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captulo 56
R. Lleonart Bellfill, S. Echechipa, C. Martnez Ccera, M. Mesa del Castillo
INTRODUCCIN
Desde que en 1980 Hanifin y Rajka(1) publicaron los criterios
clnicos de la dermatitis atpica (DA), que han sido universalmente aceptados, se han realizado multitud de estudios que
intentan explicar la fisiopatologa de esta enfermedad todava
hoy no aclarada.
La DA es una enfermedad inflamatoria crnica de la piel, de
etiologa multifactorial, que combina lesiones eccematosas, con
distribucin caracterstica, piel seca e intenso prurito, asociadas
frecuentemente a sintomatologa respiratoria, por lo general de
origen alrgico.
Los altos costes del tratamiento, los costes sociales indirectos
y las horas de trabajo utilizadas en la investigacin y el tratamiento
de esta enfermedad se han calculado en cientos de millones de
dlares al ao en EE.UU.(2). A pesar de los grandes esfuerzos y la
multitud de publicaciones que existen sobre la DA, es difcil comprender el concepto patognico y la etiologa de esta enfermedad.
Se trata de una enfermedad bien definida clnicamente que
se asocia, hasta en un 80% de los casos a asma bronquial y a rinoconjuntivitis, y en la que intervienen, tanto factores constitucionales, tales como una mayor sensibilidad inmunitaria, alteraciones genticas, as como multitud de factores de exposicin que
ayudan a mantener y exacerbar los sntomas producidos por la
misma(3). Por otra parte, existe de un 16 a un 25%, segn autores(4), de DA no asociada a enfermedades atpicas y con niveles
bajos de IgE. Estos pacientes presentan un fenotipo acorde con
los criterios de Hanifin y Rajka(1). La World Allergy Organization
(WAO) estableci por consenso la denominacin de una forma
mediada por IgE y otra intrnseca o no mediada por IgE. Parece
que una de las diferencias observadas con la DA extrnseca es que
esta ltima presenta un comienzo precoz, aunque los antecedentes de atopia suelen coincidir(5).
En 1992 se elabora un estudio de prevalencia en Espaa,
Alergolgica(6), en el que se recogi informacin de 4.005 pacientes que acudan por primera vez a la consulta del alerglogo. La
incidencia de los pacientes que consultaban por dermatitis atpica fue del 2,5%, siendo el 70% menores de 15 aos. A medida
que aumenta la edad, la incidencia decrece notablemente; as
entre el primer y el segundo ao es del 9%, y del 6% entre los
PATOGENIA
Histopatologa e inmunohistoqumica
La histopatologa cutnea no tiene valor en la diferenciacin
de la DA y otras formas de eccema pues todas ellas tienen como
lesin fundamental la espongiosis(8). Cuando la espongiosis es
marcada y el edema es intenso suelen aparecer vesculas y ampollas, por lo que el proceso se convierte en exudativo.
Cuando el eccema es subagudo lo ms caracterstico es el
engrosamiento epidrmico irregular con acentuacin de los
mamelones interpapilares, espongiosis y capa crnea para u ortoqueratsica.
En el eccema crnico existe hipertrofia epidrmica con numerosas zonas paraqueratsicas. El cuadro es similar a la liquenificacin. Los capilares drmicos estn prominentes y dilatados,
con intenso infiltrado celular inflamatorio mixto con discreta
exocitosis.
Es corriente observar cambios en el eccema agudo sobrepuestos a los de un eccema crnico, sobre todo en la DA tarda.
En las lesiones agudas se observa, por inmunohistoqumica,
infiltrado linfocitario de linfocitos T de memoria CD3 y CD4 as
como CD45 RO+(9). Los eosinfilos, basfilos y neutrfilos no
suelen estar presentes en la fase aguda. Los linfocitos T estn
activados, ya que expresan HLA DR, IL-2R y CD30, que se relacionan con la actividad de la enfermedad, y son CLA+, lo que
les permite emigrar a la piel(10) (Figura 1).
En las lesiones crnicas predominan, en el infiltrado, las clulas de Langerhans, eosinfilos y monocitos(11). Mediante biopsia
de pruebas epicutneas se ha podido observar que los eosinfilos aparecen primeramente en las vnulas drmicas y a las 48
horas a nivel de la epidermis, en contacto directo con las clulas de Langerhans, sugiriendo la existencia de una interaccin
entre ambas clulas(12). Los eosinfilos son atrados al foco inflamatorio por la produccin aumentada de RANTES, por los queratinocitos estimulados por el INF y el TNF. Estos eosinfilos
tienen receptores de alta afinidad y podran jugar un papel impor-
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Dermatitis atpica
atpico a un paciente no atpico conduce al desarrollo de pruebas intraepidrmicas (prick) positivas y sntomas de DA que previamente no existan(23), lo que induce a pensar en que los componenten constitucional y gentico tienen gran importancia.
Se han descrito una variedad importante de alteraciones
inmunitarias, como una respuesta defectuosa a la sensibilidad
retardada, un aumento de la susceptibilidad a determinadas
infecciones por defectuosa generacin de respuesta citotxica
por parte de los linfocitos T in vitro, una disminucin de la capacidad de fagocitosis y quimiotaxis de neutrfilos. Existe un desequilibrio inmunolgico que conduce a una disregulacin de la
sntesis de IgE(24) como algo muy caracterstico de la mayora de
los pacientes con DA.
FIGURA 1. Eccema subagudo: hiperqueratosis con focos de
paraqueratosis. Espongiosis discreta. Acantosis con papilomatosis. Infiltrado mononuclear en la parte superior de la
dermis (tomado de: Dermatitis atpica del adulto. Estudio
de hipersensibilidad mediada por la IgE, subgrupos. Robledo
T. Tesis doctoral UCM. 1999).
Alergia cutnea
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TABLA I.
Cromosoma
Producto gentico
Fenotipo
INF
IgE total.
IgE especfica, asma
IgE. DA
IgE
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Dermatitis atpica
GENE(S) DE LA ATOPIA??
