Revista chilena de pediatra

versin impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.70 n.3 Santiago mayo 1999

doi: 10.4067/S0370-41061999000300004

Trasplante de mdula sea

en pacientes peditricos

Francisco Barriga C.1; Ramn Baeza B.2; Jaime Pereira G.3;

Pelayo Besa D.4; Isabel Caldumbide S.5; Miriam Medel F.6
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Departamento de Pediatra, Pontificia Universidad Catlica de Chile.

Pontificia Universidad Catlica de Chile. Instituto de Radiaciones Mdicas.
Hematologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile.
Centro de Cncer.
Biloga. UDA Laboratorio Clnico.
Enfermera. Clnica Universidad Catlica.
Resumen

Objetivo: El trasplante de mdula sea (TMO) es un procedimiento que constituye la nica posibilidad de
tratamiento para algunas enfermedades hematolgicas y oncolgicas de la infancia. Se describe un
programa de trasplante de mdula sea implementado en nuestra institucin, habilitando la
infraestructura y personal necesarios. Pacientes: 60 pacientes peditricos han recibido TMO, 37 nios,
23 nias, edades entre 7 meses y 17 aos. Los diagnsticos correspondieron a leucemia aguda 24,
aplasia medular 5, leucemia mieloide crnica/mielodisplasia 6, tumores slidos 17, enfermedades
congnitas 7, histiocitosis 1. Fueron TMO autlogos 14 casos y alogeneicos 46. Donantes: hermanos
idnticos: 34. Familiares no idnticos: 6. Cordn umbilical no relacionado: 6. Correspondieron a grupo
de riesgo estndar 31 pacientes, y grupo de riesgo alto (leucemias o tumores refractarios, pacientes
politransfundidos, donantes no hermano), 29. Resultados: Sobrevida actuarial libre de eventos (a 3
aos): grupo total: 36%. grupo riesgo estndar: 61%. grupo riesgo alto: 10% (p < 0,01). Conclusiones:
El TMO es un tratamiento efectivo para pacientes peditricos sin otra alternativa teraputica. Los
resultados en pacientes con enfermedad muy avanzada son malos, apoyando la necesidad de realizar
oportunamente el procedimiento.
(Palabras clave: trasplante mdula sea, cncer, leucemia.)

Paediatric bone marrow transplantation (BMT)

Objective: BMT is the only possible form of treatment in some infant haematological and oncological
disorders. We describe a BMT programme implemented in our institute. Patients: 60 children, 37 boys
and 23 girls, aged between 7 months and 17 years received BMT. The diagnosis was as follows: acute
leukemia 24, aplastic anaemia 5, chronic myeloid leukemia/myelodysplasia 6, solid tumours 17,
congenital disorders 17, histiocytosis 1. 14 patients had autologous BMT, 46 had allogenic transplants,
whose donors were HLA matched siblings 34, HLA mis-matched family 6, matched unrelated donor
(MUD) with cord stem cells 6. 31 patients were classified as standard risk and 29 high risk (refractory
leukemia or solid tumour, multiply transfused, or HLA mis-matched or MUD transplants. Results:
actuarial survival free of events (DFS) (3 years) total 36%, standard risk 61% and high risk 10% (p <
0.01). Conclusions: BMT is an effective treatment in paediatric patients without an alternative treatment.
Results in advanced stage disease are disappointing, supporting the necessity of early and appropriate
transplantation.
(Key words: bone marrow transplantation, oncological disorders, cancer, leukemia.)

