Qu es la fenilcetonuria?

La fenilcetonuria o PKU es una enfermedad metablica, se debe a la alteracin de una enzima.

Esta
enzima es
la PAH (fenilalanina
hidroxilasa)
responsable
de
la
transformacin
del aminocidofenilalanina (phe) en el aminocido tirosina (tyr), mediante una reaccin de hidroxilacin,
que se produce en el hgado.
En individuos sanos cuando la enzima PAH funciona correctamente se genera tirosina la cual interviene en
procesos celulares tan importantes como: el metabolismo energtico de la clula, la biosntesis de
protenas y la biosntesis de neurotransmisores principalmente. De esta forma se evita el aumento
excesivo de fenilalanina que es txica para el cerebro por su interferencia con el metabolismo normal del
cerebro.
Cuando la enzima PAH NO funciona correctamente, debido a diferentes tipos de mutaciones, se produce
una acumulacin de la fenilalanina (hiperfenilalanemia). Si esta acumulacin excesiva no se trata,
produce retraso mental en aquellos individuos que la poseen.
Qu es una mutacin? Qu tipos de mutaciones se producen principalmente en la PAH?
Una mutacin es un fallo o un cambio de nucletido que se produce a nivel del ADN y que va a producir
una modificacin del aminocido y por tanto de la protena. En el caso de la fenilcetonuria una mutacin
en la enzima origina una enzima diferente a la normal pudiendo producirse prdida de actividad parcial o
completa.
En los pacientes con fenilcetonuria, se ha producido un tipo de mutacin llamada missense en la enzima
PAH. Esta mutacin causa:
o Un mal plegamiento de la enzima. El plegamiento correcto es necesario para el correcto funcionamiento
de la enzima.
o Una bajada de estabilidad de la enzima.
Cmo se detecta esta enfermedad?
Antiguamente se detectaba por el olor caracterstico de la orina de estos enfermos. Tras el descubrimiento
de la relacin entre el olor de la orina y el retraso mental por Asbjorn Folling en 1934, se empez a realizar
el test del paal que consista en aadir cloruro frrico a la orina si sufran la enfermedad se produca una
mancha verde. En el ao 1947 se localiz finalmente el defecto metablico.
Desde 1963 y gracias a Guthrie, esta enfermedad se puede detectar mediante la prueba del taln, que es
un test en el que se analiza la sangre del recin nacido para ver si posee altos niveles de fenilalanina, que
como anteriormente hemos mencionado es txico para el cerebro. Si la sangre posee altos niveles de
fenilalanina se inhibe el crecimiento bacteriano. Este mtodo de deteccin se realiza actualmente a todos
los recin nacidos . Esto es lo que se conoce como cribado neonatal.
Pero vamos a ir poco a poco. Para empezar, uno de los tratamientos ms conocidos y que ha tenido mucho
xito es una dieta baja en fenilalanina. Los individuos que sufren fenilcetonuria deben evitar tomar
alimentos que posean grandes cantidades de fenilalanina que como ya hemos visto antes su acumulacin
es txica para el cerebro. Sin embargo, este tratamiento tiene una serie de desventajas: es caro y puede
llegar a ser una carga social para el individuo que la padece (muchos alimentos poseen fenilalanina).
Otro tratamientos que tambin ha tenido mucho xito es la suplementacin en la dieta con elcofactor
BH4 (comercialmente conocido como KUVAN). Un cofactor se podra definir como un ayudante de la
enzima. El cofactor permitira estabilizar a la enzima y protegerla de la degradacin. Adems permite a
algunos pacientes que sufren esta enfermedad aumentar la ingesta proteica o incluso no hacer dieta, ya
que la enzima PAH funcionara correctamente.

Existe, adems, otro tipo de tratamiento que consiste en la suplementacin de la dieta con aminocidos,
que compiten con la fenilalanina por la llegada al cerebro, originando una bajada de sus niveles en el
cerebro.
Dentro

de

las

alternativas

que

estn

siendo

actualmente

investigadas

vamos

destacar:

Terapia enzimtica: se centra en la obtencin de una enzima activa en los pacientes y puede ser de dos
tipos: reemplazamiento de la enzima o sustitucin de la enzima. En terapias de reemplazamiento se
sustituye la enzima PAH mutada que no funciona correctamente por otra enzima humana que funcione
correctamente. En el caso de la sustitucin enzimtica vamos a suministrar una enzima parecida no
humana que permite eliminar el exceso del aminocido txico para el cerebro (fenilalanina).
Terapia gnica: se basa en modificar la accin del gen mutado de la protena alterada.
Y por ltimo una pequea introduccin a una nueva aproximacin teraputica: las chaperonas
farmacolgicas
Qu son las chaperonas? Para qu tipos de enfermedades podran servir como tratamiento? Cules son
las conclusiones de las investigaciones sobre estas terapias?
Las chaperonas son una serie de pequeas molculas que se unen a las enzimas y las estabilizan. Adems
facilitan su plegamiento, que como ya hemos visto es esencial para el correcto funcionamiento de las
enzimas.