ALRGENO
cido linoleico
S. aureus
EPIDERMIS
LC
GM-CSF
DEC
6-desaturado
cido linoleico
Elongasa
Dihomo--cido linoleico
KZ
Prostaglandina E1
IL-12
Nervios
DERMIS
TH2
TH2
Citocinas
Mo
TH1
TH0
INFLAMACIN
Eo
CLA
SANGRE
IFN, IL-2
IgE-
Fosfodiesterasa
AMPc
TH1
TH2
TH1
Timo
MDULA
SEA
?
TS
FIGURA 2. Patogenia de la DA (tomado de: Wollenberg, Bieber T. From the genes to the skin. Allergy 2000; 55: 205-13 y
modificado por los autores).
2,34 versus 16,11 1,10), realizndose tambin una determinacin en los parientes sanos de estos mismos pacientes y
encontrando niveles de la fosfodiesterasa del AMPc significativamente superiores (21,54 2,33) que el valor medio de los controles(54) (Figura 2).
Los niveles elevados de fosfodiesterasa no se correlacionan
con la actividad y gravedad de la DA, pero s con la facilidad
de liberar histamina por los basfilos. Ante estos resultados,
Hanifin y cols. sugirieron que la fosfodiesterasa del AMPc elevada en las clulas mononucleares sanguneas podra ser marcador de atopia y, al mismo tiempo, poda ser responsable de
una regulacin inmunolgica defectuosa. Otros autores tambin
han pensado en un defecto primario, pues se encuentra elevada
en sangre de cordn umbilical de hijos de padres atpicos, pero
no todos los investigadores avalan estas afirmaciones(50).
Disfuncin frente a la infeccin
La presencia de Staphylococcus aureus en la piel atpica es
casi constante y, precisamente, este hecho constituye una de las
caractersticas de la DA. Se acepta que, alrededor del 90% de
las lesiones en fase de liquenificacin, estn colonizadas por estafilococo, pero su localizacin no se limita a la piel afectada: tambin se halla en extensas zonas de piel sana, por lo que podra
establecerse una relacin directa entre la fase evolutiva de la DA
y el grado de colonizacin cutnea por el estafilococo(51).
Existen estudios que afirman que la actuacin como superantgeno de las enterotoxinas del estafilococo agravan y man-
Alergia cutnea
tienen la cronicidad de las lesiones. Las enterotoxinas A y B penetran a travs de la capa crnea y estimulan los linfocitos T y los
queratinocitos, aumentando la expresin, en estos ltimos, de
molculas ICAM-1(52). La mayora de los pacientes presentan anticuerpos del tipo IgE frente a toxinas estafiloccicas(53) y se demuestra que existe correlacin entre la gravedad de la DA y la presencia de IgE frente al superantgeno(54). Tambin se sabe que
activan la expresin del receptor CLA en los linfocitos a travs
de la IL-12(55) y pueden aumentar la sntesis de IgE especfica
frente a diversos alrgenos mediante el aumento de expresin
del receptor B7,2 en la clula B(56).
En cuanto al Pytirosporum orbiculare, podra jugar algn
papel en el mantenimiento de las lesiones de DA. A menudo se
encuentra en la sangre de los pacientes IgE especfica frente al
mismo y linfocitos T intralesionales especficos que proliferan,
produciendo una patrn citocnico Th2(57).
Factores de exposicin
Papel de los alrgenos
Como ya se ha sealado, hasta un 80% de los pacientes presentan asma y/o rinoconjuntivitis de origen extrnseco. De hecho,
en recientes estudios se ha subdividido la DA en extrnseca e
intrnseca, en funcin de la sensibilizacin a diferentes alrgenos por un mecanismo de tipo I. Los factores ambientales podran
influir de forma importante, ya que se ha demostrado que el
modificar la carga antignica del domicilio del paciente conduce
a una mejora de las lesiones en los alrgicos a los caros(58). Asimismo, tambin se observan exacerbaciones estacionales de la
DA en algunos pacientes alrgicos a polen.
La penetracin por va inhalada del alrgeno puede exacerbar la dermatitis atpica. Mediante provocaciones bronquiales especficas con caros en pacientes con DA alrgicos a los
mismos se producan exacerbaciones de la DA otros trabajos realizan provocaciones inhaladas con ovoalbmina en pacientes
sensibilizados por va cutnea, demostrando que se incrementa
el nmero de clulas en el BAL respecto a los controles, fundamentalmente a expensas de los eosinfilos(59). Sin embargo,
muchos autores explican este fenmeno por la relacin, demostrada en numerosos estudios, entre la dermatitis atpica y la
hiperreactividad bronquial inespecfica. Corbo y cols.(60) realizaron un estudio en el que el 72% de sus pacientes con DA respondan a la metacolina y tan slo el 20% presentaban sntomas de asma bronquial. La intensidad de la dermatitis no se
correlacionaba con la respuesta a la metacolina pero s exista
relacin directa entre esta respuesta y el inicio precoz de la dermatitis.
Por otra parte, desde que Mitchell y cols.(61), en 1982, estudiaron, 10 pacientes con dermatitis atpica y prueba epicutnea con puncin positiva a los caros y obtuvieron un 100% de
parches positivos con este antgeno sobre piel sana en la que
haban eliminado la capa cornea, han adquirido gran importancia los estudios sobre la sensibilizacin a los aeroalrgenos por
va cutnea. El mecanismo por el cual un aeroalrgeno es capaz
de sensibilizar a un individuo afectado de DA por va transcutnea parece estar relacionado con la propia lesin; esto sugiere
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que nos hallamos ante una dermatitis de contacto. La interpretacin de estas lesiones no ha sido unnime, para unos,
son de carcter irritativo y, para otros, se trata de un verdadero
eccema alrgico de contacto. Con objeto de estudiar la respuesta
irritativa, Deuleran(62) realiz parches con un extracto de polvo
de casa con una actividad enzimtica semejante a la papana y
posiblemente a las sern proteasas, con extractos purificados de
Der p 1 y Der p 2 y con tripsina y papana, indicando que las
positividades con los extractos purificados son menos frecuentes que las positividades con los extractos no purificados.
En la mayora de estudios encontrados se realizan peelings
sobre la piel previos al parche para que el antgeno penetre mejor,
encontrando mayores positividades cuantos ms peelings se realizan, incluso se han obtenido reacciones positivas sin aplicar
antgeno, esto puede ser explicado porque tan solo con el rascado aumenta la expresin de ICAM-1 y de ELAM-1.