El TMO es en la actualidad el tratamiento de eleccin de diversas enfermedades

hematolgicas, oncolgicas, congnitas e inmunodeficiencias1, reservado para
aquellos pacientes que no tienen otra posibilidad de tratamiento. El TMO consiste
en la infusin endovenosa de clulas progenitoras del sistema hematopoitico en un
paciente con una enfermedad de dicho sistema o con un cncer. La fuente de

progenitores hematopoiticos puede ser un donante histocompatible (alogeneico) o

bien del mismo paciente (autlogo) en patologas malignas que no comprometen la
mdula sea2. Tcnicamente es posible obtener dichas clulas progenitoras de la
mdula misma mediante puncin y aspiracin repetida del hueso ilaco3 o bien de la
sangre perifrica mediante leucofresis despus de tratar al donante con factores
estimulantes hematopoiticos4. Los objetivos del TMO pueden ser:
1) Aportar un nuevo sistema hematopoitico y linftico para corregir una patologa.
Las clulas infundidas se localizan en los espacios medulares por mecanismos de
anclaje mediados por molculas de adhesin y proliferan estimuladas por factores
humorales (stem cell factor, interleukina 3) diferencindose en las distintas estirpes
celulares, estimulados para ello por factores especficos de lnea: eritrocitos
(eritropoietina), granulocitos (factor estimulador de granulocitos o granulocitosmacrfagos), plaquetas (trombopoietina, interleukina 11), linfocitos (interleukina 2)
y clulas del sistema reticuloendotelial (monocitos, macrfagos, osteoclastos,
clulas de Kupfer, etc.). De esta manera el paciente reconstituye todo su sistema
hematopoitico y linftico con clulas del donante, corrigiendo el defecto causante
de la patologa. Interesantemente, la mayora de las enfermedades para las que se
utiliza el trasplante slo involucran una estirpe celular (tabla 1) y en teora podran
corregirse con un trasplante selectivo de la lnea afectada. Desafortunadamente
esto no es tcnicamente posible en la actualidad. Los esfuerzos en este sentido
apuntan a la correccin por terapia gnica del defecto molecular de la patologa en
clulas progenitoras y posterior injerto de estas clulas en el paciente. La
inmunodeficiencia combinada severa por deficiencia de adenosn deaminasa es la
nica patologa humana que ha podido ser corregida de forma transitoria, utilizando
esta aproximacin.
2) Rescatar a un paciente oncolgico de altas dosis de quimioterapia y, o,
radioterapia. Esta modalidad de TMO abarca las indicaciones ms comunes de
trasplante medular. Su justificacin est en la empinada pendiente de dosis
respuesta de la mayora de los frmacos citostticos y la alta toxicidad medular de
los mismos. El paciente recibe una dosis mieloablativa de quimioterapia (y a veces
radioterapia corporal total) con el fin de erradicar la enfermedad maligna y luego
recibe el injerto medular para poder recuperar su sistema hematopoitico, daado
de manera terminal por la quimioterapia. Si bien esta es la que
tericamente mejora al paciente, el TMO alogeneico tambin puede considerarse
una forma de inmunoterapia, ya que el sistema inmune (linftico) adoptivo tiene
capacidad de reaccionar contra el tumor en virtud de las posibles diferencias
antignicas entre donante y receptor, lo que se reconoce como efecto de injerto
versus leucemia.
Los riesgos del TMO son varios, algunos de ellos potencialmente letales:
Prendimiento muy prolongado o fallo del injerto: ocurre en el perodo inmediato
postrasplante y resulta en infecciones oportunistas no recuperables si no hay
prendimiento;
Dao orgnico severo por rgimen condicionante (radioterapia corporal total y, o,
quimioterapia previa), especialmente en pacientes con tratamiento previo
prolongado. La forma ms comn de esto es la enfermedad veno oclusiva heptica
que habitualmente ocurre entre 7 y 14 das postrasplante y ha sido relacionada a
agentes condicionantes especficos (busulfn, radioterapia corporal total).
Enfermedad de injerto versus husped o rechazo inmunolgico de los linfocitos T
del donante contra el paciente (TMO alogeneico), que habitualmente involucra piel,
tracto gastrointestinal, hgado y ojos.

