Revista Racine 91

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Influncia do Polimorfismo na Farmacotcnica de Cpsulas no Setor
Magistral
Andr Luiz Alves Brando
Verso Completa
Introduo
O ponto de partida para formulao de um novo medicamento denominado por
pr-formulao. Esta fase de desenvolvimento caracterizada como a avaliao
das propriedades fsico-qumicas do frmaco isolado ou associado a diversos
excipientes (Arajo, 2003), sendo a eficcia e segurana do medicamento
desenvolvido, dependente de criteriosos estudos de pr-formulao, formulao e
produo em concordncia com as Boas Prticas de Fabricao visando
adequada biodisponibilidade da substncia ativa.
No desenvolvimento de um novo medicamento, a seleo das matrias-primas
deve ser efetuada, visando caracterizar em especial, a substncia ativa. No geral,
as monografias descritas nos compndios oficiais, apresentam os ensaios
relativos determinao da qualidade do insumo, abrangendo o seu aspecto
qualitativo e quantitativo, assim como os ensaios para a avaliao de pureza. Tais
ensaios so fundamentados nas informaes referentes ao processo de sntese
da substncia e s propriedades fsico-qumicas da substncia submetida
anlise. Porm, estas especificaes oficiais podem no contemplar
caractersticas especficas relacionadas s possveis alteraes do processo de
sntese, como por exemplo, o polimorfismo que segundo Vila Jato (2001), a
capacidade das molculas cristalizar-se em duas ou mais formas. Tal fato
decorrente das condies empregada na sntese e purificao da substncia,
dependendo do solvente utilizado e da temperatura de reao conforme rota
adotada pelo fabricante.
De acordo com Eyjolfsson (2002), o polimorfo pode apresentar distintas
caractersticas qumicas de estabilidade que nas atuais especificaes oficiais,
pode no ser abordada esta diferenciao.
O polimorfismo tambm influencia na fluidez dos ps e na biodisponibilidade do
frmaco (Storpirtis, 1999; Lachman; Lieberman; Kaning, 2001). Segundo Mullins e
Macek (1969) que estudaram as propriedades farmacolgicas de dois polimorfos
da novobiocina identificaram que a forma cristalina deste frmaco no
farmacologicamente ativa devido converso da forma amorfa solvel na forma
cristalina menos solvel e inativa. Essa alterao somente pode ser evitada pela
adio de metilcelulose na formulao aps a caracterizao do polimorfo, pois,

mesmos os mtodos qumicos tradicionais e testes farmacolgicos in vitro no

detectem essas alteraes. Em outro estudo realizado por Poole et al. (1968) que
avaliaram a influncia dos fatores fsico-qumicos de absoro da forma anidra ou
trihidratada da ampicilina, observaram que a solubilidade da forma anidra maior
do que a trihidratada e que estudos in vitro e in vivo, conforme demonstra a
Figura 1, evidenciou uma maior absoro para a forma anidra quando comparada
a trihidratada.
De acordo com a demonstrao destes dados, verifica-se a importncia de
detectar, quantificar e controlar o polimorfismo em todas as etapas da preparao
do medicamento, desde a sntese da substncia ativa at estocagem do mesmo
nas prateleiras das farmcias (Storpirtis, 1999; Vila Jato, 2001; Lachman;
Lieberman; Kaning, 2001).

Figura 1 Concentrao mdia de ampicilina no soro sangneo humano, aps

administrao de suspenso oral de 250 mg. :anidra, : trihidratada
Os mtodos analticos como a microscopia eletrnica, a difrao de raio-X pelo
mtodo do p (RX), a ressonncia magntica nuclear de alta resoluo (RMN), a
espectroscopia no infravermelho (IR) e a anlise trmica, so os recursos
tcnicos empregados na identificao e caracterizao do polimorfismo e suas
diferentes formas cristalinas e amorfas (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001).
Desta forma, necessrio que o medicamento desenvolvimento seja conduzido
na busca da adequada estabilidade fsico-qumica, eficcia e segurana da
formulao desenvolvida, e que realizada sob a luz do conhecimento tcnicocientfico disponvel das caractersticas dos insumos envolvidos (Storpirtis et al.,
1999) e de fundamental importncia que as farmcias com manipulao,
detenham de conhecimentos tcnicos-cientficos tericos sobre o polimorfismo e
os frmacos que o exibem, bem como os cuidados no processo de manipulao e
armazenamento da matria-prima e produto final, pois atualmente, os dados
contidos no certificado de anlise das matrias-primas no abordam informaes
suficientes quanto ao polimorfismo e por serem as cpsulas as formas
farmacuticas slidas de maior produo e economicamente invivel e praticvel
que as farmcias com manipulao sustentem todo os estudos de pr-formulao
e as metodologias analticas empregadas no estudo do polimorfismo.

Desenvolvimento e preparao de cpsulas

A cpsula foi criada e introduzida na prtica farmacutica em 1833, e sua patente
concedida um ano aps sua introduo, em 1834. As primeiras cpsulas foram
preparadas de forma rudimentar empregando para o processo de selagem, uma
gota de gelatina aquecida (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001; Prista et al.,
1991). Em 1848, James Murdock desenvolveu a cpsula de gelatina dura
constituda por duas peas que se encaixavam e tal dispositivo foi objeto de
patente em 1865 (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001; Prista et al., 1991).
Atualmente, essa forma farmacutica apresenta elevada aceitao e constitui
hoje, as formas de administrao slida oral de maior consumo (Lachman;
Lieberman; Kaning, 2001) e produo nas farmcias com manipulao. De
acordo com Prista et al., (1991), as cpsulas gelatinosas so preparaes
constitudas por invlucros gelatinosos ocos, de forma esfrica, ovide, ovide
com uma ponta alongada ou cilndrica, corados ou no, os quais contm
substncias medicamentosas slidas, pastosas ou lquidas.
No processo de manipulao das cpsulas pode-se dividir nas seguintes fases:
desenvolvimento e preparo da frmula; seleo do tamanho da cpsula;
enchimento da cpsula e limpeza e polimento das cpsulas cheias (Ansel;
Popovick; Loyd, 2000).
O objetivo no desenvolvimento de cpsulas preparar uma formulao que tenha
dose precisa, disponibilidade adequada e facilidade de enchimento. Estudos
preliminares de formulao como os estudos de pr-formulao so realizados
com o intuito de determinar se frmacos e excipientes, podem ser misturados, ou
se necessrio reduo do tamanho das partculas utilizado o processo de
moagem (Ansel; Popovick; Loyd, 2000). Este processo tambm empregado
para garantir uma distribuio uniforme do frmaco em toda a mistura do p,
sendo muitas vezes utilizada para garantir a uniformidade do tamanho de
partculas, e que deve ser avaliada na fase de pr-formulao, sua influncia na
estabilidade dos frmacos (Ansel; Popovick; Loyd, 2000; Vila Jato, 2001). Nas
farmcias com manipulao a tcnica de moagem utilizada na mistura dos ps e
na reduo do tamanho de partcula, empregada de forma generalizada e sem o
conhecimento prvio das caractersticas fsico-qumicas do frmaco,
principalmente os polimrficos e termolbeis, visto que, no realizado nenhum
estudo que avalie a influncia desta tcnica sobre a estabilidade termodinmica
do frmaco.
Esta mistura de ps, composta pelo princpio ativo e excipientes com
funcionalidades especficas conforme a Tabela 1, deve apresentar adequada
propriedade de fluidez para garantir um enchimento uniforme e exato da cpsula,
sendo que o fluxo da mistura deste p, esta diretamente relacionada sua forma
cristalina ou amorfa, de tal forma que o polimorfismo pode influenciar no processo
de enchimento (Vila Jato, 2001).

