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Sulfonilureas
en el....qxp
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Guía de actualización
en el tratamiento
de la diabetes tipo 2
y sus complicaciones

Sulfonilureas en el tratamiento
del paciente con diabetes
mellitus tipo 2
L.F. PALLARDO SÁNCHEZ

Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario
La Paz. Universidad Autónoma. Madrid. España.

SULFONYLUREAS IN THE TREATMENT
OF TYPE 2 DIABETES
Sulfonylureas are insulin-secreting drugs
that act on specific pancreatic beta-cell
receptors. Although initial monotherapy
of type 2 diabetes mellitus should focus
on the use of metformin, sulfonylureas
continue to be effective in the treatment
of this disease, provided they are used early
when there is still some beta-cell function
and, especially, in combination with other
oral drugs (metformin, glitazones).
Sulfonylureas do not protect against
progressive beta-cell deterioration.
Adverse effects consist of a tendency to
produce hypoglycemia and weight gain.
To date, there are no conclusive data
to support a possible deleterious effect
on cardiovascular morbidity
and mortality.
Key words: Sulfonylureas. Oral antidiabetic agents.
Hypoglycemia. Treatment of type 2 diabetes mellitus.

Las sulfonilureas (SU) son fármacos insulinosecretores que actúan en
receptores específicos de la célula beta pancreática. Si bien la
monoterapia oral inicial de la diabetes mellitus tipo 2 debe centrarse en el
uso de metformina, podemos afirmar que las SU siguen siendo fármacos
eficaces en su tratamiento, siempre que se utilicen precozmente cuando
aún existe función de la célula beta y, fundamentalmente, en terapia
combinada con otros fármacos orales (metformina, glitazonas). Las SU no
protegen el deterioro progresivo de la célula beta y, por lo que se refiere a
efectos secundarios, es evidente la propensión a la hipoglucemia y al
aumento de peso. En cuanto a un posible papel específico favorecedor de
la morbimortalidad cardiovascular, hasta el momento no se dispone de
datos concluyentes que lo corroboren.
Palabras clave: Sulfonilureas. Antidiabéticos orales. Hipoglucemias. Tratamiento diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

INTRODUCCIÓN

Las sulfonilureas (SU) fueron introducidas por Loubatières (1944)1 a
partir de la comprobación de que determinadas sulfonamidas, además de
presentar acción antiinfecciosa en la fiebre tifoidea, tenían potencialidad
hipoglucemiante.
Son fármacos derivados de un núcleo sulfonilureico, con 2 radicales
terminales a ambos extremos (R1, R2), de cuya sustitución se derivan los
diferentes compuestos. Según su estructura y en relación con la potencia
de acción, se distinguen SU de primera (tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida y tolazamida) y de segunda generación (glibenclamida, glipizida, glibornurida, gliquidona, gliclazida y glimepirida)2-4.
MECANISMO DE ACCIÓN

Para su actuación, las SU precisan la existencia de una cierta integridad
funcional pancreática, y no son activas en animales pancreatectomizados
o con diabetes aloxánica, así como en pacientes diabéticos tipo 1 o con
diabetes mellitus secundaria (pancreopatía). Aumentan la liberación de la
insulina preformada (primera fase de secreción insulínica), no estimulan
su biosíntesis y el cociente plasmático proinsulina/insulina es normal5,6.
Por otra parte, para la glimepirida se ha descrito, en diabéticos obesos
tipo 2, una acción en la primera y la segunda fases de la secreción insulínica7. A su vez, se ha objetivado que la gliclazida parece ejercer una acción normalizadora de la secreción pulsátil de insulina, alterada en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)8. No parece confirmado un efecto citotrófico
de las SU en la célula beta.

Correspondencia: Dr. L.F. Pallardo Sánchez.
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: lfpallardo.hulp@salud.madrid.org
Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):17-25

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). Mecanismo de acción de las sulfonilureas. en el organismo se ha descrito la existencia de diversas isoformas de receptores sulfonilureicos.).2) Sulfonilureas Canal KATP Fig.55(Supl 2):17-25 . perfusión de órganos. si bien estos hallazgos Estímulo Efecto Glucosa ⇑ Célula beta SUR-1 SUR-1 Miocardio SUR-2A SUR-2A Músculo liso vascular SUR-2B SUR-2B Insulina ⇑ SUR-1 SUR-1 SUR-2A SUR-2A ⇓ Consumo energía Ischemic preconditioning SUR-2B SUR-2B Vasodilatación Isquemia Isquemia Fig. incremento de glucólisis. modelos animales.2: unidad interna «rectificadora». Sulfonilureas en el. SUR-1: receptor de sulfonilureas. podría a su vez interactuar con los propios gránulos insulínicos. localizados en el páncreas y las neuronas (SUR-1). Kir 6. En relación con la estructura de los referidos canales de K+ATP dependientes (formados por 4 subunidades SUR y 4 subunidades Kir 6.es el 09/09/2015. 2). Lugar Estado basal En otro orden de cosas. ejerciendo una acción directa en la exocitosis insulínica12. etc. etc.. SUR: receptor de sulfonilureas.x). que junto con una unidad interna «rectificadora» (Kir 6. 18 Endocrinol Nutr. Esta unión provocará un cierre de los citados canales. Receptores de sulfonilureas (canales KATP dependientes). 1. si bien menos trascendentes. Documento descargado http://www..(17-25)de04.14.2).elsevier. 2. 1). el miocardio (SUR-2A) y las células musculares lisas vasculares (SUR-2B). se ha comprobado que la glibenclamida. Acciones complementarias. y especialmente con la gliclazida y la glimepirida15. mediante su penetración en el interior de la célula beta. lo que favorece el tránsito intracelular de este ión hacia el citoplasma y la posterior exocitosis insulínica9-11 (fig. 2008. descritas para las SU en el páncreas son la disminución de secreción de glucagón y el aumento en la liberación de somatostatina13.qxp 23/01/2008 9:43 de Página 18 por cualquier medio o formato. Sulfonilureas en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 Insulina (exocitosis) Glucosa GLUT-2 Glucokinasa G-6-P Gránulos insulina Metabolismo ⇑ ATP/ADP Influjo Ca++ K+ Despolarización SUR-1 SUR-1 (Kir 6. se han referido diversas acciones extrapancreáticas que podrían contribuir a su efecto hipoglucemiante (aumento de transportadores de glucosa en el músculo o el adipocito.. con despolarización de la membrana celular y la ulterior apertura de canales de Ca++ dependientes de voltaje. En estudios experimentales (cultivos celulares. Las SU actúan mediante su unión a un receptor específico. situado en la membrana de la célula beta (SUR-1). inhibición de neoglucogénesis hepática. activación de glucogenosíntesis muscular y hepática. de cuya importancia clínica nos haremos eco al hablar de los posibles efectos secundarios de las SU4 (fig. Copia para uso personal. se prohíbe la transmisión este documento Pallardo Sánchez LF. forman parte de los denominados canales de K+ATP dependientes.