Martnez-Molero(63) realiza un trabajo en el que comparan
dos mtodos de prueba epicutnea en piel sana: tras la eliminacin de la capa crnea (peelings)o sin realizar esta maniobra, y
encuentra mayor nmero de positividades en las pieles sin tratar cuando se aumenta la concentracin del antgeno, con una
especificidad de la prueba mucho mayor.
Hoy en da, todava existe cierta confusin en cuanto a la
tcnica y concentracin del alrgeno en el parche as como la
preparacin previa de la piel y el vehculo del antgeno. La mayor
parte de los estudios utilizan extractos de caros, aunque tambin se documentan con polen de gramneas, epitelios de animales, hongos e, incluso, alimentos. En un estudio reciente multicntrico sobre 253 pacientes con DA encontraron un porcentaje
de parches positivos de un 44% con el caro D. pteronissinus
y de un 5% con la ambrosa, siendo las concentraciones ptimas de 5.000 PNU para las gramneas y de 7.000 PNU para D.
pteronissinus y epitelio de gato. Comprueban que la especificidad del parche est en funcin de los alrgenos utilizados(64).
Parece existir unanimidad entre la aparicin de parches positivos, pruebas intraepidrmicas positivas y niveles elevados de
IgE, si bien algunos autores describen matices en cuanto que los
niveles de IgE son menos elevados en los pacientes que tienen
parches positivos en lectura tarda sobre los que presentan positividades a los 20 minutos(65).
Todava se necesitan ms estudios que aclaren la utilidad de
parche en el diagnstico de la sensibilidad a aeroalrgenos y alimentos en los pacientes con dermatitis atpica.
El papel de los alrgenos alimentarios es controvertido, pues
es cierto que puede hallarse cierta sensibilizacin cutnea (pruebas intraepidrmicas positivas) con diversos alimentos que carezcan de importancia clnica, por lo que debe profundizarse en
el estudio mediante pruebas de provocacin a doble ciego. Burk(66)
encuentra que tan solo un 48% de los pacientes con DA polisensibilizados a alrgenos alimentarios respondan a un solo alimento en pruebas de provocacin oral, el 36% a dos y el 14%
a tres, siendo muchas veces alimentos de una misma familia o
relacionados.
En todo caso, no parece existir una relacin directa entre la
gravedad de la dermatitis y la presencia de una sensibilizacin
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Dermatitis atpica
capacidad. Shirakawa y cols.(76) afirman que el hecho de padecer una infeccin por esta bacteria en la infancia protegera contra las enfermedades alrgicas; sin embargo, en otros estudios
posteriores sobre la reactividad a la tuberculina y sensibilidad a
micobacterias atpicas no se ha encontrado ninguna evidencia
al respecto(77).
En la bibliografa mdica se seala que los nios de familias numerosas tienen una frecuencia menor de enfermedades
alrgicas, esta relacin es especialmente evidente con respecto
al nmero de hermanos: cuantos ms nios hay en una familia
ms infecciones padecen(78). En este sentido, cobran gran importancia los virus como el de la hepatitis A(79), el del sarampin(80)
y los enterovirus(81), que son potentes inductores del INF. Sin
embargo, algunas enfermedades virales, en especial las causadas por el virus respiratorio sincitial (VSR) y el virus Epstein Barr
(EBV) tienen efecto estimulador para el desarrollo de sintomatologa atpica(82).
En conjunto, los resultados de los estudios en enfermedades
virales sugieren que, aunque algunos virus son capaces de estimular el desarrollo de enfermedades alrgicas, la mayora de las
infecciones virales parecen ejercer un efecto protector, mientras
que no existe una evidencia concluyente de que el padecer infecciones bacterianas, la vacunacin infantil y el abuso de la antibioterapia pueden relacionarse, de algn modo, con el desarrollo de enfermedades atpicas.
Alergia cutnea
pitiriasis alba o el eccema de manos, hasta una afectacin generalizada en forma de exantema eritrodrmico(87).
Manifestaciones cutneas caractersticas
Las caractersticas clnicas esenciales son la presencia de prurito cutneo y de las lesiones eccematosas con una distribucin tpica, que cursan de forma crnica o a brotes, junto con
los antecedentes de enfermedad atpica(88).
El prurito es una caracterstica fundamental. Es variable, suele
empeorar por la noche y conduce al rascado, a la liquenificacin
y a la formacin de ppulas de prurigo. Adems, los pacientes
con dermatitis atpica tienen disminuido el umbral del prurito.
Los principales desencadenantes de prurito son el calor, el sudor,
el contacto con irritantes, la lana o solventes lipdicos, el estrs
emocional, las infecciones de vas respiratorias altas y algunos
alimentos(84,85,87).
Las lesiones agudas de dermatitis atpica consisten en ppulas eritematosas intensamente pruriginosas con vesiculacin,
exudado seroso y excoriaciones. Las lesiones subagudas son
ppulas eritematosas en la fase descamativa, con excoriaciones,
mientras que la fase crnica se caracteriza por un engrosamiento
cutneo con acentuacin de pliegues (liquenificacin) y ppulas
fibrticas. En las exacerbaciones de la dermatitis es frecuente
que la afectacin sea generalizada y simtrica mientras que,
en las fases subaguda y crnica, las lesiones tienden a localizarse
en zonas concretas, habitualmente accesibles al rascado(84). En
los pacientes con dermatitis crnica pueden aparecer los tres
tipos de lesiones(85,87,89).
La distribucin caracterstica depende de la edad del paciente.
Durante los dos primeros aos de vida, en la denominada fase
del lactante, que suele iniciarse entre los 2 y 6 meses de edad,
la dermatitis suele ser ms aguda y afecta principalmente el rostro (generalmente, mejillas, frente y mentn), tronco, cuero cabelludo y superficies extensoras de las extremidades (Figura 3). Sue-
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Dermatitis atpica
Alergia cutnea
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diendo de la edad, sexo y grupo tnico de la poblacin estudiada, y tambin de la gravedad de la dermatitis.