Tabela 1 Excipientes
Funo
Excipientes
Diluentes
Amido, lactose, celulose microcristalina, fosfato de clcio
dibsico, manitol
Aglutinantes
Goma adraganta, goma arbica, amido
Desagregantes Croscarmelose sdica
Absorventes
Dixido de silcio coloidal
Lubrificantes
Talco, estearato de magnsio, carbowax
Tampes
Bicarbonato de sdio, carbonato de clcio, fosfato alcalinos.
Molhantes
Lauril sulfato de sdio, docusato de sdio, Tween 80.
Corantes
Riboflavina, curcumina, carmim
Quanto ao processo de enchimento das cpsulas, os mtodos utilizados podem
ser: manual e semi-automtico para as farmcias com manipulao e automtico
para as indstrias farmacuticas. Na tcnica manual, os hemi-receptculos
gelatinosos, posicionados de forma vertical, so introduzidos no p, disposto em
forma de bloco de superfcie retangular e com uma altura de cerca de seis
milmetros sobre uma superfcie plana e rgida. O enchimento manual das
cpsulas pode ser efetuado empregando movimentos rotatrios com delicada
presso entre os dedos, indicador e polegar. No processo semi-automtico, a
tcnica atualmente empregada nas farmcias, utilizada um conjunto de placas e
contra-placas, perfuradas com dimetros especficos, de dimenses compatveis
com as cpsulas disponveis no mercado e com capacidade para 30 a 360
cpsulas. As cpsulas vazias so introduzidas nos orifcios de forma manual e
para proceder abertura da cpsula, o corpo deve ser fixado mediante um
sistema que efetua a remoo da tampa no processo de separao das placas. A
introduo do p, na placa inferior pode ser efetuada com o auxlio de uma
esptula preenchendo o volume do corpo da cpsula por nivelamento. Aps o
enchimento das cpsulas efetua-se o seu fechamento (Vila Jato, 2001). Na
indstria farmacutica, existe uma grande variedade de equipamentos, parcial a
totalmente automatizados que permitem a produo em grande escala oscilando
entre 5.000 a 150.000 cpsulas por hora (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001).
Aps a manipulao das cpsulas devem-se cumprir as especificaes exigidas
nas farmacopias, nos quais incluem as monografias para os produtos formulados
em cpsulas que estabelecem limites mnimos de aceitabilidade e ensaios que
deve se realizados para garantir a qualidade das mesmas. As cpsulas devem
conter uma quantidade determinada e uniforme de princpios ativos, estveis e
biodisponveis nesta forma. Entre os ensaios que devem ser realizados esto a
uniformidade de peso e contedo, desagregao e dissoluo (Prista et al., 1991;
Banakar, 1991; Vila Jato, 2001).
Desta forma, sendo a manipulao de frmulas na forma farmacutica cpsula
representar a maior atividade na farmcia magistral, erroneamente considerada
como a forma farmacutica mais simples de ser elaborada. O farmacutico deve
ter conhecimentos de outras cincias afins como o estudo de pr-formulao,
farmacologia e farmacotcnica que ainda, deve englobar conceitos de
biodisponibilidade e bioequivalncia, alm da Fsico-qumica, Qumica Orgnica e

Analtica e a Qumica Farmacutica. Assim, a correlao destas cincias permite

condies de entender e desenvolver medicamentos com segurana que
produzam o efeito teraputico adequado, tendo para isso a estabilidade
necessria (Vila Jato, 2001; Lachman; Lieberman; Kaning, 2001).
Pr-formulao
O trabalho que envolve os conhecimentos de caractersticas bsicas tanto
biofarmacuticas como fsico-qumicas que influem na seleo e desenvolvimento
da forma farmacutica final do medicamento, se conhece como estudos de prformulao segundo Vila Jato (2001).
A pr-formulao se descreve como uma fase de processo de investigao em
que so caracterizadas as propriedades fsico-qumicas e mecnicas de um novo
frmaco com o propsito de desenvolver formas farmacuticas estveis, seguras
e eficazes (Gennaro, 1995).
A fase de pr-formulao deve-se iniciar to logo quanto sntese do frmaco,
com o intuito de obter informaes fsico-qumicas apropriadas que contribuam na
seleo de novas substncias qumicas que se incorporem no processo de
desenvolvimento. nesta etapa de trabalhos experimentais que selecionada a
substncia ativa, seja na forma salina ou no, e avaliada suas caractersticas
fsico-qumicas. Dados como a solubilidade facilitam a seleo de veculos
solubilizantes nos estudos de eficcia e segurana em animais. Muitos frmacos
em potencial so farmacologicamente ineficazes e inseguros do ponto de vista
toxicolgico, devido a sua escassa solubilidade nos veculos utilizados (Gennaro,
1995). De acordo com Ansel, Popovick e Loyd (2000) as caractersticas fsicas e
qumicas de cada substncia farmacutica devem ser rigorosamente avaliadas
antes do desenvolvimento de uma frmula ou forma farmacutica.
Antes de iniciar o desenvolvimento da formulao necessrio que o frmaco
seja submetido a diversas avaliaes e caracterizaes em diferentes fases
conforme demonstrado no Quadro 1. Nesta triagem so avaliadas previamente
consideraes farmacodinmicas e cinticas e essencialmente as caractersticas
fsico-qumicas, farmacotcnicas e biofarmacuticas (Vila Jato, 2001).
Quadro 1 Distintos aspectos presentes na etapa de pr-formulao
Consideraes prvias
- Propriedades farmacodinmicas e - Caractersticas ligadas ao enfermo
farmacocinticas:
Aceitao
e
comodidade
do
- Finalidade teraputica
medicamento
- Efeitos txicos
- Custo do medicamento
- Reaes adversas
- Doses e freqncia de administrao
Consideraes biofarmacuticas
- Biodisponibilidade
- Via de administrao
- Caractersticas biofarmacuticas da formulao

Caractersticas fsico-qumicas e farmacotcnicas

- Cristalinidade e polimorfismo
- Ponto de fuso
- Solubilidade
- Fluidez do p
- Estabilidade
- Compatibilidades fsico-qumica
Consideraes prvias no desenvolvimento
Uma vez estabelecida molcula que possui propriedades farmacolgicas de
interesse teraputico e necessrio propor a forma farmacutica. O aspecto
teraputico deve estar sempre presente, ou seja, se o tratamento destinado
para um processo patolgico agudo, a formulao desenvolvida dever ser de
liberao rpida, como por exemplo, no tratamento do infarto deve ser utilizada
uma forma farmacutica sublingual (Vila Jato, 2001).
A forma farmacutica desenvolvida deve ser a mais cmoda possvel de
administrao e freqncia ao paciente (Vila Jato, 2001).
As caractersticas farmacocinticas esto intimamente relacionadas no
desenvolvimento, pois, a absoro e eliminao do frmaco podem influenciar no
tipo de forma farmacutica a empregar. Um frmaco de rpida eliminao do
organismo seria interessante desenvolver uma formulao de liberao
prolongada (Storpirtis, 1999; Vila Jato, 2001).
Consideraes biofarmacuticas
Para conseguir o efeito teraputico necessrio que o frmaco esteja
biodisponvel, ou seja, que chegue a seu stio ativo, sendo que a quantidade de
frmaco e o tempo que leva a chegar e em desaparecer no stio de ao, que
condicionam uma resposta farmacolgica (efeito e durao de efeito) segundo
Vila Jato (2001).
Esta resposta teraputica depende de uma srie de caractersticas fsicoqumicas do frmaco e das particularidades da formulao (farmacotcnica) que
influi na fase biofarmacutica (Quadro 2) do medicamento que so abordadas
durante a etapa de pr-formulao (Leblanc et al., 1997).
A fase biofarmacutica uma etapa em que o princpio ativo libertado ou
desintegrado da sua forma farmacutica, geralmente slida, em pequenas
partculas para facilitar a sua dissoluo e facilitar sua passagem atravs das
membranas biolgicas, ou seja, que ocorra absoro do frmaco (Lachman;
Lieberman; Kaning, 2001).