Son capaces de aumentar la estabilidad y la actividad de la enzima, e incluso pueden incrementar los
niveles de la enzima.
Sera posible su administracin oral.
No son txicas para el paciente
Su eficacia depende de la absorcin, transporte y supervivencia en el organismo vivo.
Es una terapia con futuro en la restauracin de la actividad de la enzima mutada.
Las chaperonas farmacolgicas son compuestos que cumplen las mismas funciones que las chaperonas
biolgicas sobre protenas mutadas y podran servir como tratamiento de todas aquellas enfermedades
causadas por un mal plegamiento de las enzimas. Este tipo de enfermedades estn causadas por una
mutacin que impide de alguna manera un correcto plegamiento de la enzima. Las enzimas o protenas
mal plegadas pueden no ser degradadas y podran llegar a ser txicas para las clulas o pueden perder
parte de su funcin y ser degradadas. Este ltimo es el caso de la fenilcetonuria o PKU.
Por ltimo informaros de que la fenilcetonuria es una enfermedad que afecta de forma diferente en las
distintas regiones del mundo. En Europa afecta a 1 de cada 10000, por lo que aunque no es una
enfermedad muy frecuente es muy importante que la conozcamos y la tengamos en cuenta.
Esperamos que con esta entrada hayis descubierto o aumentado vuestro conocimiento sobre esta
enfermedad, y estaremos encantas de responder a vuestras dudas y comentarios.

Qu es el
anlisis de
vellosidades
corinicas?
El anlisis de
vellosidades
corinicas
(CVS por sus
siglas en ingls)
es un estudio
prenatal que
detecta
anormalidades
cromosmicas en
el feto como el
sndrome de
Down. El doctor
toma clulas que
sobresalen de la
placenta (con
forma de
minsculos dedos)
que se llaman
vellosidades
corinicas, y las
manda al
laboratorio para
un anlisis
gentico.
La mayor ventaja
que tiene este anlisis sobre la amniocentesis es que se puede hacer antes,
generalmente entre las semanas 11 y 12 de embarazo, aunque algunos
centros de anlisis lo realizan cuando tienes 13 semanas y 6 das de
embarazo. Para que te hagan la amniocentesis, tendrs que esperar hasta
que tengas por lo menos 16 semanas de embarazo.
Las mujeres que deciden hacerse el CVS o la amniocentesis son primordialmente las que presentan un
riesgo elevado de tener un beb con anormalidades cromosmicas o genticas. Esto se debe, en parte, a
que dichos estudios son invasivos y porque en un pequeo porcentaje de los casos puede provocar
un aborto espontneo.
Qu tipo de problemas detecta este estudio?

Al igual que la amniocentesis, el CVS puede detectar:

Casi todas las anormalidades cromosmicas, incluyendo el sndrome de Down, la trisoma 13, la trisoma
18 as como anormalidades cromosmicas sexuales (como los sndromes Turner y Klinefelter). El CVS tiene
un ndice de ms del 99 por ciento de acierto en la deteccin de dichas condiciones, aunque no puede
analizar su gravedad.
Centenares de trastornos genticos, tales como la fibrosis qustica, la anemia de las clulas falciformes y la
enfermedad de Tay-Sachs. El estudio no se utiliza para detectar todas esas condiciones, pero si tu beb
tiene un alto riesgo de padecer uno o ms de estos trastornos, el CVS por lo regular puede indicar si tiene
una enfermedad.
A diferencia de la amniocentesis, el CVS no puede detectar defectos en el tubo neural como por ejemplo,
la espina bfida. Si decides hacerte el CVS, te ofrecern hacerte un estudio de sangre en el segundo
semestre para determinar si tu beb tiene un alto registro de presentar defectos en el tubo neural. La
mayora de los defectos en el tubo neural se pueden detectar en el segundo trimestre a travs de un
detallado ultrasonido, que por lo regular se realizan en los centros mdicos de instituciones educativas,
que cuentan con tecnologa de punta.
Ten en cuenta que si te decides por el CVS, hay un 1 por ciento de posibilidades de obtener un resultado
llamado "mosaicismo placentario cerrado", en el cual algunas de las clulas de la placenta analizadas
contienen cromosomas anormales, pero el feto es normal. Por lo tanto, si el CVS detecta mosaicismo se
recomienda hacer una amniocentesis, y posiblemente otros estudios, para determinar si el beb est
afectado.
Cmo se diagnostica la PKU?