En 1990, en el Reino Unido se form un grupo multidisciplinar de mdicos con el objetivo de desarrollar un mnimo listado
de criterios para establecer el diagnstico de dermatitis atpica,
especialmente adecuados para estudios epidemiolgicos, tomando
como base los criterios originales de Hanifin y Rajka(97). Como resultado de este trabajo, se establecieron unos criterios simplificados(98), posteriormente validados, que ofrecen una mayor capacidad discriminatoria que los criterios originales, en la mayora de
los casos, salvo en nios pequeos en los que su utilidad es limitada (Tabla III). En un estudio llevado a cabo en la comunidad, con
una muestra de 695 nios en edad escolar de diferentes grupos
tnicos, la sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo
fueron de 80, 97 y 80% para una prevalencia de 1 ao(99). Sin
embargo, el valor predictivo positivo de estos criterios fue de slo
el 55,5% frente a un valor predictivo negativo del 90,1%, cuando
se aplicaron en el diagnstico de dermatitis atpica en una poblacin de 7.915 nios etopes. Los autores atribuyen estos resultados, entre otros motivos, a la baja prevalencia de dermatitis atpica y alta frecuencia de escabiosis en esta poblacin, a una
imperfecta traduccin de la lengua original y a diferencias en la
percepcin de la enfermedad en la poblacin diana del estudio(100).
Valoracin clnica de la gravedad de la dermatitis
atpica
La estimacin de la gravedad de la dermatitis es problemtica, dado que no existe ningn marcador objetivo. La mayora de las escalas de gravedad utilizadas en los ensayos clnicos
son demasiado complicadas para su aplicacin en la rutina del
clnico. Probablemente, uno de los mtodos ms extendidos
para graduar la gravedad de la dermatitis atpica es el ndice
SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis), que combina criterios
objetivos (extensin e intensidad de las lesiones) con criterios
subjetivos (prurito durante el da y alteracin del sueo), cuyo
clculo se explica en la Figura 6(101,102). Al analizar las diferentes escalas de gravedad de dermatitis atpica publicadas, el
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Dermatitis atpica
% de superficie corporal
Ausente
Ligero
Moderado
Severo
0
0
10
10
0
10
Intensidad nula
Intensidad mxima que el paciente puede imaginar
Alergia cutnea
Diagnstico diferencial
La dermatitis atpica debe diferenciarse de otras entidades
(Tabla IV)(85,87).
Algunas de las enfermedades que aparecen en la tabla son
muy poco frecuentes y asocian otras manifestaciones diferentes
al eccema, generalmente visibles ya en nios pequeos, que
hacen sospechar que no se trata slo de una dermatitis atpica,
como ocurre en los trastornos congnitos y las enfermedades
metablicas. En las inmunodeficiencias, adems de la dermatitis, el paciente asocia infecciones de repeticin que, a diferencia de lo que ocurre en la dermatitis atpica, afectan a otros
rganos diferentes de la piel. Cuando se trate de un adulto sin
antecedentes de eccema en infancia u otras manifestaciones de
atopia la aparicin de una dermatitis eccematosa obliga a descartar, adems del eccema de contacto, un linfoma de clulas T.
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Dermatitis atpica
matorio de linfocitos y monocitos, un nmero variable de eosinfilos y mastocitos en la dermis superficial, y exocitosis de linfocitos en la epidermis. Las lesiones crnicas liquenificadas muestran hiper y paraqueratosis, hiperplasia epidrmica irregular, un
infiltrado moderado de linfocitos, histiocitos y algunos eosinfilos en la dermis superficial y un aumento del nmero de mastocitos. Adems, puede observarse engrosamiento de la dermis
papilar y cambios en las vnulas, que incluyen hiperplasia y engrosamiento de la membrana basal. Como estas caractersticas no
son especficas de la dermatitis atpica, la histologa no es una
herramienta til en el diagnstico rutinario(86,106). Sin embargo,
el anlisis histolgico de la biopsia de las lesiones puede ser
importante en algunos casos para diferenciar la dermatitis atpica de otras enfermedades cutneas no eccematosas. El anlisis inmunocitoqumico de las biopsias de las lesiones tiene inters en el campo de la investigacin de la patogenia de la
dermatitis atpica, pero no es una exploracin introducida en la
prctica clnica.
Datos analticos
No existe ninguna alteracin analtica que, por s sola, sea
diferenciadora de la dermatitis atpica. En los casos en que se
pretenda descartar otra enfermedad, es til la realizacin de un
estudio analtico dirigido a establecer el diagnstico diferencial.
Algunos parmetros biolgicos, si bien no tienen utilidad
diagnstica, pueden ayudar a monitorizar la actividad de la dermatitis atpica. No obstante, en el momento actual ninguna
determinacin es superior a los ndices clnicos en la valoracin
de la actividad de la enfermedad. De los diferentes marcadores
de activacin celular, se ha prestado un inters especial a la protena catinica del eosinfilo (ECP) ya que, en la mayora de
pacientes con dermatitis atpica, se detecta eosinofilia en sangre perifrica y se ha demostrado la participacin de los eosinfilos en la respuesta inflamatoria. Se ha observado que los niveles de ECP en suero en pacientes con dermatitis atpica eran
mayores que los obtenidos en pacientes afectos de otras enfermedades cutneas inflamatorias(107). Adems, se ha demostrado
una correlacin entre la disminucin de los niveles de ECP en
suero y la mejora clnica de la dermatitis(108-110) aunque no en
todos los estudios(111). Con el mismo objetivo, se ha evaluado la
determinacin en suero de otras molculas como sIL-2R (receptor soluble de IL-2), ICAM-1 (molcula de adhesin intercelular
1) y ELAM-1 (molcula de adhesin leucocito endotelio), pero
los resultados son contradictorios(111).
La elevacin de la IgE total en suero forma parte de los criterios diagnsticos de la enfermedad, pero slo un 25-42% de
pacientes con dermatitis atpica presentan niveles elevados de
IgE total(84). Este parmetro no ha resultado til para monitorizar la actividad de la enfermedad(109).