Neoplasias secundarias, que aparecen con latencia variable como resultado de la

alta intensidad de dosis alcanzada en TMO.
La seleccin del donante en el TMO alogeneico debe ser estricta, prefirindose los
hermanos HLA idnticos, para evitar as la enfermedad de injerto versus husped
pos TMO5. Recientemente se han creado registros de donantes voluntarios no
relacionados para ofrecer este procedimiento a pacientes que no disponen de un
familiar compatible6. Finalmente el reconocimiento de la riqueza en precursores
hematopoiticos de la sangre de cordn umbilical ha llevado a la formacin de
bancos en los que se congelan y almacenan unidades de sangre de cordn para ser
utilizadas en TMO alogeneico no relacionado7. El TMO es un procedimiento de alto
riesgo y costo, que requiere de una infraestructura mdica compleja y por ello se
reserva a pacientes sin ninguna alternativa teraputica curativa vlida. Debido a su
complejidad, pocos centros en Latinoamrica han podido implementar este
procedimiento.
Tabla 1
Patologas peditricas susceptibles de
tratamiento mediante trasplante medular
Enfermedades malignas:
Leucemia linfoblstica aguda
Leucemia no linfoblstica aguda
Leucemia mieloide crnica
Mielodisplasia
Linfoma
Neuroblastoma
Sarcoma de Ewing
Tumores del sistema nervioso central
Enfermedades hematogranulopoiticas adquiridas:
Aplasia medular severa
Histiocitosis
Enfermedades congnitas:
Hematolgicas:

Aplasia nde la serie roja

(Blackfan Diamond)
Agranulocitosis congnita
(Kostmann)
Hemoglobinopatas severas
(Talasemia, Anemia falciforme)
Defectos plaquetarios (Wiskott
Aldrich, Bernard Soulier)

Inmunolgicas:

Inmunodeficiencia combinada severa

Wiskott Aldrich
Enfermedad granulomatosa crnica

Metablicas:

Depsito: mucopolisacaridosis, Gaucher,Niemann Pick

Adernoleucodistrofia
Osteoporosis maligna

PACIENTES Y MTODOS
Programa de TMO: En 1991 iniciamos el programa de TMO peditrico en la
Universidad Catlica de Chile, ofreciendo esta modalidad teraputica a los pacientes

peditricos con indicacin de ella. El programa cuenta con los siguientes

elementos:
1. Unidad de hospitalizacin: la unidad donde se tratan los pacientes de oncologa
peditrica fue la sede natural del programa. En ella lo esencial es el entrenamiento
de un grupo de enfermeras en el manejo del paciente oncolgico peditrico con
esquemas de quimioterapia de alta complejidad, el manejo de la neutropenia
severa y la mucositis. El inicio de la actividad de TMO no signific un cambio
cualitativo en la actividad de las enfermeras.
2. Aislamiento: Los pacientes fueron hospitalizados en habitaciones individuales. La
unidad tiene aire acondicionado prefiltrado con filtro de partcula gruesa sin presin
positiva. Los pacientes pueden deambular libremente por la unidad, siempre estn
acompaados de los padres o familiares a quienes se entrena en medidas de
higiene bsica (lavado de manos). No se utilizan delantales ni mascarillas.
3. Unidad de radioterapia: Utilizamos radioterapia corporal total en diversos
esquemas de condicionamiento preferentemente en pacientes con leucemia. Este se
administr en dos esquemas secuenciales a travs de aceleradores lineales de alta
energa:
200 cGy a la lnea media en dos dosis diarias por tres das sin proteccin;
300 cGy a la lnea media diarios por cuatro dosis con proteccin pulmonar
en la ltima dosis.
4. Banco de sangre: Los productos sanguneos fueron irradiados a 2 000 cGy.
Usamos filtros de tercera generacin (reduccin de tres a cuatro logaritmos de
glbulos blancos) en todos los pacientes citomegalovirus negativos. El banco tuvo
disponibilidad de transfusiones de donante nico (fresis) o mltiple las 24 horas
del da y fines de semana.
5. Farmacia: Disponible las 24 horas para entrega de quimioterapia, antiemticos,
inmunosupresores, antibiticos, nutricin parenteral, analgsicos.
6. Laboratorio de histocompatibilidad: realiza los estudios de HLA para pacientes y
donantes. La bsqueda se efecta primero entre los hermanos del paciente
tipificando antgenos de clase I por serologa y clase II por SSO-PCR. De no
encontrarse uno idntico se busca en los familiares directos: padres, tos, primos,
en ese orden, siguiendo los alelos del paciente. Si no se encuentra un pariente con
al menos 5 de 6 antgenos se busca un donante no relacionado compatible. En
todos los pacientes con donante no hermano (relacionado o no) se realiza estudio
de alta resolucin para HLA clase II DRB1.
7. Laboratorio clnico: realiza exmenes necesarios las 24 horas del da:
hemograma, electrlitos, perfil bioqumico, hemocultivos, niveles de drogas.
8. Unidad de cuidados intensivos peditrica: habilitada para apoyo del paciente
crtico, con monitorizacin invasiva y ventilacin mecnica. Los pacientes son
trasladados a la UCI slo en caso de necesitar apoyo vasoactivo o ventilatorio.
Pacientes: Sesenta pacientes recibieron TMO desde noviembre de 1991 hasta abril
de 1999, 38 varones. Las edades oscilaron entre los 7 meses y 17 aos.
Veinticuatro pacientes tuvieron diagnstico de leucemia aguda (12 linfoblstica, 12
mieloide), cinco pacientes tuvieron aplasia medular (uno con anemia de Fanconi), 3

