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Principales causas de falsos positivos en los resultados

de marcadores tumorales en suero
Revisión (2013)
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular

Comité Científico

Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer
R. Molina, X. Filella, J. Trapé, J. M. Augé, A. Barco, F. Cañizares, A. Colomer, A. Fernández, M. J. Gaspar,
A. Martínez-Peinado, L. Pérez Suárez, M. Sánchez, J. M. Escudero
Rafael Molina, rmolina@clinic.ub.es

INTRODUCCIÓN
El marcador tumoral (MT) incluye un amplio espectro de moléculas, con características muy variables, producidas o inducidas
por la célula neoplásica que reflejan su crecimiento y/o actividad
y que permiten conocer la presencia, la evolución o la respuesta
terapéutica de un tumor maligno (1-4). Esta definición no indica que
los MTs sean específicos del cáncer, ya que la mayoría de ellos son
sintetizados y liberados también por las células normales, por ello se
detectan en sangre y es necesario establecer valores de referencia. Las
diversas patologías benignas que afectan a los tejidos productores
de los MTs, también pueden provocar los incrementos séricos de
estos MTs, dando lugar a falsos positivos. La valoración diferencial
entre la causa de incremento de un MT, benigna o maligna, es un
problema frecuente en la práctica asistencial.

OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACIÓN
El objetivo principal de este documento es mostrar las principales
causas de falsos positivos de los principales MTs empleados en la
práctica diaria asistencial, así como explicar los principales criterios
empleados en el diagnóstico diferencial del incremento sérico de un
MT, estableciendo si el origen es neoplásico o no.

PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS
POSITIVOS
En la Tabla I se muestran las principales situaciones fisiológicas
o patológicas de falsos positivos descritos con los principales MT
subdividido en función del MTs, e indicando los intervalos de referencia, los falsos positivos según la intensidad de dicho incremento
y las principales indicaciones diagnósticas del MT. La Comisión de
Marcadores Biológicos del Cáncer ha establecido como incremento
leve a aquellos niveles séricos del MT que están por encima del límite

superior del intervalo de referencia, pero no suelen superar el doble de
dicho límite. Se considera un incremento moderado cuando el valor
del MT se encuentra entre 2 y 5 veces el límite superior del intervalo
de referencia. Por último, se considera un incremento importante a
aquel que suele ser superior a aproximadamente 5 veces el límite superior del intervalo de referencia y que son similares a los que pueden
detectarse en el caso de una neoplasia avanzada.
Al realizar una búsqueda bibliográfica de los falsos positivos de MTs,
los resultados obtenidos son abrumadores (ver Tabla I), y las causas que
los provocan son múltiples. La lectura de dicha información es una
fuente de incertidumbre diagnóstica para aquellos profesionales
que trabajan con MTs, ya que parecen tan inespecíficos que parece
imposible evitar errores de interpretación. No obstante, esta primera
interpretación no se corresponde con la realidad, porque muchas de
estas publicaciones hablan a propósito de un caso o no tienen en
cuenta la posibilidad de que existan enfermedades intercurrentes,
algunas de ellas conocidas como causa de falsos positivos de un
determinado MT. Un ejemplo práctico es el CA 19.9, un MT con
múltiples causas de falsos positivos, incluyendo una publicación
que indica incrementos en un paciente por consumo de grandes
cantidades de té (5). Este es un caso puntual, quizás asociado a
otras causas de incremento, ya que en los países con un importante consumo de té, como Gran Bretaña, China o India no lo han
descrito. Molina y cols. (6) en un estudio reciente de pacientes no
seleccionados ingresados en el Hospital Clinic de Barcelona con
patología no neoplásica, detectó falsas elevaciones de CA 19.9 en
un 18% de los pacientes, siendo las hepatopatías y la insuficiencia
renal las principales causas de falsos positivos (p<0,0001). Para evitar
falsas interpretaciones y no perder sensibilidad, se sugiere emplear
distintos valores de referencia según la patología que evaluemos.
Por ejemplo, la especificidad fue superior al 99% empleando 300
U/mL en los casos sin hepatopatía, 500 U/mL en los pacientes con
hepatopatía sin ictericia y 1000 U/mL en los casos con ictericia.
Otros autores hablan de importantes incrementos en otras patologías benignas como los derrames. En el artículo de Molina y