La deteccin de IgE especfica frente a alimentos y alrgenos ambientales, presente en el 80% de pacientes, o microorganismos (P. ovale o S. aureus), sugiere su posible implicacin
en las exacerbaciones de la dermatitis. Sin embargo, la presencia de IgE especfica frente a los alrgenos, si bien confirma la
existencia de atopia, en general tiene un bajo valor predictivo
positivo. La implicacin de esta sensibilizacin a alrgenos alimentarios o ambientales en la dermatitis atpica no est clara,
ya que, con frecuencia, estos pacientes asocian otras enfermedades atpicas en las que los alrgenos son reconocidos agentes etiolgicos(84). Es el caso de los aeroalrgenos en la rinitis y
asma bronquial o los alrgenos alimentarios en las respuestas
cutneas urticariales (no eccematosas) o en los cuadros de anafilaxis de forma inmediata a su ingestin. La principal utilidad de
la determinacin de IgE especfica frente a alrgenos reside en
su alto valor predictivo negativo(86). Por el contrario, la consideracin de valores determinados de IgE especfica frente a alimentos podra resultar discriminativa. Sampson y cols.(112) establecieron unos niveles determinados de IgE especfica frente al huevo,
leche, cacahuete y pescado, que tuvieron un valor predictivo
positivo del 95% para la provocacin oral con estos alimentos
en pacientes con dermatitis atpica moderada o grave.
Pruebas cutneas de lectura inmediata
Las pruebas cutneas (pruebas intraepidrmicas prick) con
alrgenos, tambin incluidas entre los criterios diagnsticos,
demuestran una respuesta inmediata positiva hasta en un 80%
de pacientes con dermatitis atpica. Como ocurre con la IgE
especfica, el valor predictivo positivo de las pruebas intraepidrmicas es bajo, del 30-50%, pero el valor predictivo negativo es
muy elevado(112).
Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con dermatitis
atpica, se ha demostrado la exacerbacin de las lesiones caractersticas tras la ingestin de algunos alrgenos alimentarios
cuando se han realizado provocaciones orales a doble ciego y
controladas con placebo(112) o tras la inhalacin de alrgenos
ambientales(113). En algunos estudios, tambin la dermatitis mejora
cuando cesa la exposicin a alrgenos(114). Todo ello hace pensar que, en estos pacientes con dermatitis atpica clsicamente
denominada extrnseca, los alrgenos pueden jugar un papel
importante como agravantes o desencadenantes de brotes de
dermatitis.
Dietas de eliminacin y provocacin oral con alimentos
Si bien en los adultos no se consideran de importancia como
agravantes de la dermatitis, en un tercio de los nios con dermatitis atpica los alimentos pueden ser causa de exacerbacin
de las lesiones, tal como demuestran los estudios de provocacin oral a doble ciego y controlada con placebo (PDCCP)(112).
Cuando se sospecha la implicacin de un alimento, en primer
lugar se debe excluir el o los alimentos sospechosos. Si son varios
alimentos, es fundamental garantizar que la dieta sea completa
y equilibrada. Se han propuesto diferentes mtodos para realizar estas dietas de eliminacin, que pueden tener una duracin
de 1 a 4 semanas. En general, la provocacin oral con el alimento
se utiliza como prueba confirmatoria cuando la dieta ha conseguido obtener la mejora clnica, pero no existe en la actualidad un procedimiento estandarizado(115). Recientemente, la Academia Europea de Alergologa e Inmunologa Clnica (EAACI) ha
publicado una normativa para realizar las provocaciones orales
con alimentos. Recomienda que sean realizadas por el mtodo
Alergia cutnea
FIGURA 7. Prueba epicutnea positiva (se aprecian pequeas vesculas) con extracto purificado de D. pteronyssinus,
vehiculizado en vaselina, en un paciente con dermatitis atpica.
doble ciego controlado con placebo en estos nios con dermatitis atpica (excepto en los nios pequeos), pero no establece el procedimiento especfico aplicable a este subgrupo de
pacientes que nicamente experimenta exacerbacin del eccema
24-48 horas despus de la provocacin. Cuando la provocacin
ciega es negativa, deber ser corroborada con una provocacin
abierta(116).
La PDCCP contina siendo la prueba de referencia en el diagnstico de la alergia alimentaria, con valores predictivos positivo
y negativo superiores al 95%(30). Algunos autores han propuesto
que determinados niveles de IgE especfica frente a algunos alimentos(112), o la obtencin de pruebas epicutneas en parche
positivas con algunos alimentos(116), dado su alto valor predictivo positivo, podran obviar la realizacin de provocaciones orales con alimentos, pero se necesitan ms estudios que corroboren estos resultados.
Pruebas epicutneas con aeroalrgenos y alimentos
En los ltimos aos se han introducido, aunque no de forma
rutinaria, en el diagnstico sino en estudios de investigacin clnica, las pruebas epicutneas en parche con alrgenos alimentarios y ambientales a modo de provocacin en el rgano de
choque, denominadas en la literatura anglosajona atopy patch
test (Figura 7). La biopsia de las pruebas epicutneas en parche con aeroalrgenos positivas muestra los hallazgos tpicos del
eccema y un patrn de activacin de los linfocitos T bifsico,
similar al observado al examinar biopsias de lesiones en fase
aguda y crnica(35), confirmndose la capacidad de los alrgenos de reproducir las lesiones caractersticas de la dermatitis atpica.
La frecuencia de pruebas epicutneas en parche con aeroalrgenos positivas en los diferentes estudios publicados oscila
entre el 20 y el 80%, dependiendo de criterios de seleccin de
los pacientes incluidos y de la metodologa empleada, que no
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es uniforme en todos los trabajos. En este sentido, existen diferencias en la fuente alergnica empleada, en la concentracin
de alrgeno, el vehculo utilizado, el empleo de mtodos para
favorecer la penetracin del alrgeno, la zona de piel donde se
aplican los parches o el momento en que se realiza la lectura de
la prueba(58).
En los estudios del Grupo de Estudio e Investigacin en Dermato-Alergia (GERDA) realizados con extractos purificados de
caros, se obtuvieron parches positivos en un 18,4 y un 22% de
los pacientes con dermatitis atpica y en un 1,3% de los controles sanos no atpicos. Determinaron que la concentracin
ptima era aquella que contena entre 11 y 12 g de Der p
1/ml(117,118). En un estudio multicntrico europeo, la frecuencia
de parches positivos fue variable segn el alrgeno probado
(39% con D. pteronyssinus, 17% con polen de abedul, 15%
con polen de gramneas y 10% con epitelio de gato)(119).