Quadro 2 - Representao esquemtica das fases biofarmacutica,

farmacocintica, farmacodinmica relacionado aos estudos de pr-formulao.
Pr-formulao (in vitro)
Formulao (in vivo)
Forma farmacutica
Desintegrao libertao
Resposta
Princpio ativo em partculas tecidos
Dissoluo
Distribuio
Receptor
Princpio ativo em soluo
Absoro sangue
Eliminao
Princpio ativo
eliminado
Fase Biofarmacutica
Fase Farmacocintica
Fase Farmacodinmica
Desagregao
Pode-se definir desagregao como o processo mediante o qual, o medicamento
em contato com o meio aquoso perde sua forma e fica dissolvido em suspenso
de partculas slidas (Vila Jato, 2001). Caracteriza como um passo anterior
dissoluo e que pode ser modificada conforme a forma farmacutica, ou seja,
uma desagregao muito rpida implica numa rpida dissoluo e altos valores
de biodisponibilidade.
Dissoluo
De acordo com Vila Jato (2001), dissoluo se define como um processo em que
a substncia qumica se solubiliza em um solvente. Em meio biolgicos a
dissoluo se realiza sempre em meio aquoso, fator prvio para a absoro
sistmica (algumas substncias de caractersticas lipdicas podem ser absorvidas
por processos de pinocitose, sem dissoluo prvia).
De forma simplificada pode ser definida como o processo pelo qual um frmaco
liberado da sua forma farmacutica e se torna disponvel no organismo
(Marcolongo, 2003).
A dissoluo esta condicionada por fatores fsico-qumicos, pH do meio de
absoro e componentes da formulao que modificam a quantidade dissolvida,
velocidade de dissoluo e biodisponibilidade (Leblanc et al., 1997).
Caractersticas fsico-qumicas implicadas na solubilidade
As principais propriedades fsico-qumicas que afetam a solubilidade do frmaco
so o seu tamanho da partcula, o seu coeficiente de solubilidade e sua
cristalinidade (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001), e de acordo com GomesPinho (1999) a ionizao, a salificao e a hidratao do frmaco so outras
caractersticas que tambm influem na solubilidade do frmaco.
O tamanho de partcula exerce influncia sobre a velocidade de dissoluo do
frmaco e sua biodisponibilidade, uma vez que, partculas de tamanhos reduzidos

dispersam-se mais rapidamente por toda superfcie de contato para absoro,

especialmente se este limitado pela dissoluo (Gomes-Pinho, 1999). A
utilizao dos ps na sua forma micronizada como a griseofulvina e
corticosterides, largamente utilizada, de forma a facilitar a dissoluo
(Marcolongo, 2003), entretanto, uma reduo muito excessiva no tamanho da
partcula de frmacos hidrofbicos pode acarretar a formao de agregados que
interferem na velocidade de dissoluo do frmaco. A formao destes agregados
pode ser prevenida quando dispersado com excipientes como polietilenoglicol,
povidona ou dextrose durante a moagem ou triturao (Vila Jato, 2001).
O coeficiente de solubilidade pode ser definido como uma quantidade mxima,
em grama, de soluto que se dissolve numa quantidade fixa de solvente a uma
dada temperatura (Feltre, 1988) e que influencia na absoro do frmaco, pois,
altera a velocidade de dissoluo do princpio ativo (Marcolongo, 2003).
O estado amorfo, cristalino e a existncia de polimorfos afetam a solubilidade do
frmaco e sua velocidade de dissoluo. As formas amorfas so geralmente mais
solveis que as formas cristalinas e possui maior velocidade de dissoluo.
(Marcolongo, 2003)
Absoro e seus fatores limitantes
A absoro definida como a quantidade de frmaco que atinge a circulao
sangunea sem ter sido modificado (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001).
Conforme Leblanc et al. (1997) a passagem do princpio ativo em soluo do seu
ponto de administrao para a circulao geral definida como absoro.
A absoro descreve a velocidade com a qual o frmaco deixa seu local de
administrao e a magnitude com que isto ocorre. Fatores fsico-qumicos como o
pH do meio de absoro, a solubilidade, o coeficiente de ionizao e de
dissociao e o coeficiente de partio leo/gua que tem grande influncia na
capacidade de absoro do princpio ativo bem como a liberao da forma
farmacutica e na sua velocidade de absoro (Labaune, 1993).
Biodisponibilidade
o estudo que se define como a medida da quantidade e velocidade com que o
princpio ativo chega ao sangue segundo Vila Jato (2001).
De acordo com Lachman, Lieberman e Kaning (2001), uma caracterstica do
medicamento quando administrado a um sistema biolgico intacto, definida
como uma medida da quantidade e velocidade na qual o princpio ativo
absorvido a partir de uma forma farmacutica e se torna disponvel no stio de
ao.

Caractersticas fisiolgicas da via de administrao

Cada via de administrao tem suas caractersticas fisiolgicas distintas a cada
forma farmacutica, ou seja, a formulao varia conforme a via de administrao.
Uma soluo tpica antialopcia no tem as mesmas propriedades que uma
soluo oftlmica. Dependendo da via de administrao e do adequado
desenvolvimento do medicamento, pode-se alterada a biodisponibilidade variando
entre uma absoro completa e rpida ou uma absoro lenta e prolongada (Vila
Jato, 2001).
Fatores da formulao que influem na solubilibade
Os excipientes presentes em uma formulao farmacutica podem afetar a
dissoluo do frmaco e, conseqentemente, a velocidade e quantidade pelas
quais o mesmo estar disponvel para ser absorvido (Gibaldi, 1991).
Alguns dos excipientes (Quadro 3) utilizados na elaborao da formulao como
o amido e outros desintegrantes tendem a favorecer a dissoluo, por outro lado,
o talco e o estearato de magnsio que atuam como lubrificante e deslizante,
respectivamente, dificultam a dissoluo e devem ser adicionados em
quantidades mnimas (Gibaldi, 1991). No quadro 3 se resume o efeito de vrios
excipientes nas caractersticas farmacuticas (Shargel; Yu, 1993).
Quadro 3 - Efeito de distintos excipientes utilizados em formulaes de
administrao oral em algumas caractersticas biofarmacuticas.
Excipientes
Constante
de Tempo de concentrao
absoro
plasmtica
Celulose, amido
Aumento
diminuio
Talco, estearato
Diminuio
Aumento
Derivados celulsicos
Diminuio
Aumento
Hidroxipropilmetilcelulose
Sem efeito
Sem efeito
Acetoftalato de celulose
Diminuio
Aumento
Metilcelulose, etilcelulose
Diminuio
Aumento
Segundo Vila Jato (2001) os agentes desagregantes, diminuem o tempo de
desagregao e aumentam a velocidade de dissoluo e absoro e podem
elevar a biodisponibilidade de princpios ativos com problemas de solubilidade.
Os excipientes lubrificantes repelem a gua e quando utilizado em grandes
quantidades diminuem a velocidade de dissoluo, retarda a absoro e em
alguns casos reduzir a biodisponibilidade.
Ensaios de velocidade de dissoluo in vitro
Estes ensaios so utilizados com o intuito de conhecer-se a velocidade que o
princpio ativo dissolve em um meio lquido (geralmente aquoso) e a quantidade