leucemia mieloide crnica y 3 mielodisplasia. Diecisiete pacientes presentaron

diagnstico de tumores slidos (neuroblastoma 8, sarcoma de Ewing 1, glioma 2,
rabdomiosarcoma 2, tumor clulas germinales 1, linfoma 1, carcinoma de plexo
coroideo 1, tumor de Wilms 1), siete padecan enfermedades congnitas
(osteopetrosis 2, Wiskott Aldrich 2, Niemann Pick 1, Blackfan Diamond 1, Kostmann
1) y un paciente histiocitosis de Langerhans.
Fuente de mdula sea: Cuarenta y seis pacientes recibieron TMO alogeneico. Los
donantes para estos fueron hermanos idnticos en 34 casos y familiares no
idnticos (hermanos o padres) en 6 casos. Seis TMO alogeneicos se efectuaron con
sangre de cordn umbilical de donante no relacionado7 obtenidas a travs del New
York Blood Center (New York, USA) gracias a la colaboracin del Dr. Pablo
Rubinstein. En cuatro casos las unidades se diferenciaron de los pacientes en dos
antgenos HLA y los restantes en uno. En todos ellos se consigui identidad en
antgenos HLA DR por tcnicas de alta resolucin, confirmada por el New York Blood
Center. Todos los pacientes con donante relacionado recibieron ms de 3 x
108 clulas nucleadas y 1 x 108 clulas mononucleadas por kilo de peso. A partir de
1995 medimos adems el nmero de clulas CD34, alcanzando siempre 2 x 10 6 por
kilo de peso en estos pacientes. Aquellos que fueron trasplantados con unidades de
sangre de cordn umbilical no relacionado recibieron entre 27 y 100 x 10 6 clulas
mononucleadas y 4,9 a 15 x 105 clulas CD34 por kilo de peso. Catorce pacientes
recibieron TMO autlogo. La fuente de precursores fue mdula sea en 10 casos y
sangre perifrica obtenida por leucofresis en dos casos, ambos adolescentes de
ms de 40 kilos de peso. Todos recibieron ms de 2 x 10 6 clulas CD34 por kilo.
Condicionamiento: Los regmenes de condicionamiento se eligieron basados en la
patologa en tratamiento y la edad del paciente. Los 34 pacientes recibieron
radioterapia corporal total y quimioterapia y el resto quimioterapia sola. El uso de
radioterapia corporal total se restringi a pacientes mayores de dos aos con
leucemia o tumores slidos del tipo de neuroblastoma o sarcoma y aquellos con
aplasia medular severa poli-transfundidos. Las drogas ms frecuentemente
utilizadas fueron ciclofosfamida, busulfn, melfaln y etopsido. Los pacientes con
leucemia del grupo de alto riesgo y mielodisplasia recibieron condicionamiento con
busulfn, ciclofosfamida y radioterapia corporal total 19. Usamos globulina
antilinfocitaria en dos pacientes condicionados para TMO con sangre de cordn
umbilical no relacionado.
Cuidado de apoyo: El cuidado de apoyo de los pacientes fue estandarizado. Todos
los procedimientos se realizaron en la unidad de trasplante con precauciones
mnimas de aislamiento y permitiendo a padres o familiares permanecer siempre
con los nios, adhiriendo a tcnicas de higiene y lavado de manos estrictos. Los
pacientes recibieron profilaxis antibitica desde el ingreso con fluconazol y aciclovir,
aadindose cotrimoxazol despus del prendimiento medular. La profilaxis de
enfermedad injerto versus husped en trasplante alogeneico se realiz con
ciclosporina (desde el da 1) ms prednisona o metotrexato8. Todos los pacientes
fueron provistos de catter venoso central permanente de dos lmenes 9 y todos
recibieron nutricin parenteral comenzando el da 4 hasta + 3 y mantenindose
hasta que reasumieran su ingesta oral. La mucositis posTMO se trat con colutorios
de hexetidina y lidocana, apoyndose con morfina en dosis separadas o infusin
continua segn la necesidad. Todas las transfusiones fueron irradiadas y desde
1994 filtradas. Los pacientes recibieron tratamiento emprico estndar al comenzar
con fiebre, con vancomicina, ceftazidima, amikacina y ocasionalmente anfotericina
B.
Anlisis de sobrevida y grupos de riesgo: Para el anlisis estadstico de sobrevida
hemos dividido a los pacientes en dos grupos10-20 (tabla 1). Treinta y un pacientes
fueron considerados de riesgo estndar segn nuestra clasificacin y 29 de riesgo

