-104) Cromogranina A (105-146) Familia de glicoproteínas Glicoproteína ácida de 49 Kd. Gastritis atrófica Tumores neuroendocrinos (carcinoides. 17-18. menstruación. psoriasis) hepatopatías (< 15 ng/mL) Hepatopatías (< 30 ng/mL) Insuficiencia renal. feocromocitomas. 151-156) Porción externa de la Oncoproteína HER-2/neu < 15 U/mL Tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos. múltiples patologías benignas (< 15 ng/mL). patología ginecológica: quistes. 49-58) Mucinas identificadas por distintos anticuerpos monoclonales frente al mismo epítopo CA 19. B27-29) (6. patología ginecológica o mamaria (<20 ng/ mL) Neoplasias epiteliales. hepatopatías.Principales causas de falsos positivos en los resultados de marcadores tumorales en suero CA 15. CA 549. insuficiencia renal (<20 ng/mL) Neoplasias epiteliales. pulmón Documentos de la SEQC . Retenciones líquidas: derrames serosos.3 ng/mL HER-2/neu (6. 74-95) Mucina identificada por anticuerpos monoclonales <35 U/mL Calcitonina Hormona protéica (3. 18.3 (MCA. 17. derrames (< 7ng/ mL) Insuficiencia renal. Colestasis. insuficiencia renal (< 300 U/mL). ganglioneuromas). quistes ováricos. Esporádicos en patología infecciosa pulmónar. hepatopatías < 100 U/mL Anemias megaloblásticas (déficit Vit B12) Carcinomas de mama y ovario. Mesotelioma. enfermedades autoinmunes. Adenomas hipofisarios. Insuficiencia cardíaca). EPOC (< 100 U/mL). Incrementos en NCICP y linfomas Patología benigna pulmónar Patología gastrointestinal. Gestación (líquido amniótico). medular tiroides. 18. hiperparatiroidismo primario Patología cutánea sistémica (pénfigo.9 (6-9. 15. 17. Múltiples patologías. algunos linfomas y sarcomas Cáncer de mama. neuroblastomas. procesos agudos (<500 ng/ mL). Crohn (< 25 ng/mL) Neumonias. sepsis. Incrementos moderados en otras neoplasias Cirrosis hepática. pulmón… Hepatopatías. gastritis crónicas. en especial con infecciones o tumores (<1. Hipertensión Múltiples patologías agudas o crónicas. 82. colitis ulcerosa. Cardiopatías (miocardiopatías. 14. endometriosis. pulmónares y de endometrio Pico ovulatorio. 17. presente en los gránulos cromafines de las células neuroendocrinas <5 ng/mL <100 ng/mL CYFRA 21-1 (6-9. 97-99.(<1. Tratamiento con inhibidores bomba protones. insuficiencia renal (< 400 U/mL) Pancreatitis. insuficiencia renal.49-51.000 U/mL) quistes mucinosos o bronquiectasias (<500 U/mL) Neoplasias digestivas. mama.

6. 241-242) Fragmentos de la citoqueratina 18 < 75 U/mL Discretos incrementos en procesos agudos Neoplasia folicular y papilar de tiroides Hepatopatía. Hepatopatía (< 100 pg/mL) Insuficiencia renal (< 350 pg/mL) Hiperplasia prostática (especialmente con retención). insuficiencia renal Hepatopatías. 97-99. tumor carcinoide. neumopatías Insuficiencia renal Tumores carcinoides.diciembre 2013 . 97. 18 y 19 < 75 U/mL Moderados incrementos en procesos agudos TPS (1. 97-99. eczemas Carcinoma escamoso < 0. 5 HIAA: Ácido 5 hidroxiindol acético. adenoma tóxico tiroideo. 131. tumor de Wilms. CEA: Antígeno carcinoembrionario. TPS: Antígeno polipeptídico tisular específico. Insuficiencia renal. alcohol. 9. 1718. Lesiones cerebrales con necrosis Melanoma maligno <6 U/mL Discreto incremento en procesos agudos. TPA: Antígeno polipeptídico tisular. ABREVIATURAS: AFP: alfa-fetoproteína. enfermedades infecciosas Hepatopatía . 241. b2 M: Beta 2 microglobulina. neuroblastomas. insuficiencia renal. Tratamientos con AINES.3.4 (6. PSA: Antígeno prostático específico. EPOC. 209-222) Subfracción glicoproteíca del antígeno T 4 (serin-proteasa) S-100 (175-178. MIA: Melanoma inhibitory activity. ovárico y pulmonar < 4 ng/mL Patologías crónicas (<80 pg/mL) Ovario.Gamma) de la enolasa < 25ng/mL PLAP (6. 179180) Isoenzima termoestable de la fosfatasa alcalina > 100 U/L ProGRP (6-9. 17-18. frutos secos.5 ng/mL 5-10 % enfemedades pulmónares o hepáticas (< 4 ng/mL) Insuficiencia renal. Seminoma testicular. MT: Marcador tumoral. 133. 162-167) Metabolito de la serotonina 1-5 mg/24 horas. piña. 6. 64. Adenocarcinomas de endometrio. tiroiditis subaguda. 149. SCC: Antígeno asociado a los carcinomas escamosos. 85. 186-208) Glicoproteína con actividad proteasa (Kalicreína 3) SCC (6-9. 181-185) Propéptido liberador de la Gastrina <50 pg/mL PSA (6. 236) Proteína acídica nuclear dimérica (BB) fijadora de calcio Glicoproteína identificada por anticuerpos monoclonales (B72. 17-18. carcinoma de ovario Carcinoma microcítico de pulmón. MCA: Antígeno asociado al carcinoma de mama. 13. neuroblastomas.HE4 (157-161) Proteasa epididimal < 150 pmol/L 5 HIAA (133-141. 97. psoriasis. NSE: Enolasa neuronal específica. plátanos Hepatopatías. 232.9: Antígeno carbohidrato 19. síndrome de Goitier TPA (1.9. feocromocitoma Hemorragias cerebrales Isquemia cerebral. pulmón Manipulación prostática Tiroglobulina (237-240) Hormona glicoproteíca sintetizada por las células foliculares del tiroides < 60 ng/mL (<1 ng/mL en tiroidectomía) Gestante (último trimestre). 50. pénfigo. corticoides u omeprazol Carcinoma digestivo. 223-231) CA 72. 83. b HCG: Fracción b de la hormona gonadotropina coriónica humana. patología autoinmune. tumor carcinoide. Prostatitis aguda Cáncer de próstata <2. enfermedades infecciosas Neoplasias epiteliales Neoplasias epiteliales * Niveles normales empleados con mayor frecuencia. 170-178) Dímero (Gamma. 50. CA 19. S-100: Proteína S-100. Hemólisis Fumadores Melanoma maligno Carcinoma microcítico de pulmón. 242) Fragmentos de la citoqueratina 8. MIA (168-169) Melanoma inhibitory activity <11 U/mL NSE (6-9. 32 • Documentos de la SEQC . PLAP: Fosfatasa alcalina termoestable. tumor de Wilms. CA 125: Antígeno carbohidrato 125. 17-18.2 ng/mL Hepatopatía. cc49) Hepatopatías (< 200 pmol/L) Derrames (< 450 pmol/L) Insuficiencia renal Factores alimenticios: café. Insuficiencia renal. 9.

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