total que se dissolve. Desta maneira, pode-se conhecer a existncia de alguma

interao excipiente/frmaco que afete a velocidade de dissoluo e sua
biodisponibilidade (Vila Jato, 2001).
Consideraes fsico-qumicas
Conhecer as caractersticas fsico-qumicas de uma substncia ativa destina-se a
obter o mximo de dados de interesse galnico e propriedades fsico-qumicas do
frmaco puro ou em mistura com seus respectivos excipientes e materiais de
acondicionamento (Vila Jato, 2001). A descrio do estado fsico do frmaco um
dos primeiros itens avaliado, pois, atualmente os frmacos utilizados na produo
dos medicamentos so slidos a condies de temperatura e presso ambiente
(Florence; Attwood, 2003).
O tamanho da partcula influencia na dissoluo, reatividade qumica e fluidez da
substncia ativa, assim como a homogeneidade da formulao (Vila Jato, 2001).
Substncias pulvurulentas de interesse farmacutico so subdivididas em grupos
de propriedades de fluxo: substncia de fluxo livre e substncia coesiva (Vila Jato,
2001). Durante o enchimento de cpsulas os ps devem apresentar adequadas
propriedades de fluidez (Prista et al., 1991). A capacidade de fluxo do p esta
relacionada superfcie do material, especialmente na sua capacidade de
reteno de umidade, densidade, distribuio do tamanho de partcula e sua
forma e a presena de cargas eletrostticas (Prista et al., 1991; Vila Jato, 2001).
Em frmacos de doses reduzidas, a adio de diluentes com boa capacidade de
fluxo, como o amido de milho ou lactose dessecada suficiente para assegurar
um fluxo adequado. Nos frmacos com doses maiores o fluxo melhorado pela
adio de agentes deslizantes como o dixido de silcio que reduzem a frico
interparticular e de lubrificantes como o estearato de magnsio que diminuem a
aderncia dos ps aos equipamentos. A densidade aparente, o ngulo de
repouso e a compressibilidade so caractersticas e parmetros intimamente
relacionados com a fluidez de uma massa pulvurulenta.
O princpio ativo objeto de estudos durante a fase de pr-formulao que
normalmente, as caractersticas de estabilidade das substncias auxiliares
empregadas na formulao so conhecidas. O estudo de estabilidade nesta fase
de pr-formulao tem o objetivo de estabelecer as principais causas de
alteraes e fatores de instabilidade do princpio ativo (efeito da luz, temperatura,
umidade, oxignio, pH do meio); determinar as vias de degradao e a cintica e
identificar e estabelecer a natureza dos possveis produtos de degradao (Vila
Jato, 2001).
A avaliao da compatibilidade do princpio ativo com os outros elementos da
formulao, definida como estudos de compatibilidade, enquadrada na fase de
pr-formulao com o intuito de detectar em tempo relativamente curto, possveis
interaes fsicas e qumicas (Vila Jato, 2001). A anlise trmica tem-se mostrado
uma tcnica rpida na investigao das possveis interaes, seja qumica ou
fsica, entre os componentes da formulao. Conforme estudo realizado por

Gomes-Pinho (1999) empregando a termogravimetria (TG) e a calorimetria

diferencial exploratria (DSC) relatou que a lactose e o amido interagem com a
metformina. Afouna et al. (2001) concluiram por meio das curvas de DSC que a
celulose microcristalina (Avicel) e dixido de silcio (Aerosil) so compatveis
com o enalapril maleato e ainda, segundo outro estudo realizado por Afouna et al.
(2002) relatou a incompatibilidade com o estearato de magnsio, talco, lactose e
lauril sulfato de sdio.
Com os resultados de todos os estudos realizados na fase de pr-formulao se
elabora um informe que definir a viabilidade da forma farmacutica proposta, a
metodologia que deve seguir no desenvolvimento na fase de formulao e
elaborao (Vila Jato, 2001).
Propriedades do estado slido
Uma substncia no estado slido o resultado dos efeitos das foras
intermoleculares, o qual determina a repulso ou aproximao das molculas
(Netz; Ortega, 2002). As propriedades fsicas, no estado slido, dos frmacos e
excipientes farmacuticos so de grande interesse, pois pode afetar diretamente
a estabilidade fsico-quimica do produto acabado, quanto ao seu comportamento
biolgico (Vila Jato, 2001).
Estrutura cristalina
Os cristais so arranjos ordenados de molculas e tomos, mantidos em contato
por interaes no covalentes, cuja estrutura se repete numa forma peridica
tridimensional, como por exemplo, o cloreto de sdio, cuja estrutura consiste em
tomos de sdio e cloro dispostos de forma que um tomo de sdio ter sempre
ao seu lado tomos de cloro e vice-versa constituindo uma clula unitria (Netz;
Ortega, 2002; Florence; Attwood, 2003).

Figura 2 - Clula unitria do NaCl

Uma clula unitria a menor estrutura que representa um cristal, isto , um
cristal formado por diversas clulas unitrias arranjadas tridimensionalmente,
chamadas de rede cristalina. H sete celas unitrias bsicas, ou primitivas:
cbica, tetragonal, ortorrmbica, rombodrica (ou trigonal), hexagonal,
monoclnica e triclnica. O que diferencia esses tipos de clulas unitrias a
relao entre seus parmetros de rede. Os seis parmetros de rede definem a
clula unitria da seguinte forma: a, b e c que indicam o comprimento dos trs
eixos, enquanto , e so os trs ngulos existentes em um vrtice da clula.
No caso do cristal de NaCl (simetria cbica) a = b = c = 5,64 e = = = 90.
A partir desses sete sistemas so obtidas as chamadas 14 redes de Bravais

(Figura 3). No caso especfico dos frmacos, os trs tipos mais comuns de cela
unitria so: triclnica, monoclnica e ortorrmbica (Florence; Attwood, 2003).

Figura 3 - Redes bravais

Forma cristalina
Os cristais de uma substncia podem variar em tamanho, desenvolvimento
relativo de uma dada face e no nmero e tipo de faces (formas) presentes; isto ,
os cristais podem apresentar diferentes hbitos cristalinos que incluem as formas
de agulhas, prismticos, piramidais, tabulares, colunares e lamelares. Dois cristais
podem ter o mesmo hbito com diferente combinao de faces, a mais bvia a
forma ortorrmbica em que uma mesma combinao conduz s formas
prismtica, isomtrica (cbica) ou tabular. Embora possa no haver diferenas
significativas na biodisponibilidade dos frmacos de diferentes hbitos, a
importncia refere-se do ponto de vista tecnolgico, como a influncia na
compresso de comprimidos durante a produo e nas propriedades de fluidez do
p no estado slido como os cristais tipo placa de tolbutamida que entopem a
mquina de prensar comprimidos. Este problema no ocorre com cristais de
outros hbitos cristalinos. O hbito cristalino depende das condies de
cristalizao, tais como o solvente usado, a temperatura, a concentrao e a
presena de impurezas. A cristalizao pode ser pela supersaturao da soluo
que atingida por resfriamento, evaporao, adio de precipitante ou uma
reao qumica que muda a natureza do soluto; pela formao de ncleos
cristalinos e crescimento cristalino em torno dos ncleos (Netz; Ortega, 2002;
Florence; Attwood, 2003).
A forma cristalina e a estrutura interna de um frmaco podem afetar as
propriedades fsico-qumicas do granel que incluem desde a capacidade de
escoamento at estabilidade qumica de acordo com Lachman, Lieberman e
Kaning (2001). A estrutura interna de um composto pode ser classificada de
vrias formas, sendo a principal diferena forma cristalina ou amorfa do slido.
Enquanto os cristais se caracterizam pela repetio espacial, tridimensional dos
tomos ou molculas que constituem, as formas amorfas apresentam tomos ou
molculas distribudas aleatoriamente tal como num lquido. As formas amorfas