Documentos de la SEQC - diciembre 2013 • 29

lesiones cerebrales. En resumen. ansiedad. interpretaciones inadecuadas. ProGRP. La mayoría de los MTs son catabolizados a nivel hepático y excretados por vía renal. sugiere con elevada probabilidad cáncer. 2) Descartar la patología benigna.diciembre 2013 . pero muchas de ellas deben ser cuestionadas al incluir sólo un número reducido de casos o no valorar las causas conocidas de incremento que pueden existir de manera simultánea en un enfermo. En la Tabla I se muestran las principales causas de falsos positivos. CA 125. En los pacientes con insuficiencia renal. la causa habrá que buscarla en otra patología no neoplásica. Por ejemplo. La mayoría de los MTs tienen incrementos moderados (de 2 a 4 veces el límite superior del intervalo de referencia) en los pacientes con cirrosis hepática o insuficiencia renal: CEA. la Tabla I debe valorarse con cautela. Cancer gástrico <2 U/mL Enfermedades autoinmunes. suelen ser moderados. si bien en general. Tabla I. con un intervalo de tiempo entre ellas superior al de su vida media plasmática (15-20 días para la mayoría de los MTs). linfomas 30 • Documentos de la SEQC . cuando supera los valores y patologías benignas incluidas en incrementos importantes. algunos MTs pueden alcanzar unas concentraciones séricas similares a las halladas en una patología neoplásica y por ello no pueden utilizarse en estos pacientes. Hepatopatías de diversa índole (< 100 ng/mL). etc. Hay 4 criterios (Criterios de Barcelona) que serán de ayuda para distinguir y valorar correctamente los resultados de los MTs (1): 1) Los niveles séricos del MT. Este aspecto adquiere cada vez más relevancia. Además hay que considerar que los resultados de un MT obtenidos por un método comercial no siempre son comparables con otro. siendo > 100 U/mL tan sólo el 1. como en el caso del SCC. tirosinemia hereditaria Ataxiatelangiectasia Indicaciones Carcinoma hepatocelular y tumores germinales de testículo (no seminomas) u ovario. reflejando las publicaciones sobre el tema. a las reacciones cruzadas con otras moléculas o a la presencia de anticuerpos heterófilos. CONCLUSIONES Los falsos positivos en la interpretación de los resultados de los MTs es una causa frecuente de problemas. deben realizarse dos o tres mediciones seriadas. CYFRA 21-1. El conocimiento de las causas de dichos falsos positivos y una metodología adecuada en la interpretación de los resultados permite obviar la mayoría de los problemas en las diferentes situaciones. RECOMENDACIONES La inespecificidad de los MTs plantea el importante problema de discriminar ante una elevación. 22. Las razones pueden ser debidas a la falta de especificidad del anticuerpo. Ante un incremento de un MT hay que descartar la existencia de determinadas patologías benignas que puedan incrementarlo.9. 33-41) b 2 M (42-48) Caracteristicas Glicoproteína con gran homología a la albúmina Fracción β de la Hormona gonadotrofina coriónica humana Cadena ligera de los antígenos de histocompatibilidad tipo I Valores de referencia* <10 ng/mL (adultos) Leves Enfermedades autoinmunes Falsos positivos Moderados Enfermedades hepatobiliares Importantes Embarazo. 9. 3) Estudio secuencial del MT. pudiendo haber discrepancias notables. Cuanto mayores sean las concentraciones de un MT detectadas en un paciente. nerviosismo y realización de pruebas o consultas médicas innecesarias. y su intensidad. Consumo de marihuana Insuficiencia renal Gestación Tumores trofoblásticos y neoplasias germinales de testículo (no seminomas)y ovario 2. S-100 o el HE4. Si las cifras del MT tienen un incremento continuo (>50%) a lo largo del tiempo (por encima del nivel elevado del rango de referencia). tiene un valor limitado. niveles de CEA inferiores a 20-25 ng/mL pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas. Las alteraciones de estos órganos producirán un menor catabolismo y/o eliminación e indirectamente provocarán su acumulación y valores superiores al límite de referencia. El hallazgo de unos niveles elevados de cualquier MT. mayores son las probabilidades de tratarse de un tumor maligno.3 mg/L Hepatopatías crónicas. sobretodo con el CA 19. 19. de forma aislada. neonatos. Cuando existen dudas respecto a un resultado. se puede afirmar que con elevada probabilidad es de origen tumoral. variables según el MT y que podrían asociarse a dos grandes grupos: las alteraciones de los tejidos productores o en su catabolismo (Tabla I). el origen benigno o maligno de la misma. si los niveles séricos no se modifican o tienen una tendencia a descender.9% de las patologías no hepático-renales o pancreáticas incrementan el CA 19. Principales características de los Marcadores Tumorales séricos más empleados (1-13) Marcador tumoral AFP (6. 15-32) b HCG (15. que se observan en ausencia de una neoplasia.cols.9.1% de los casos. Los niveles séricos de la mayoría de los MTs. ya que reflejan el crecimiento del tumor. El nivel sugestivo de la presencia de una neoplasia varía según el MT. (6) se demuestra que tan sólo el 8. Por el contrario. infecciones Enfermedades autoinmunes Insuficiencia renal Mieloma. 4) Interferencias técnicas. pero niveles superiores a dicho valor indican con elevada probabilidad la existencia de una patología maligna.