En un estudio multicntrico realizado en Espaa, la mayor
frecuencia de parches positivos, hasta un 26% en los pacientes con dermatitis atpica frente a un 9% en los controles atpicos, se obtuvo con el D. pteronyssinus. Tambin se objetivaron parches positivos en un 11, 4, 9 y 7% de los pacientes con
P. pratense, O. europea, A. tenuis y epitelio de gato, respectivamente, y en un 3% de los controles. En general, los parches positivos se obtuvieron con mayor frecuencia entre aquellos pacientes con dermatitis ms grave(120).
Para valorar la especificidad de la prueba epicutnea en parche con aeroalrgenos, se han evaluado las historias clnicas
de los pacientes determinando si exista una clara relacin entre
exposicin al alrgeno en cuestin y una exacerbacin de la dermatitis. Las pruebas intraepidrmicas y las tcnicas de RAST/CAP
son ms sensibles, pero resultan menos especficas que el parche(119,121,122).
Tambin se han evaluado la sensibilidad y especificidad de
las pruebas epicutneas en parche con alimentos en nios con
dermatitis atpica, tomando como prueba diagnstica de referencia la provocacin oral con el alimento en cuestin. Cuando
se obtiene una respuesta inmediata a la provocacin oral, la sensibilidad de la prueba epicutnea en parche es menor que la de
la prueba epicutnea con puncin (prick) o de la determinacin
de IgE especfica en suero. Sin embargo, en las respuestas tardas, la sensibilidad del parche es mayor que la de las otras tcnicas(67,123,124). En general, la especificidad del parche tambin es
mayor que la de la prueba epicutnea con puncin o la de la IgE
en suero. En un trabajo reciente, el valor predictivo positivo del
parche con leche, huevo o trigo, fue 94% y aumentaba al combinarlo con niveles definidos de IgE especfica(116).
As, parece recomendable incluir las pruebas epicutneas con
aeroalrgenos y alimentos en la rutina diagnstica de los pacientes con dermatitis atpica. Sin embargo, no se deben proponer
como nica prueba diagnstica y, en el caso de los alimentos,
tampoco pueden obviar la provocacin oral, que es la prueba
diagnstica de referencia(119), dado que la metodologa de las
pruebas epicutneas en parche con alrgenos en el momento
actual adolece de una adecuada estandarizacin(58,119,125,126).
En las Tablas V y VI figura la metodologa recomendada y basada
1086
Dermatitis atpica
Fuente alergnica
Extracto alergnico purificado liofilizado
Fuente alergnica
Alimento en fresco o deshidratado en polvo
Vehculo
Vaselina
Preparacin de la piel
Piel intacta
Preparacin de la piel
Piel intacta
Localizacin
Espalda
Localizacin
Espalda
Soporte
Finn Chamber con papel de filtro
Soporte
Finn Chamber
Tiempo de lectura
48 y 72 h 48 y 96 h
Control
Lauril sulfato sdico o el propio vehculo
Tiempo de lectura
48 y 72 h 48 y 96 h
Alergia cutnea
1087
S
Diagnstico diferencial
S
Mala evolucin o sospecha de
dermatitis de contacto asociada
Dermatitis atpica
Pruebas epicutneas
con alrgenos y alimentos
Si alimento
positivo
Dieta de eliminacin
y provocacin oral
Sndrome de
dermatitis/eccema
atpico asociado a IgE
Sndrome de dermatitis/
eccema atpico no alrgico
Sndrome de dermatitis/
eccema atpico asociado a clulas T
FIGURA 8. Algoritmo diagnstico de la dermatitis atpica.
1088
Dermatitis atpica
Alrgenos
Como se ha comentado, los caros son los principales aeroalrgenos hallados mediante pruebas epicutneas en parche (atopy
patch test) practicadas en pacientes con DA(64). En aquellos pacientes en los que se demuestre una implicacin de los caros en los
episodios de DA, son necesarias medidas de control ambiental
estrictas. Estas medidas se asocian a una mejora del eccema(124).
La exposicin a elevadas concentraciones de caros (> 1 g/g
de Der p1) en los primeros aos de la vida conlleva un mayor
riesgo de sufrir DA e incluso se ha establecido un paralelismo
entre la concentracin de caros y la gravedad de la DA(137).
Sin embargo, el control ambiental como prevencin primaria de
la DA no siempre se ha mostrado eficaz(138). Por otra parte, las
medidas de evitacin de exposicin a los caros en nios con
DA disminuyen el riesgo de sensibilizacin a caros y el posterior desarrollo de asma(139).
Los pacientes con provocaciones a doble ciego con alimentos positivas, se beneficiarn de la evitacin de los alimentos
implicados. Sin embargo, se deben evitar dietas restrictivas indiscriminadas que conllevan una grave alteracin de la calidad de
vida del paciente y un riesgo de malnutricin. Los alimentos ms
frecuentemente responsables de exacerbaciones de DA son la
leche de vaca, el huevo, la leche de soja y la harina de trigo.
Todos los nios con dermatitis atpica tendran que ser estudiados para evaluar una posible alergia alimentaria, principalmente en aquellas formas ms graves y cuando se afectan nios
pequeos(140). Las pruebas epicutneas en parche con dichos alimentos pueden constituir una tcnica diagnstica til en el diagnstico de alergia alimentaria en nios con dermatitis atpica(141).
Infecciones
Las infecciones por estafilococo pueden desencadenar brotes de DA probablemente por la creacin de superantgenos; en
estos casos se recomienda el uso de antibiticos sistmicos (cloxacilina, eritromicina o cefalosporinas)(142). Es til la utilizacin
de antibiticos tpicos (cido fusdico, muciporina) en aquellas
lesiones con sospecha clnica de sobreinfeccin y que muestren
exudacin, costras y pstulas. En los episodios de DA localizadas, sobre todo a nivel facial, se ha implicado la infeccin por
Pityrosporum ovale. Su tratamiento con ketoconazol produce
una mejora clnica(143).
Irritantes
La piel del paciente atpico es ms sensible a la exposicin
de diversos irritantes: detergentes, lana, fibras sintticas, perfumes, etc. Los pacientes con DA son ms susceptibles a presentar eccema de manos. La sudoracin es otro factor a evitar en
el paciente atpico.
Normas de cuidado de la piel
El paciente atpico tiene la piel seca por una reduccin del
contenido en agua y un aumento de la prdida transepidrmica.