so preparadas por precipitao, liofilizao ou arrefecimento rpido de materiais

fundidos, sendo que, normalmente possuem nvel de energia mais elevado do
que as formas cristalinas, solubilidade e velocidade de dissoluo superior. A
instabilidade termodinmica que pode ocorrer durante o processamento do
granel, ou, nas formas farmacuticas, constitui uma desvantagem para o
desenvolvimento da forma amorfa. Um composto cristalino pode conter ou no,
quantidade estequiomtrica de solvente de cristalizao. Quando este solvente
incorporado a gua, denomina-se hidrato cristalino (solvatos cristalinos). O
termo hemihidratado, monohidratado e dihidratado refere-se s formas hidratadas
em equivalentes molares de gua correspondendo meia, uma ou duas
molculas de gua. O composto que no contm gua na sua estrutura cristalina
denominado como anidro (Lachman, Lieberman e Kaning, 2001; Netz; Ortega,
2002; Florence; Attwood, 2003).
Quando o solvente responsvel pela coeso da estrutura cristalina, estes
solvatos so extremamente estveis e difceis de dessolvatar. Quando estes
cristais perdem seu solvente, h um colapso, e se recristalizam em nova forma
cristalina, denominados solvatos polimrficos. Em outros solvatos que perdem o
solvente mais facilmente e no ocorre destruio do retculo cristalino
denominado de solvato pseudopolimorfo (Florence; Attwood, 2003). A
identificao de possveis hidratos de fundamental importncia, pois,
influenciam diretamente nos nveis plasmticos sangneos dos frmacos.
Polimorfismo
O polimorfismo pode ser definido como a capacidade de cristalizao de uma
espcie originada, sob determinadas condies, mais de uma forma cristalina
segundo Vila Jato (2001).
A existncia de polimorfismo pode influenciar na biodisponibilidade, estabilidade
qumica e fsica do frmaco e ter implicaes no desenvolvimento e estabilidade
da forma farmacutica, levando-se em considerao as alteraes ocorridas nas
caractersticas dos cristais (Arancbia; Pezoa, 1992).
O polimorfismo o responsvel pelas diferenas nas propriedades fsico-qumicas
dos polimorfos como, solubilidade, ponto de fuso, densidade, dureza,
configurao do cristal, propriedades pticas e eltricas e presso de vapor
(Gomes-Pinho, 1999; Lachman; Lieberman; Kaning, 2001, Arajo, 2003). Dessa
forma, os frmacos no estado slido podem apresentar diferentes formas
cristalinas (Figura 4) com caractersticas distintas de dissoluo, ocasionando
alteraes na biodisponibilidade. Os frmacos pouco solveis, a velocidade de
dissoluo dos polimorfos o fator limitante da sua absoro dos frmacos (Del
Rio, 1992).

Figura 4 - Microscopia eletrnica de varredura das formas I e II dos cristais de

indometacina.
De acordo com Gomes-Pinho (1999) alguns frmacos na forma amorfa
apresentaram concentraes plasmticas 3 a 4 vezes maiores em relao
forma cristalina.
Como os polimorfos originam-se de diferentes arranjos das molculas ou ons no
retculo e apresentam diferentes energias de interao no estado slido e sob um
dado conjunto de condies, pode ocorrer a transio polimrfica, ou seja, a
forma polimrfica de maior energia tende a se transforma na forma de menor
energia, forma mais estvel (Gomes-Pinho, 1999; Arajo, 2003).
A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de prformulao, fase em deve ser identificada e determinada as possveis transies
polimrficas que podem ocorrer em funo do tempo e da temperatura de
armazenamento, do tipo de processo de compresso e da reduo do tamanho
de partculas, que podem interferir na eficcia e segurana do produto final
(Shargel; Yu, 1999; Ansel, Popovich; Loyd, 2000; Lachman; Lieberman; Kaning,
2001). O palmitado de cloranfenicol, por exemplo, um metaestvel originalmente,
pode-se transformar na forma mais estvel com perda de atividade. Alm disso, o
polimorfismo pode acarretar inmeros problemas de formulao, como o
crescimento de cristais e perda de estabilidade fsica em suspenses,
modificaes no estado cristalino por processos tecnolgicos e problemas de
estabilidade qumica (Consigliere; Storpirtis; Ferraz, 2000). Eyjolfsson (2001)
empregando as formas polimrficas I e II do enalapril maleato na forma de
comprimidos, comprovou a influencia do polimorfismo na instabilidade qumica do
frmaco conforme resultados demonstrado na Tabela 2. As avaliaes foram
efetuadas utilizando cromatografia lquida de alto desempenho (HPLC).
Tabela 2 - Comparao do Teor de Diketopiperazina (DKP) para as Formas I e II
nos Lotes I e II Imediatamente aps a Produo e aps 1 Ms
Polimorfo
Forma I lote 1
Forma I lote 2
Forma II lote 1
Forma II lote 2

Teor de DKP (%)

Ponto Zero

1 ms

<0,15
<0,15
0,34
0,23

<0,15
<0,15
7,94
6,77

Tcnicas de deteco do polimorfismo

Os polimorfos podem ser caracterizados e diferenciados pelas suas propriedades
fsico-qumicas empregando mtodos analticos como a microscopia eletrnica, a
difrao de raios X pelo mtodo do p, a espectroscopia no infravermelho,
mtodos termoanalticos (anlise trmica) e ressonncia magntica nuclear de
alta resoluo (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001) empregado na fase de prformulao, tecnologias estas, inviveis as farmcias. Neste caso, o farmacutico
magistral, deve recorrer em pesquisa em base dado cientfica (Bireme, Medline)
ou fontes bibliogrficas como o Merck Index e Martindale para identificao do
polimorfismo e quando possvel, a utilizao de metodologias analticas mais
simples como a medio do ponto de fuso, com o intuito de caracterizar a forma
polimrfica mais estvel.
Ponto de fuso
O ponto de fuso uma propriedade fsica da substncia que auxilia na sua
identificao, anlise de pureza e estabilidade. A determinao do ponto de fuso
um dos mtodos de identificao mais antigos utilizados para as substncias
orgnicas, sendo que o ponto de fuso das substancias e dependente da sua
pureza, dado essencial para ser utilizado na determinao da qualidade das
substancias (Farmacopia Portuguesa, 2002). O mtodo clssico para a
determinao do ponto de fuso o mtodo do tubo capilar aberto.
O captopril que exibe polimorfismo possui na sua especificao tcnica conforme
descrio no Merck Index (2001) que a forma mais estvel tem um ponto de fuso
a 106C, enquanto que a forma instvel tem o ponto de fuso a 86C. Deste
modo, conhecendo o ponto de fuso possvel caracterizar a forma polimrfica
mais estvel.
Microscopia
O exame microscpio da matria-prima farmacutica uma etapa importante no
trabalho de pr-formulao. O tamanho das partculas e sua variao tanto da
matria-prima quanto da estrutura cristalina so caracterizados, e fornecem
informaes importantes de possveis problemas no processo de formulao
devido a mudanas nas caractersticas das partculas ou cristais do frmaco
(Ansel; Popovich; Loyd, 2000).
As substncias transparentes quando examinadas ao microscpio de luz
polarizada so classificadas como isotrpicas ou anisotrpicas (Netz; Ortega,
2002). As substncias amorfas, como compostos orgnicos no cristalinos ou
substncias cristalinas com estruturas cbicas (NaCl), so substncias isotrpicas
que apresentam um nico ndice de refrao. Com filtros polarizadores cruzados,
estas substncias isotrpicas no transmitem luz, aparecendo negro. Substncias