alto (tabla 2). El anlisis estadstico se hizo calculando la sobrevida libre de eventos
actuarial mediante el mtodo de Kaplan y Meier. La comparacin entre los grupos
de riesgo se realiz mediante el test de Log Rank.

Tabla 2
Definicin de grupos de riesgo
Grupo riesgo estndar:
Pacientes con una sobrevida a largo plazo estimada en 40%
o ms segn datos de literatura:
-

Leucemia mieloide aguda en primera o segunda remisin 10

Leucemia linfobstica aguda en segunda remisin 11

Leucemia mieloide crnica fase crnica12

Tumores slidos de alto riesgo en primera remicin 13-15

Aplasia medular severa16

Enfermedades metablicas e inmunodeficiencias 17

Grupo de alto riesgo

Pacientes con una sobrevida a largo plazo estimada en menos del 40%
segn datos de la literatura:
-

Leucemia avanzada (recada o > 2 remisin)18

Leucemia mieloide crnica en fase acelerada o crisis blstica. 19

Tumores slidos en segunda remisin o recada

Pacientes politransfundidos (grupo III Pesaro)20

RESULTADOS
Reconstitucin hematolgica: Cincuenta y dos pacientes tuvieron reconstitucin
hematolgica completa posTMO. El tiempo de reconstitucin fue muy variable,
alcanzndose un recuento de neutrfilos de 500/mm3 entre 7 y 22 das y de ms de
20 000 plaquetas/mm3 entre 15 y 100 das. Los pacientes que recibieron TMO de
sangre de cordn umbilical no emparentado y la paciente con anemia de Blackfan
Diamond presentaron la reconstitucin ms lenta.
Mortalidad relacionada a trasplante: 14 pacientes fallecieron por complicaciones
relacionadas a TMO. Tres pacientes fallecieron con infeccin invasiva por hongos
entre 25 y 40 das posTMO sin evidencias de prendimiento. Cinco pacientes
fallecieron por enfermedad de injerto versus husped (GvH), tres de ellos con la
forma aguda, dos receptores de mdula de familiar no idntico. Cinco pacientes
fallecieron por toxicidad relacionada al condicionamiento, tres de los cuales
presentaron un cuadro compatible con enfermedad venooclusiva heptica. Un
paciente falleci por neumona y septicemia por gram negativo antes de
prendimiento medular. La mortalidad asociada a TMO fue de 16% en el grupo de
riesgo estndar y 31% en el grupo de riesgo alto (p < 0,01).
Sobrevida: 27 pacientes sobreviven libres de enfermedad con un seguimiento de 2
a 92 meses (mediana 32 meses). Diecisiete pacientes con enfermedades
neoplsicas han recidivado entre 2 y 42 meses posTMO, 6 del grupo de riesgo
estndar y 10 del grupo de riesgo alto. Dos pacientes con enfermedades no
malignas (aplasia medular y osteopetrosis) no obtuvieron correccin y fallecieron a
7 y 8 meses posTMO. La sobrevida actuarial libre de eventos del grupo total es de
36,1% (IC 13%, figura 1). El anlisis por grupos de riesgo muestra una sobrevida