miomas endometriosis (< 200 U/mL) Cáncer medular tiroides.(<1. infecciones pulmónares. agudas y crónicas. en especial páncreas. Cardiopatías (miocardiopatías. 97-99. 15. insuficiencia renal (< 300 U/mL). CA 549. carcinomas mucinosos e indiferenciados de ovario Hepatopatías. 17. Insuficiencia cardíaca). 17-18. 18. 13-15. Tratamiento con inhibidores bomba protones. Discretos incrementos en próstata. colitis ulcerosa. mama. 58-74) Glicolípido que incluye el determinante del grupo sanguíneo Lewis a <35 U/mL <37 U/mL CA 125 (6-9. algunos linfomas y sarcomas Cáncer de mama. múltiples patologías benignas (< 15 ng/mL). pulmón… Hepatopatías.diciembre 2013 • 31 . perteneciente a las graninas.000 U/mL) quistes mucinosos o bronquiectasias (<500 U/mL) Neoplasias digestivas. procesos agudos (<500 ng/ mL). 14. quistes ováricos (< 100 U/mL) Insuficiencia renal. medular tiroides. 9. 17. Hipertensión Múltiples patologías agudas o crónicas. quistes ováricos. insuficiencia renal. Crohn (< 25 ng/mL) Neumonias. 49-58) Mucinas identificadas por distintos anticuerpos monoclonales frente al mismo epítopo CA 19. pulmón Documentos de la SEQC .000 U/mL) Carcinomas ováricos. Colestasis. pulmónares y de endometrio Pico ovulatorio. presente en los gránulos cromafines de las células neuroendocrinas <5 ng/mL <100 ng/mL CYFRA 21-1 (6-9. Adenomas hipofisarios. insuficiencia renal (< 400 U/mL) Pancreatitis. sepsis. EPOC (< 100 U/mL). Síndrome Zollinger-Ellison 5% fumadores . 18. 13. enfermedades autoinmunes. Múltiples patologías. hepatopatías. 18. Retenciones líquidas: derrames serosos. 17.9 (6-9. patología ginecológica o mamaria (<20 ng/ mL) Neoplasias epiteliales. derrames (< 7ng/ mL) Insuficiencia renal. 147-150) Fragmento de la citoqueratina 19 <3. gastritis crónicas. psoriasis) hepatopatías (< 15 ng/mL) Hepatopatías (< 30 ng/mL) Insuficiencia renal. Gastritis atrófica Tumores neuroendocrinos (carcinoides.3 ng/mL HER-2/neu (6. 15. Incrementos moderados en otras neoplasias Cirrosis hepática.3 (MCA. 74-95) Mucina identificada por anticuerpos monoclonales <35 U/mL Calcitonina Hormona protéica (3.49-51. B27-29) (6. 82. neuroblastomas. hiperparatiroidismo primario Patología cutánea sistémica (pénfigo.6 Kd) sintetizada por las células parafoliculares del tiroides Varones <15 pg/mL Mujeres <7 pg/mL CEA (6-9.Principales causas de falsos positivos en los resultados de marcadores tumorales en suero CA 15. patología ginecológica: quistes. 151-156) Porción externa de la Oncoproteína HER-2/neu < 15 U/mL Tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos. feocromocitomas. endometriosis. Incrementos en NCICP y linfomas Patología benigna pulmónar Patología gastrointestinal. Gestación (líquido amniótico). insuficiencia renal (<20 ng/mL) Neoplasias epiteliales. menstruación. hepatopatías < 100 U/mL Anemias megaloblásticas (déficit Vit B12) Carcinomas de mama y ovario. Mesotelioma. especialmente digestivas. Esporádicos en patología infecciosa pulmónar. en especial con infecciones o tumores (<1. gastritis atrófica. Cáncer de pulmón. Síndrome nefrótico. ganglioneuromas). 95-104) Cromogranina A (105-146) Familia de glicoproteínas Glicoproteína ácida de 49 Kd.