contendo mais de um ndice de refrao so classificadas como anisotrpica,

aparecendo claro com cores brilhantes contra um fundo negro polarizado.
O microscpio de luz polarizada com placa de aquecimento um instrumento til
na investigao do polimorfismo conforme Del Rio (2002).
Difrao de raios-X
A difrao de raios-X (RX) uma tcnica largamente utilizada na caracterizao
de estrutura de materiais (Duarte, 2000). Representa um fenmeno de interao
entre o feixe de raios-X incidente e os eltrons dos tomos componentes de um
material, relacionado ao espalhamento coerente. A tcnica consiste na incidncia
da radiao em uma amostra e na deteco dos ftons difratados, que constituem
o feixe difratado. Em um material onde os tomos estejam arranjados
periodicamente no espao, caracterstica das estruturas cristalinas, o fenmeno
da difrao de raios-X ocorre nas direes de espalhamento que satisfazem a Lei
de Bragg (equao 1). Admitindo que um feixe monocromtico de determinado
comprimento de onda () incide sobre um cristal a um ngulo , chamado de
ngulo de Bragg, tem-se:
n = 2 d sen (1)
onde, corresponde ao ngulo medido entre o feixe incidente e determinados
planos do cristal,d a distncia entre os planos de tomos e n a ordem de
difrao (Ewing, 1996; Duarte, 2000).
Quando este feixe de eltrons choca-se com o material-alvo, os eltrons
geralmente perdem velocidade por interaes mltiplas com os eltrons do alvo, e
a energia perdida se converte numa radiao X contnua, com um comprimento
de onda mnimo min (freqncia mxima) correspondente energia mxima dos
eltrons que no se pode exceder (Ewing, 1996). O limite do comprimento de
onda (em angstroms) dado por:
min = hc / Ve = 12.400 / V
h = constante de Planck
c = velocidade de radiao eletromagntica no vcuo
e = carga eletrnica
V = potencial de acelerao atravs da vlvula de raios X, em volts.
medida que o potencial cresce, atinge-se um ponto em que a energia
suficiente para remover completamente o eltron planetrio para fora do tomo do
alvo. Ento, outro eltron cai no seu lugar e emite-se um fton de radiao X com
um comprimento de onda dependente dos nveis de energia envolvidos,
caracterstico do elemento. Como esto envolvidas altas energias, os eltrons
mais prximos ao ncleo so os mais afetados. Assim pode-se ejetar um eltron
na camada K e no seu lugar ocupado por um eltron proveniente da camada L.
Devido ao fato de esses eltrons internos no se relacionarem ao estado de
combinao qumica dos tomos (excetuando-se os elementos mais leves),
segue-se que as propriedades de raios X dos elementos so independentes do

estado de combinao qumica ou dos estados fsico. Os comprimentos de onda

correspondentes a essas energias elevadas so pequenos, da ordem de 10 2 a
10 . O intervalo de 0,7 a 20 inclui os comprimentos de onda mais teis para
fins analticos (Ewing, 1996).
A difrao raio-x uma tcnica que permite a identificao e descrio precisa de
substncias cristalinas que pode ser demonstrada conforme estudos realizados
por Marona, Storti e Neto (2003) que determinaram a estrutura cristalina da
flutamida.
As dimenses das unidades e os ngulos determinados permitem caracterizar
com preciso a estrutura do cristal, proporcionando diferenas especficas entre
as formas cristalinas de um determinado composto (Lachman; Lieberman; Kaning,
2001). Como por exemplo, o monocristal do polimorfo da testosterona demostra
a presena de quatro molculas por clula unitria e confirmou a existncia de
duas molculas em uma unidade assimtrica, designadas U e V e ligadas entre si
por ligaes hidrognio, segundo um padro do tipo cabea-cauda (Aguiar;
Germal; San Gil, 1999).
O enalapril maleato que exibe polimorfismo (Forma I e II) e identificado pelas
tcnicas de espectroscopia de alta resoluo (RMN) e calorimetria de dissoluo
(Ip et al., 1986; Wang; Lin; Chen, 2001), somente pode ser caracterizado pelo
espectro de difrao por raio- X que exibe um pico mais caracterstico de
intensidade mdia de 13.0 2 para a forma II enquanto a forma I que no
apresenta tal caracterstica (Ip et al., 1986; Eyjolfsson, 2002).
uma tcnica tambm importante na verificao de reprodutibilidade entre lotes
de uma forma cristalina. A orientao aleatria da estrutura do cristal numa
amostra em p, leva ao desvio dos picos dos raios X de uma forma reprodutvel
em ngulos diferentes em relao ao feixe incidente. Cada tipo de difrao
caracterstica de uma estrutura cristalina especfica para um dado composto. Uma
forma amorfa no conduz produo de um determinado desvio. Misturas de
formas cristalinas diferentes podem ser analisadas usando-se intensidades
normalizadas com ngulos especficos, os quais so nicos para a forma
cristalina (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001).
Espectroscopia de infravermelho
Define-se espectrofotometria no infravermelho, como a medida da absoro, por
parte de compostos qumicos analisados, de uma radiao eletromagntica em
que o comprimento de onda se situa na faixa de 10 4 a 10 2 cm, sendo este
espectro nico para cada substncia com exceo aos ismeros pticos que em
soluo apresentam espectros idnticos (Korolkovas, 1984).
A testosterona foi identificada utilizando a tcnica de espectroscopia no
infravermelho, identificando trs pseudopolimorfos, mostrando ser um mtodo
analtico capaz distinguir os pseudopolimorfos nas suas formas , e (Aguiar;
Gema; San Gil, 1999).

Anlise trmica
O termo anlise trmica refere-se a um grupo de tcnicas na qual uma
propriedade fsica de uma substncia e/ou de uma reao medida em funo do
tempo ou da temperatura enquanto a substncia submetida a um programa
controlado de temperatura (Ford, 1986; Giolito; Ionashiro, 1998). A
termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG), a anlise trmica
diferencial (DTA) e a calorimetria exploratria diferencial (DSC) so as tcnicas
termoanalticas mais difundidas e empregadas nos estudos de pr-formulao,
sendo especificamente, a anlises atravs de DSC utilizadas para estudar as
possveis interaes intermoleculares entre frmacos e adjuvantes (Giolito, 1988;
Arajo, 2003).
As anlises so realizadas comparando as curvas termoanalticas das
substncias puras com aquelas obtidas da mistura fsica na proporo 1:1, em
massa, onde, em caso de no ocorrncia de incompatibilidade, a curva da mistura
mostra-se como um somatrio das curvas relativas aos componentes puros. As
alteraes nos perfis termoanalticos das espcies, como deslocamentos, reduo
significativa ou desaparecimento de picos na curva DSC, quando comparados aos
perfis dos compostos individualmente, podem caracterizar incompatibilidade
frmaco/excipiente ou frmaco/frmaco. O mesmo deve acontecer para os
registros por TG/DTG, em que a diminuio da estabilidade trmica das
substncias quando em misturas, representadas por deslocamentos de eventos
de perda de massa, podem ocorrer quando h diferenas nestas curvas (GomesPinho, 1999).
Anlise trmica diferencial
A anlise trmica diferencial a tcnica na qual a diferena de temperatura (T)
entre a substncia e o material de referncia (termicamente inerte) medida em
funo da temperatura, enquanto a substncia e o material de referncia so
submetidos a uma programao controlada de temperatura (Giolito, 1988; Arajo,
2003).
Calorimetria diferencial exploratria
a tcnica na qual se mede a diferena de energia fornecida substncia e a um
material de referncia, termicamente inerte, em funo da temperatura, enquanto
a substncia e a referncia so submetidas a uma programao controlada de
temperatura. Este mtodo quantifica a perda ou ganho de calor resultante das
mudanas fsicas e qumicas ocorridas na amostra em funo da temperatura
programada (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001). De acordo com o mtodo de
medio utilizado, h duas modalidades: o DSC com compensao de potncia e
o DSC com fluxo de calor. Os principais fenmenos fsicos que podem ser
observados so: transio cristalina, fuso, vaporizao, sublimao, adsoro,
dessoro, absoro, transio ponto Curie, transio cristal-lquido, transio
vtrea e capacidade calorfica. Dentre os fenmenos qumicos podem-se destacar:

quimiossoro, dessolvatao, desidratao, decomposio, degradao

oxidativa, oxidao em atmosfera gasosa, reaes oxido-reduo, reaes em
estado slido, polimerizao, pr-cura e reaes catalticas, entre outros (Giolito,
1988; Arajo, 2003).
Termogravimetria e termogravimetria derivada
A termogravimetria a tcnica de anlise trmica em que a variao da massa da
amostra (perda ou ganho) determinada em funo da temperatura e/ou tempo,
enquanto a amostra submetida a uma programao controlada de temperatura.
importante observar que as tcnicas termoanalticas so complementares entre
si no que diz respeito avaliao do comportamento trmico dos materiais.
Dentre os fenmenos fsicos detectados por esta tcnica podem-se destacar:
desidratao, vaporizao, sublimao, adsoro, dessoro e absoro. Em
relao aos fenmenos qumicos pode-se destacar: quimiossoro,
dessolvatao, decomposio, degradao oxidativa e redutiva e reaes em
estado slido (Giolito, 1988; Arajo, 2003).
Aplicao da anlise trmica na rea farmacutica
As tcnicas de termoanlise incluindo a calorimetria exploratria diferencial
(DSC), termogravimetria (TG) / termogravimetria derivada (DTG) tem grande
aplicao nos estudos de pr-formulao, incluindo a determinao do grau de
pureza, polimorfismo, solvatao, degradao e compatibilidade com excipientes
(Lachman; Lieberman; Kaning, 2001; Arajo, 2003). Para a caracterizao das
formas cristalinas, o calor de fuso, (Hf) pode ser obtido a partir da rea sob a
curva do DSC da endotrmica de fuso. O carter inter e multidisplicinar tm
despertado o interesse dos pesquisadores e tecnlogos das mais diversas reas
da cincia aplicada. No campo das cincias farmacuticas, as tcnicas
termoanalticas vm sendo utilizadas nos ltimos 30 anos e o crescente interesse
evidenciado pela publicao do livro Pharmaceutical Thermal Analysis em
1989, pelo volume 248 de 1995 do peridico Thermochimica Acta com artigos
dedicados, exclusivamente, a aplicaes farmacuticas, tem grande ateno
dedicada pela indstria farmacutica para a aplicao das tcnicas de anlise
trmica (Gomes-Pinho, 1999; Arajo, 2003).
Ressonncia Magntica Nuclear de Alta Resoluo
A espectroscopia de ressonncia magntica nuclear (RMN) definida como a
medio da absoro de radiao eletromagntica na regio de radiofrequncia
entre 4 e 750 MHz, limites correspondentes a 75 e 0,4 m (Aguiar, Gemal; San Gil,
1999).
O uso da ressonncia magntica nuclear (RMN) no estado slido para a
investigao de polimorfismo facilmente entendido baseado no seguinte
modelo: se um composto apresenta dois polimorfos, e , suas formas cristalinas
so conformacionalmente diferentes. Isto significa que um determinado carbono
presente na forma pode possuir geometria molecular ligeiramente diferente

quando comparada com o mesmo carbono na forma , o que pode originar

ambientes locais distintos apesar de possurem os mesmos tomos ligados entre
si. A diferena no ambiente local pode acarretar diferentes interaes de
deslocamento qumico para o mesmo tomo de carbono nas duas diferentes
formas polimrficas. Se for possvel obter um material puro (isto , uma das
formas), a anlise e o assinalamento do espectro de RMN no estado slido das
duas formas, em conjunto com outras tcnicas tais como a anlise trmica,
microscopia ptica, espectrometria na regio do infravermelho e cristalografia de
raios-X de p ou monocristal, pode levar origem da diferena de conformao
dos dois polimorfos (Aguiar, Gemal; San Gil, 1999).
Umas das principais vantagens da RMN a possibilidade de utilizao desta
tcnica no produto acabado, ou seja, no frmaco formulado, pois o deslocamento
qumico do polimorfo sensvel ao ambiente qumico e conformao molecular,
o que permite investigar a converso nos vrios polimorfos durante o
processamento. Foram analisadas as cefazolinas hidratadas por RMN de alta
resoluo, todos os sinais dos carbonos presentes na forma penta-hidratada e
tanto nos espectros obtidos em soluo quanto no estado slido. No espectro da
forma sesquihidratada, os sinais correspondentes aos carbonos insaturados no
foram bem resolvidos, fornecendo apenas um sinal desdobrado na regio entre
180 a 200 ppm, enquanto a forma amorfa apresentou apenas um sinal alargado
nesta mesma regio, o que possibilitou a diferenciao desses polimorfos (Aguiar,
Gemal; San Gil, 1999).
Relao de frmacos que exibem polimorfismo
Uma substncia orgnica pode existir no estado slido sob forma cristalina ou
amorfa (Gomes-Pinho,1999) sendo estimado que um tero dos compostos
orgnicos apresentam duas ou mais formas cristalina. Dentre os frmacos que
exibem polimorfismo pode-se destacar os antibiticos, antiparasitrios e
antifngicos (Tabela 3), antiinflamatrios (Tabela 4); anti-hipertensivos,
cardiotnico e diurticos (Tabela 5); ansiolticos, antidepressivos e
anticonvulsivantes (Tabela 6); antilceros (Tabela 7) e entre outros como:
baclofen, bezafibrato, cafeina, cisaprida, clorpropamida, menadiona, nimodipina,
teofilina, testosterona, tetracana (Martindale, 2002).
Tabela 3 Antibiticos, antiparasitrios e anti-fngicos que exibem polimorfismo
Antibiticos, antiparasitrios e anti-fngicos
Antibiticos
Anti-fngicos
Antiparasitrios
Ampicilina
Miconazol
mebendazol
Cloranfenicol palmitato
Eritromicina
Novobiocina
Mupirocina
Roxitromicina

Terbinafina

Tabela 4 Antiinflamatrios que exibem polimorfismo

Antiinflamatrios
Esteridais
No esteridais
Betametasona
cido mefenmico
Betametasona 17-valerato
Indometacina
Betametasona 21-acetato
Nimesulide
Cortisona e cortisona acetato
Piroxicam
Dexametasona acetato
Tenoxicam
Fludrocortisona acetato
Metilprednisolona
Prednisolona e prednisolona acetato
Prednisona
Triancinolona
Tabela 5 Anti-hipertensivos, cardiotnicos e diurticos que exibem polimorfismo
Anti-hipertensivos, cardiotnico e diurticos.
Betabloqueadores Cardiotnico Inibidores da Eca
Diurticos
Carvedilol
Digoxina
Captopril
Clortalidona
Metoprolol
Enalapril
Espironolactona
Lisinopril
Manitol
Tabela 6 Ansiolticos, antidepressivos e anticonvulsivantes que exibem
polimorfismo
Ansiolticos, antidepressivo e anticonvulsivante.
Ansiolticos
Antidepressivos
Anticonvulsivantes
Alprazolam
Maprotilina
Carbamazepina
Clordiazepxido
Fenobarbital
cloridrato
Lorazepam
Tabela 7 Antiulcerosos que exibem polimorfismo
Antilceros
Antagonistas H1
Cimetidina
Ranitidina
Implicaes farmacuticas do polimorfismo
A transformao entre as formas polimrficas pode causar problemas de
formulao. Estas transformaes de fases podem causar mudanas no tamanho
dos cristais em suspenso e, eventualmente, a sedimentao. O crescimento de
cristais em cremes resultante da transformao das fases pode tornar o creme
grosseiro. De forma similar, alteraes nas formas polimrficas de veculos tais
como o leo de teobroma, usado no preparo de supositrios, pode acarretar
produtos com caractersticas de fuso diferentes e inaceitveis (Florence;
Attwood, 2003).