libre de eventos de 61% (IC 11%) para el grupo estndar y de slo 10% (IC 9%)
para el grupo de alto riesgo (p < 0,01, figura 2). Entre los sobrevivientes de TMO
alogeneico, dos pacientes continan en tratamiento por enfermedad de injerto
versus husped crnica limitadas entre 8 y 17 meses desde el TMO.

Figura 1: Curva de Kaplan Meier de Sobrevida Libre de Eventos

(SLE)
del grupo total (n=46) de pacientes peditricos posterior a TMO.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Libre de Eventos de los pacientes

del estudio separados por grupo de riesgo (p < 0,01). Grupo riesgo estndar
n=32.
Grupo riesgo alto n=23.

DISCUSIN
Hemos implementado exitosamente un programa de TMO peditrico en nuestra
institucin. La seleccin de los pacientes y donantes, el desarrollo de la
infraestructura de apoyo para la preparacin de pacientes y donantes y la
capacitacin del personal involucrado directa e indirectamente nos han permitido
alcanzar resultados comparables a los publicados, con cerca de 50% de sobrevida a
largo plazo en los pacientes con las indicaciones ms comunes y aceptadas de
TMO1017. En este mismo grupo la mortalidad relacionada a TMO (por no
prendimiento, injerto versus husped, infeccin o toxicidad) fue de 15%, tambin
similar a lo publicado.
Los desafos a futuro implican la incorporacin al programa a pacientes en fases
ms precoces de su enfermedad, especialmente a aquellos con leucemia aguda de
alto riesgo o en segunda remisin. Varias series han demostrado la prdida de
efectividad del TMO en cada recidiva, especialmente en pacientes con leucemia
linfoblstica aguda18-21. Detectando a los posibles candidatos a TMO durante las
etapas iniciales de tratamiento se podr buscar un donante adecuado o en casos
muy seleccionados cosechar y guardar precursores hematopoiticos para la
eventualidad de realizar TMO autlogo. La experiencia acumulada nos permitir
acercarnos ms a los registros de donantes no relacionados internacionales y
ofrecer eventualmente este recurso a nuestros pacientes, ya sea con donantes
voluntarios adultos o a travs de bancos de sangre de cordn umbilical. Los
pacientes de riesgo alto continan presentando un desafo ya que por un lado los
resultados del procedimiento no son buenos, pero por otro el TMO es la nica
oportunidad para estos pacientes, ya sea con regmenes estndar o participando en
estudios experimentales. Cada caso deber ser discutido en profundidad por el
equipo institucional de TMO, pesando los pros y contras del procedimiento y
explicando en extenso a la familia del paciente los riesgos involucrados.
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Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Lippincot Raven,
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