97. 170-178) Dímero (Gamma. Prostatitis aguda Cáncer de próstata <2. ABREVIATURAS: AFP: alfa-fetoproteína. Hepatopatía (< 100 pg/mL) Insuficiencia renal (< 350 pg/mL) Hiperplasia prostática (especialmente con retención). 6. tiroiditis subaguda.HE4 (157-161) Proteasa epididimal < 150 pmol/L 5 HIAA (133-141. 13. insuficiencia renal. 241. 97-99. TPA: Antígeno polipeptídico tisular. tumor de Wilms. eczemas Carcinoma escamoso < 0. 97. neuroblastomas. 131. 149. CA 19. NSE: Enolasa neuronal específica. 18 y 19 < 75 U/mL Moderados incrementos en procesos agudos TPS (1. Adenocarcinomas de endometrio.Gamma) de la enolasa < 25ng/mL PLAP (6.5 ng/mL 5-10 % enfemedades pulmónares o hepáticas (< 4 ng/mL) Insuficiencia renal. 242) Fragmentos de la citoqueratina 8. PLAP: Fosfatasa alcalina termoestable. frutos secos. TPS: Antígeno polipeptídico tisular específico. carcinoma de ovario Carcinoma microcítico de pulmón. piña. cc49) Hepatopatías (< 200 pmol/L) Derrames (< 450 pmol/L) Insuficiencia renal Factores alimenticios: café. 209-222) Subfracción glicoproteíca del antígeno T 4 (serin-proteasa) S-100 (175-178. 83.4 (6. 9. 241-242) Fragmentos de la citoqueratina 18 < 75 U/mL Discretos incrementos en procesos agudos Neoplasia folicular y papilar de tiroides Hepatopatía. 5 HIAA: Ácido 5 hidroxiindol acético.3. PSA: Antígeno prostático específico. 6. 17-18. Hemólisis Fumadores Melanoma maligno Carcinoma microcítico de pulmón. 232. 50. adenoma tóxico tiroideo. 186-208) Glicoproteína con actividad proteasa (Kalicreína 3) SCC (6-9. neumopatías Insuficiencia renal Tumores carcinoides.9. Lesiones cerebrales con necrosis Melanoma maligno <6 U/mL Discreto incremento en procesos agudos. plátanos Hepatopatías. 179180) Isoenzima termoestable de la fosfatasa alcalina > 100 U/L ProGRP (6-9. enfermedades infecciosas Hepatopatía . CA 125: Antígeno carbohidrato 125. MT: Marcador tumoral. feocromocitoma Hemorragias cerebrales Isquemia cerebral. 97-99. b HCG: Fracción b de la hormona gonadotropina coriónica humana. MIA (168-169) Melanoma inhibitory activity <11 U/mL NSE (6-9.diciembre 2013 . Insuficiencia renal. 64. 17-18. SCC: Antígeno asociado a los carcinomas escamosos. Insuficiencia renal. insuficiencia renal Hepatopatías.9: Antígeno carbohidrato 19. 133. 17-18. Tratamientos con AINES.2 ng/mL Hepatopatía. patología autoinmune. pénfigo. 9. alcohol. psoriasis. 32 • Documentos de la SEQC . b2 M: Beta 2 microglobulina. 181-185) Propéptido liberador de la Gastrina <50 pg/mL PSA (6. MCA: Antígeno asociado al carcinoma de mama. MIA: Melanoma inhibitory activity. Seminoma testicular. 1718. 85. CEA: Antígeno carcinoembrionario. 236) Proteína acídica nuclear dimérica (BB) fijadora de calcio Glicoproteína identificada por anticuerpos monoclonales (B72. pulmón Manipulación prostática Tiroglobulina (237-240) Hormona glicoproteíca sintetizada por las células foliculares del tiroides < 60 ng/mL (<1 ng/mL en tiroidectomía) Gestante (último trimestre). 223-231) CA 72. tumor de Wilms. enfermedades infecciosas Neoplasias epiteliales Neoplasias epiteliales * Niveles normales empleados con mayor frecuencia. tumor carcinoide. ovárico y pulmonar < 4 ng/mL Patologías crónicas (<80 pg/mL) Ovario. corticoides u omeprazol Carcinoma digestivo. síndrome de Goitier TPA (1. 50. neuroblastomas. S-100: Proteína S-100. tumor carcinoide. EPOC. 162-167) Metabolito de la serotonina 1-5 mg/24 horas.

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