Do ponto de vista de analtico necessrio estabelecer condies para que

quaisquer que sejam as diferentes formas de uma substncia, se existirem, elas
sejam convertidas em uma nica forma, de tal modo que as diferenas no
espectro infravermelho do estado slido, resultante de diferentes estruturas
internas das formas cristalinas, sejam eliminadas. Como essas estruturas surgem
dos diferentes arranjos de molculas ou ons em um arranjo tridimensional, isto
implica diferentes energias de interao no estado slido. Ento, deve-se esperar
pontos de fuso e solubilidade tambm diferentes (diferentes espectros no
infravermelho). Mudanas no espectro no infravermelho de esterides devido
moagem com KBr foram relatadas; em algumas substncias, as mudanas no
espectro foram atribudas converso de uma forma cristalina em amorfa, como
no caso da digoxina, ou em uma segunda forma cristalina. Mudanas na forma
cristalina tambm podem ser induzidas por mtodos de extrao, com solventes,
usados para o isolamento dos frmacos a partir de formulaes antes do exame
por infravermelho. As dificuldades na identificao aparecem quando as
amostras, que se acredita sejam da mesma substncia, fornecem espectros
diferentes no estado slido, como, por exemplo, o acetato de cortisona que existe
em pelo menos sete formas, ou o acetato de dexametasona que exibe quatro
formas cristalinas. Como exemplo da possvel confuso o autntico acetato de
cortisona da Farmacopia Britnica a forma II, mas a USP e a Organizao
Mundial de Sade assume a forma III como autntica, alm do mais, se h
probabilidade de polimorfismo, sempre melhor coletar o espectro em soluo
desde que apenas a identificao qumica seja necessria. O caminho normal
para superar os efeitos do polimorfismo converter ambas as amostras em uma
mesma forma cristalina por recristalizao a partir de um mesmo solvente,
embora obviamente essa tcnica no deva ser usada para esconder a presena
de polimorfos (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001; Arajo, 2003; Florence;
Attwood, 2003).
A conseqncia mais importante do polimorfismo a possvel diferena na
biodisponibilidade das diferentes formas polimrficas de um frmaco,
particularmente quando a substncia pouco solvel. A velocidade de absoro
de um frmaco depende, em geral, da sua velocidade de dissociao.
Usualmente tanto o polimorfo mais estvel o menos solvel, quanto o que
apresenta menor velocidade de dissociao. Felizmente, a diferena na
biodisponibilidade dos diferentes polimorfos , geralmente, insignificante. Foi
proposto que quando as diferenas de energia livre entre os polimorfos so
pequenas no deve existir muita diferena em seu comportamento
biofarmacutico, conforme medido pelos nveis sangneos que elas atingem.
Somente quando as diferenas so grandes que podem afetar a extenso da
absoro. GBRA para a transio do palmitado de cloranfenicol da forma B para A
3,24 kJmol 1 ; H 27,32 kJmol 1 . Para o cido mefenmico, GII R I 1,05
kJmol 1 e H 4,18 kJmol 1 Embora haja diferenas no caso dos palmitatos
polimorfos, no foram observadas diferenas na atividade biolgica para
polimorfos do cido mefenmico. Quando pouca energia necessria para
transformar um polimorfo entre outro provvel que as formas sejam

interconvertidas in vivo e que a administrao de uma forma em vez de outra no

seja clinicamente relevante (Florence; Attwood, 2003).
A reduo no tamanho das partculas pode levar mudanas fundamentais nas
propriedades do slido. A moagem de substncias cristalinas, tais como a
digoxina, pode levar formao de material amorfo, que tem velocidade de
dissoluo intrinsicamente mais elevada e, aparentemente, maior atividade. Tal
a importncia da forma polimrfica de frmacos fracamente solveis, que deve
ser controlada. H um limite no polimorfo inativo do palmitato de cloranfenicol
virtualmente destituda de atividade biolgica porque hidrolisada muito
lentamente in vivo a cloranfenicol livre (Lachman; Lieberman; Kaning, 2001;
Arajo, 2003; Florence; Attwood, 2003).
Durante o desenvolvimento da formulao vital que cuidados suficientes sejam
tomados para determinar tendncias polimrficas de frmacos fracamente
solveis. Este fato importante para que as formulaes possam liberar o
frmaco na velocidade correta, e assim previses inteligentes possam ser
realizadas antes da verificao clnica de possveis influncias do alimento e
terapia concomitante na absoro do frmaco (Gomes-Pinho, 1999; Arajo, 2003;
Florence; Attwood, 2003).
Concluso
O polimorfismo pode ser considerado como uma alterao que ocorre na
estrutura cristalina do frmaco convertendo-se na sua forma mais estvel, porm,
podendo ser farmacologicamente inativa.
importante identificar e caracterizar o polimorfismo durante o estudo de prformulao, visto que a eficcia e segurana do produto acabado esta relacionada
diretamente as diferenas das propriedades fsico-qumicas e estabilidade da
forma cristalina. Para as farmcias com manipulao, a pesquisa em base de
dados cientfica e a consulta em referncias como Martindale e Merck Index,
auxiliam respectivamente na identificao de frmacos polimrficos e
caracterizao da forma polimrfica mais estvel a partir do seu ponto de fuso.
A identificao e caracterizao das formas polimrficas na fase de prformulao deve ser realizada segundo o fluxograma (Quadro 4) de investigao
de polimorfismo.
Os polimorfos apresentam caractersticas fsico-qumicas diferentes e
conseqentemente, diferena na biodisponibilidade das diferentes formas
polimrficas.
Para os frmacos pouco solveis, velocidade de dissoluo do polimorfo o
fator limitante da absoro. Sendo de fundamental importncia a utilizao de
excipientes que facilitem a dissoluo deste frmaco.

A forma amorfa de um frmaco pode se converter em uma forma cristalina com

perfis de solubilidade diferentes modificando a biodisponibilidade do produto final.
Durante o processo de manipulao no recomendada a utilizao da tcnica
de moagem (gral e pistilo), exceto que exista dados cientficos que comprovem
que esta tcnica no influncia na estabilidade do frmaco.
A tcnica mais ideal para garantir a uniformidade da mistura do p sem
comprometer a estabilidade fsico-qumica dos frmacos que exibem polimorfismo
e a utilizao do tamis.
A utilizao de excipientes como a metilcelulose e povidona, durante o processo
de moagem pode evitar a converso da forma amorfa a forma cristalina como no
caso da novabiocina.
As principais tcnicas analticas empregadas na deteco e caracterizao do
polimorfismo so a difrao de raio-X pelo mtodo do p, a ressonncia
magntica nuclear e a termoanlise. Entretanto o mtodo de ponto de fuso
uma tcnica acessvel e economicamente vivel para as farmcias na
caracterizao da forma polimrfica mais estvel.
A ressonncia magntica nuclear no estado slido tem se mostrando uma tcnica
promissora na anlise qualitativa quanto quantitativa dos polimorfos e
pseudopolimorfos. A aplicao desta tcnica em frmacos e em formulaes
permite detectar modificaes importantes do ponto de vista da atividade
biolgica e que necessariamente no so detectadas pelos mtodos
farmacopicos tradicionais.
As condies de armazenamento, tanto da matria-prima bruta quanto do produto
acabado devem ser temperatura ambiente (25C). Salvo, quando houver
necessidade de refrigerao.
Deve-se especificar no pedido de cotao das matrias-prima s formas
polimrficas mais estveis.
Os farmacuticos devem exigir que os certificados de anlise abordem
informaes pertinentes existncia ou no de polimorfismo e quanto forma
mais estvel, no qual os fornecedores e distribuidores de matrias-primas no
Brasil devem solicitar aos seus fornecedores e/ou fabricantes de matrias-primas.

Quadro 4 - Fluxograma de investigao de polimorfismo

Pesquisa Bibliogrfica

No
Polimorfismo?

Sim
Identificao e caracterizao
dos polimorfos

No
Propriedades
diferentes ?

Sim
Eficcia e segurana PA

No

podem ser alteradas?

Sim
Estabelecer critrios de aceitao
(selecionar o polimorfo)

Alteraes no polimorfo

Sim

so facilmente
detectadas?

No
Monitorar a estabilidade do polimorfo

Eficcia/segurana
do produto

final

Sim
Estabelecer critrios de
aceitao para avaliao
da segurana do produto

No

Iniciar
desenvolvimento

Andr Luiz Alves Brando farmacutico industrial formado pela Universidade

de Alfenas (UNIFENAS), ps-graduado em Manipulao Magistral Aloptica pelo
Instituto Racine e analista tcnico-cientfico do Grupo Racine.
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