Este factor es especialmente importante en la llamada AEDS no
alrgica. La xerosis provoca microfisuras y grietas que facilitarn
la sensibilizacin a alrgenos de contacto.
Alergia cutnea
secundarios, los ms frecuentes son la atrofia cutnea y la supresin del eje hipotlamo-hipofisario (Tabla VIII).
La hidrocortisona y sus derivados son los preparados de primera eleccin en ciertas reas como la cara, zonas de pliegues y genitales. En caso de falta de respuesta pueden aplicarse
corticoides ms potentes, siempre que se utilicen durante breves periodos de tiempo. Si se precisa mantener el tratamiento,
debe utilizarse un preparado de mediana o baja potencia para
evitar el efecto rebote, que ocurre tras la suspensin rpida
de los corticoides potentes. Los nuevos corticoides no fluorados son tambin potentes, pero con menor riesgo de efectos
secundarios locales y sistmicos. Tambin conviene insistir en la
forma de aplicacin de cualquier corticoide tpico: una capa
fina bien extendida, aplicada con un ligero masaje. En general,
se utilizan en forma de pomadas y ungentos en las zonas secas
y liquenificadas, por su mayor penetracin. En las lesiones ms
agudas y en las reas pilosas se administran en forma de cremas y lociones(147). En la Tabla IX se expone una clasificacin de
los corticoesteroides tpicos segn su potencia. Adems de la
potencia, existen otros factores que condicionan los posibles
efectos adversos de los corticoides tpicos, entre estos factores se encuentra el tipo de vehculo, la forma de aplicacin
(en oclusin mayor potencial de absorcin que en abierto), la
zona que se va a tratar (la zona facial, genital y los pliegues son
zonas de mayor riesgo) y la integridad de la piel que se tiene
que tratar.
Fototerapia
La luz ultravioleta y la radiacin visible pertenecen a lo que
se conoce como radiaciones electromagnticas. El espectro electromagntico se clasifica en diferentes bandas, segn la longitud de la onda, dividindose la radiacin ultravioleta en:
UVC: con una longitud de onda comprendida entre 250300 nanmetros (nm).
UVB: con una longitud de onda comprendida entre 300350 nm.
UVA: con una longitud de onda comprendida entre 350400 nm.
1089
0,05%
0,05%
0,3%
0,1%
0,05%
Potencia alta
Amcinnido
Beclometasona dipropionato
Betametasona benzoato
Betametasona dipropionato
Betametasona valerato
Budesonida
Desonida
Desoximetasona
Diflorasona diacetato
Diflorasona diacetato
Diflucortolona valerato
Fluclorolona acetnido
Fluocinolona acetnido
Fluocinnido
Fluprednilidn acetato
Flutiocasona propionato
Metilprednisolona aceponato
Mometasona furoato
Prednicarbato
Triamcionolona acetnido
0,1%
0,025% (ung. y crema)
0,025% (gel)
0,05% (ung. y crema)
0,1% (ung. y crema)
0,025%
0,05%
0,25%
0,05%
0,1%
0,1%
0,2%
0,2%
0,05%
0,1%
0,05%
0,1%
0,1%
0,25%
0,1%
Potencia intermedia
Alclometasona dipropionato
Beclometasona diporpionato
Beclometasona salicilato
Betametasona valerato
Betametasona benzoato
Betametasona dipropionato
Betametasona valerato
Clobetasona butirato
Desoximetasona
Fluclorolona acetnido
Flumetasona pivalato
Fluocinolona acetnido
Fluocinolona acetnido
Fluocinolona acetnido
Fluocortolona
Flupametasona
Flurandrenilona
Halometasona
Hidrocortisona butirato
Hidrocortisona aceponato
Hidrocortisona valerato
Triamcinolona acetnido
0,05%
0,025% (locin)
0,025%
0,1%
0,025%
0,05% (locin)
0,05%
0,05%
0,05%
0,025%
0,025%
0,01%
0,025%
0,025%
0,2%
0,3%
0,05%
0,05%
0,1%
0,1%
0,2%
0,04%
0,1-0,2%
0,0025%
1-2,5%
0,25%
1090
Dermatitis atpica
La radiacin con mayor longitud de onda constituye el espectro visible. Cuanto mayor sea la longitud de onda de la radiacin, con mayor profundidad pasar a travs de la piel.
Ya en 1929 Buschke y en 1940 Comhold, observaron que la
mayora de los pacientes con dermatitis atpica mejoraban
durante el verano. La fototerapia con UVA se usa con xito para
el control del prurito gracias a sus propiedades inmunomoduladoras.
Mecanismo de accin de la fototerapia
La luz UV afecta a la funcin de las clulas epidrmicas incluyendo los queratinocitos, melanocitos y clulas de Lagerhans.
Muchos de sus efectos son mediados por la induccin de mediadores solubles como citocinas, molculas de adhesin y neuropptidos. Los efectos de la radiacin UVA en la piel humana
no son del todo conocidos y en parte son debidos a su capacidad de modular la expresin de los genes inmunolgicos relevantes en estas clulas; los efectos beneficiosos de la radiacin
UVA se deben a dos efectos antiinflamatorios preferentes. Por
una parte, este tipo de radiacin es un potente inductor de IL10, interleucina con caractersticas inmunosupresoras en los queratinocitos humanos, y, por otra parte, regula la expresin del
gen del ligando del FAS en las clulas T que infiltran la piel, siendo
estas ltimas fcilmente eliminadas de la piel por apoptosis(148).
Las diferentes modalidades de fototerapia tienen distintas
utilidades, pudindose usar como monoterapia durante un corto
periodo de tiempo, como tratamiento de exacerbaciones agudas graves o bien en rgimen combinado durante largos periodos de tiempo, como tratamiento de las formas crnicas de dermatitis atpica.
En las exacerbaciones agudas graves de las dermatitis atpicas, se utilizan diferentes modalidades de fototerapia.
PUVA
Combina la radiacin UVA con la administracin oral de psoralenos(149).
A pesar de que la terapia con PUVA mejora claramente las
lesiones de dermatitis, no slo moderadas sino incluso las graves y las formas eritrodrmicas, se han observado grandes desventajas, como el posible efecto rebote que se presenta en un
alto porcentaje de pacientes si no se combina con corticoides
sistmicos o si no se mantiene el tratamiento durante un largo
periodo de tiempo.