En la mayor parte de pases existe unprograma de deteccin precoz que permite detectar los recin
nacidosque la padecen en los primeros das de la vida, con objeto de aplicar un tratamiento precoz, antes
de que se manifiesten los sntomas de la enfermedad.
Qu es la deteccin precoz neonatal?
Es un programa de salud pblica destinado a identificar entre todos los neonatosde una poblacin, a
aquellos con mayor riesgo de sufrir determinadas enfermedades: genticas (Errores Congnitos
del Metabolismo, como laFenilcetonuria), endocrinas, embrionarias o infecciosas.
Deteccin precoz es igual a diagnstico?
La deteccin precoz es un paso previo al diagnstico, pues permite identificar entre todos los neonatos de
un pas, a aquellos que tienen mayor probabilidad de padecer una determinada enfermedad, como
la fenilcetonuria.
Estos neonatos, una vez detectados, requieren confirmacin y diagnstico clnico, bioqumico y, en algunos
casos, gentico.
Cul es el objetivo de la deteccin precoz?
El identificar en el perodo neonatal (precozmente) alguna de estas enfermedades permite un tratamiento
precoz de las mismas, antes de que se hayan instaurado las manifestaciones clnicas.
Una vez manifestados los problemas, bsicamente neurolgicos (en el caso de lafenilcetonuria), las
opciones teraputicas son escasas.
Cundo empez la deteccin precoz de la fenilcetonuria?

En 1934 Flling descubri un trastorno metablico que cursaba con retraso mental, al que
denomin oligofrenia fenilpirvica.
En 1937 Penrose y Quastel la denominaron fenilcetonuria por la elevada excrecin de fenilcetonas(PhenylKeton-Uria: PKU).
En 1953, Bickel demostr que los pacientes con fenilcetonuria tratados con una dieta baja
en fenilalanina no presentaban las complicaciones neurolgicas propias de la enfermedad.
En 1963 Guthrie ide un mtodo de deteccin de fenilalanina en sangrepara ser aplicado a toda la
poblacin en el perodo neonatal, lo que permita el tratamiento precoz de la PKU y evitaba el retraso
mental de los pacientes tratados prematuramente.
A partir de los aos 60 aparecieron los primeros Programas de Deteccin Precoz de la enfermedad
mediante la determinacin de fenilalanina en la muestra de sangre del taln recogida sobre papel de filtro.
Cundo se inici la deteccin precoz en Espaa?
La deteccin precoz de la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congnito se inici a partir del
ao 1968 en Granada.
Posteriormente comenzaron otros programas similares en Barcelona (1970) yMadrid (1973).
El Plan Nacional para la Prevencin de la Subnormalidad elaborado bajo los auspicios del Real Patronato
para la Discapacidad fue el impulsor de la expansin de los programas de deteccin en toda Espaa.
Cul es actualmente la cobertura del programa?
La cobertura del programa es del 99,5%, prcticamente total para todo el territorio espaol.
Cul es la incidencia de hiperfenilalaninemia en Catalua?
La incidencia global de casos positivos en los ltimos 27 aos en Catalua fue de1:10105 recin nacidos
vivos (PKU 1:18.636 e hiperfenilalaninemia moderada1:22072).
Cul es el paso siguiente una vez detectado un nuevo caso?
Cuando el resultado del cribaje metablico es positivo se avisa inmediatamente a la familia indicndole
que acuda a la Unidad de tratamiento y seguimiento correspondiente.
El centro de referencia aplica un protocolo:
Confirmacin del diagnstico.
Diagnstico diferencial.
Tratamiento.
Seguimiento del paciente con PKU.
En qu consiste la confirmacin del diagnstico?
En una determinacin de fenilalanina en plasma del beb que permite confirmar que la elevacin de
este aminocido observada en el Centro de deteccin precoz no es transitoria.
Y el diagnstico diferencial qu es?

Existen varias causas secundarias de elevacin plasmtica de fenilalanina (defectos del metabolismo
de pterinas), pero la ms importante es la fenilcetonuria.
En la sangre extrada al beb y en una muestra de orina se pueden excluir estas causas secundarias. El
estudio gentico confirmar definitivamente el diagnstico.
Cundo se instaura el tratamiento?
Inmediatamente despus del diagnstico (ver tratamiento de la PKU).
Cunto tiempo dura el seguimiento?
La PKU es una enfermedad gentica con buen pronstico si se trata precozmente y el control metablico
es bueno, por lo que el seguimiento dura toda la vida.
Gentica de la fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia

Cmo se hereda lafenilcetonuria?