Terapias con UVA-1
Estas terapias han sido comparadas con las formas tradicionales de terapia combinada UVA/UVB, observndose diferencias
significativas, a favor de la primera, en la puntuacin de sntomas y en los niveles de ECP srica (parmetro utilizado para valorar el nivel de dermatitis atpica). En un estudio multicntrico
publicado recientemente, se compara el uso de estas terapias:
UVA-1, UVA/UVB, y terapia con glucocorticoides tpicos, comprobndose que, en la dermatitis atpica, el uso de estos ltimos, los corticoides, induca la misma mejora que la terapia con
UVA-1(150).
Alergia cutnea
Ag/MHC
TCR/CD3 comple
Fosfolipasa C
Tirosina cinasa
IP3
Diacilglicerol
Ca2+
Protena
cinasa C
Ciclosporina A
Ciclofilina
Calmodulina
TacrolimusFKBP 12
AscomicinaMacrofilina 12
P
B
Calcineurina A, BCalmodulina complex
NF-ATc
NF-ATn
1091
1092
Dermatitis atpica
tes, que demuestran eficacia clnica y seguridad, tanto en adultos(178), nios(179) y lactantes(180). Tambin se han realizado estudios a largo plazo: 6 meses en adultos(178), 12 meses en nios(181)
y 12 meses en lactantes(182). Es de destacar que en este estudio
se trataron infantes de 3 a 24 meses, a pesar de que el frmaco
no tiene indicacin teraputica en nios menores de 2 aos.
La mayora de pacientes tratados con pimecrolimus presentaban una DA leve o moderada. En todos los estudios a largo
plazo, el pimecrolimus resulta til para prevenir la atricin de nuevos brotes. Curiosamente, se han realizado estudios donde se
pone de manifiesto una mejora en la calidad de vida en los padres
de nios afectos de DA tras el tratamiento con pimecrolimus(183).
Futuro ITC
Son pocos los estudios comparativos entre los dos ITC registrados; el tacrolimus se ha posicionado en el tratamiento de DA
moderadas y graves, mientras que pimecrolimus tiene indicacin para tratar DA leves y moderadas. El escozor en el lugar de
aplicacin parece que es menor con el pimecrolimus, lo que conlleva a una mejor tolerancia. Otra diferencia entre los dos ITC es
que existen estudios con pimecrolimus a partir de los primeros
meses de edad, a diferencia del tracolimus, que los tenemos a
partir de los 2 aos.
Los inhibidores tpicos de la calcineurina aparecidos en la
dcada de los 2000 y que representan los frmacos con ms
futuro en el tratamiento de la DA, han visto ensombrecida su
trayectoria por la aparicin de una alerta en la FDA con relacin
al potencial riesgo de neoplasias asociadas al uso a largo plazo
del pimecrolimus y tacrolimus basndose en estudios toxicolgicos y algunas neoplasias reportadas. Sin embargo, desde su
registro ya se han tratado unos 30 millones de pacientes con
pimecrolimus, de ellos la mitad menores de 10 aos y los estudios clnicos no han demostrado un aumento en el riesgo de
neoplasia. Por otra parte, la inmunosupresin sistmica es clnicamente improbable por los niveles de ITC mnimos en sangre.
Por ello, la Academia Americana de Dermatologa ha expresado
su desacuerdo con la accin realizada por la FDA.
Por el momento, el pimecrolimus y tacrolimus no se han retirado de ningn pas y mantienen la misma ficha tcnica. De todas
formas, se recomienda un uso prudente del producto y seguir
con atencin la monitorizacin continuada de los ITC.
En la Figura 10 se propone un rgimen teraputico escalonado en funcin de la intensidad de la enfermedad.
Tratamientos alternativos
Antileucotrienos
En funcin de la relacin entre asma y DA, y la reciente incorporacin de los antileucotrienos para el tratamiento del asma, se
ha sugerido un posible papel de estos frmacos en la DA. Se ha
descrito el uso beneficioso de zafirlukast en un trabajo con un
reducido nmero de pacientes sin un grupo control de placebo(184).
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los monocitos de los pacientes afectos de DA tienen una
actividad aumentada de la fosfodiesterasa IV. La inhibicin de
Alergia cutnea
1093
Inmunoterapia
Inmunoterapia especfica
El uso de la inmunoterapia especfica como tratamiento de
la dermatitis atpica es un viejo deseo de muchos pacientes que
sufren la enfermedad y un proyecto ambicioso para muchos clnicos. Durante mucho tiempo ha sido considerada como poco
convincente por los clnicos, y las primeras normativas sobre
la indicacin de la IT apuntaban no esta indicada en enfermedades dermatolgicas y formalmente contraindicada en DA graves. Tras los estudios que avalan los mtodos diagnsticos in
vivo e in vitro que confirman la responsabilidad etiolgica en la
DA de caros y plenes, principalmente, era previsible la aparicin de numerosos estudios realizados con IT especfica con
alrgenos. Sin embargo, slo existen 3 estudios aleatorizados,
a doble ciego y controlados con placebo, realizados en DA.
Todos ellos fueron realizados con extractos de caros, con resultados diversos. Dado su corto nmero los comentaremos a continuacin.
CSA, UVA
CORT TPICO
ITC
Antihistamnicos
HIDRATACIN
EDUCACIN
CONTROL AMBIENTAL
FIGURA 10. Tratamiento escalonado de la DA.
esta enzima produce un aumento del AMPC intracelular y normaliza, in vitro, dos de las propiedades esenciales de los atpicos: la hiperproduccin de la IgE y la mayor liberacin de histamina. Los pacientes tratados con CP80,633, un inhibidor selectivo
de la fosfodiesterasa IV, aplicado tpicamente, presentaban una
mejora significativa de su DA(185). No se han realizado estudios
clnicos ms amplios.
Interfern-
La administracin de interfern- subcutneo se asocia a una
disminucin de la eosinofilia presente en la DA y a una mejora
clnica(186). Los niveles de IgE srica se mantienen elevados(187).
Sin embargo, los elevados costes y su efecto beneficioso solamente en una subpoblacin de pacientes afectos de DA, han
frenado su uso en la prctica diaria.
1094
Dermatitis atpica
Alergia cutnea
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