La fenilcetonuria es una condicin gentica heredada de los dos padres.
Cada clula de nuestro organismo tiene un conjunto de pequeas estructuras llamadas cromosomas los
cuales contienen miles de genes responsables del desarrollo fsico y mental del individuo. Estos genes
estn compuestos de DNA. El vulo materno contiene 23 cromosomas y el espermatozoide paterno otros
23 cromosomas. Recibimos as 23 pares (46 en total) de cromosomas que contienen los genes procedentes
la mitad del padre y la otra mitad de la madre. Por lo tanto, todas las clulas de nuestro organismo tienen
los 23 pares de cromosomas lo que supone entre 50.000 y 100.000 pares de genes.
Dnde est localizado el gen PAH?

En uno de estos cromosomas (cromosoma 12) hay un gen llamadoPAH que cuando est alterado (mutado)
en ambos cromosomas es responsable de la fenilcetonuria o de la hiperfenilalaninemia.
Por qu se producen lasmutaciones?
Se estima que cada uno de nosotros porta al menos 10 genes que han sido seriamente alterados
(mutados) como resultado de algn "accidente" celular. En la mayora de los casos el resultado de estas
alteraciones no se observa porque tenemos todava el otro cromosoma que lleva una copia del gen sin
alterar.
Qu pasa si hay un solo cromosoma mutado?

Los individuos que reciben de uno de los padres un gen alterado y el otro normal se denominan
"portadores". En cambio cuando ambos padres son portadores y el hijo recibe los dos cromosomas con el
gen alterado, este nio manifestar la enfermedad. As pues, un doble portador presenta la enfermedad.
Qu significa herencia autosmica recesiva?

Cada vez que dos portadores conciban un hijo, la probabilidad de que ste reciba los dos cromosomas con
el gen alterado es de un 25%. La probabilidad de que el nio sea sano pero portador es del 50% y,
finalmente, la probabilidad de que sea sano y no portador es del 25%. Este tipo de herencia se
denomina herencia autosmica recesiva y es la que presenta la fenilcetonuria.
Cul es la incidencia de la PKU?
La fenilcetonuria tiene una incidencia general de 1 cada 10.000 recin nacidos vivos aunque hay variacin
segn la zona geogrfica. La frecuencia de portadores es del 2% en la poblacin general.
Se pueden estudiar las mutaciones de la PKU?
Actualmente se pueden estudiar las mutaciones del gen PAH, aunque debido a lagran cantidad de
mutaciones (alteraciones) distintas existentes (ms de 500 descritas) en algunos casos puede resultar algo
difcil y lento. Es necesario estudiar el DNA del individuo enfermo y el de sus padres. Combinando
diferentes tcnicas debiologa molecular podemos llegar a conocer la alteracin gentica en el 95% de los
casos.
Quin debe estudiarse para la PKU?
Los nios afectos.
Sus padres (importantes para confirmar las mutaciones del nio afecto).
Sus hermanos sanos o afectos (posibles portadores), an cuando puede ser ms conveniente que ellos
mismos lo pidan cuando tengan autonoma propia.
Cualquier familiar a riesgo segn la historia familiar.
Qu utilidad tienen estos estudios para las familias PKU?
Segn la mutacin o mutaciones que tenga, el paciente presentar una formams leve o ms severa de la
enfermedad, lo que hace que alteraciones en el mismo gen causen en ocasiones PKU (fenilcetonuria) y en
otras mHPA (hiperfenilalaninemia moderada). El conocer qu mutaciones tienen nuestros pacientes nos
puede ayudar a relacionar el genotipo, es decir, las mutaciones en el gen PAH, con el fenotipo, es decir,
con las manifestaciones clnicas. Esto nos ayudar a predecir la gravedad de la enfermedad.
Por otro lado, el conocimiento de las mutaciones nos permitir seleccionar a los pacientes candidatos a
tratamiento con BH4 [ ver Tratamiento ], elcofactor de la enzima fenilalanina hidroxilasa, pues los
pacientes con mutaciones leves que permiten cierta actividad residual de la enzima PAH son los que
responden mejor a esta terapia.
Una vez conocidas las mutaciones en la familia PKU o HPA y tras realizar el estudio familiar podremos
ofrecer consejo gentico (el riesgo para la descendencia) tanto al paciente como a sus familiares (padres,
hermanos, etc.).

El hecho de conocer las mutaciones resulta imprescindible para poder ofrecer un diagnstico prenatal, que
en la PKU no est justificado dado el buen pronstico de la enfermedad diagnosticada y tratada
precozmente.
Cmo se realiza el diagnstico prenatal?
Ante el embarazo de una pareja en que ambos sean portadores y se conozca la alteracin en ambos casos
se puede realizar el estudio de mutaciones envellosidad corial (semana 8-11 de embarazo) o en lquido
amnitico(semana 16 de embarazo) y conocer si se trata de un feto sano, portador o afecto.