al tiempo que presenta una mayor selectividad para los receptores pancreáticos SUR-1 que para los receptores cardiovasculares SUR-2A26.es el 09/09/2015. presenta la tasa más elevada de hipoglucemias y una afinidad evidente por los receptores SUR-2A (miocardio) y SUR-2B (células musculares lisas vasculares). así como en el posible fracaso de la célula beta20. parece estar relacionada simplemente con la propia corrección de la hiperglucemia («glucotoxicidad»)16. Endocrinol Nutr. Farmacocinética. glimepirida) y/o inactivos.4.qxp 23/01/2008 9:43 de Página 19 por cualquier medio o formato. Se han descrito. Las SU se unen en un porcentaje elevado a proteínas plasmáticas (88-99%) y presentan una mayor o menor metabolización en el hígado. por la posibilidad de ocasionar hiponatremia dilucional (acción símil ADH) y por desencadenar efecto antabuse. dan lugar a metabolitos activos (glibenclamida. La clorpropamida se ha desechado por su vida media prolongada. La respuesta clínica está condicionada por diversos factores: biodisponibilidad tras su administración oral. 2008.5-20 30-120 2-8 1-2 1-2 1 1-2 Activos débiles Inactivos Inactivos Activos débiles Orina ~ 50% Orina ~ 70% Orina ~ 65% Orina ~ 80% MR: modified release. administrada en dosis preprandiales. efectos secundarios y valores de HbA1c previos al comienzo del tratamiento24. que ejerce un evidente papel en la génesis de la disfunción endotelial. las más recomendables son la glimepirida y la gliclazida. su absorción puede interferirse por la presencia de hiperglucemia. La glipizida. UTILIDAD CLÍNICA La efectividad del tratamiento con SU se traduce en una disminución de la glucemia basal (50-70 mg/dl) y posprandial. comienzo después de los 30 años y duración menor de 5 años. Sulfonilureas en el. se prohíbe la transmisión este documento Pallardo Sánchez LF. también. parecen tener escasa significación clínica4. La elevación sostenida de los valores insulinémicos podría contribuir. Administradas por vía oral.elsevier. glibenclamida. y su empleo es especialmente exitoso en las siguientes circunstancias: DM2 de reciente diagnóstico. Por último. que se acompaña de un descenso de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) (1. Copia para uso personal. estrés. de manera complementaria. podría inhibir la liberación hepática de glucosa17 y. en consecuencia. gliclazida) o 24-48 h (clorpropamida). La mejoría de la resistencia insulínica.22. desnutrición y reacciones alérgicas a éstas. se asocia y disocia de manera más fugaz a los receptores pancreáticos SUR-1. la diabetes pancreopriva y la diabetes tipo LADA (latent autoinmunity diabetes adulthood). entre los que cabe destacar un aumento de la fibrinólisis. dosis y efectos secundarios de los antidiabéticos orales Glibenclamida Glipizida Gliclazida MR Glimepirida Vida media (h) Duración acción (h) Dosis diaria (mg) Número de tomas Metabolitos Eliminación 15 3-4 12-20 10-12 24 12-24 24 16-24 2. especialmente de la gliclazida y la glimepirida19. FARMACOCINÉTICA Por lo que respecta a la farmacocinética de las SU. a su vez. al estimular la utilización periférica de glucosa. y experimentan una diferente excreción por vía renal o biliar. por lo que la acción liberadora de insulina es más rápida y recortada (menor propensión a las hipoglucemias). La glimepirida (1 o 2 dosis diarias). según la SU de que se trate. así como ante la concomitancia en la DM2 de embarazo. afinidad y cinética de interacción con el receptor pancreático SUR-1. además de los ejercidos en el metabolismo hidrocarbonado. La vida media oscila entre 3-4 h (glipizida) y 10-15 h (glimepirida. La acción más rápida es la de la glipizida21. en comparación con la glibenclamida. nos encontramos con la diabetes mellitus tipo 1. como primer paso en el desarrollo de las complicaciones vasculares. sin tratamiento anterior con insulina o.. infecciones graves.. se ha enfatizado que tiene la propiedad de ejercer un efecto inhibidor del estrés oxidativo y de favorecer el consumo de radicales libres. al menos. al absorberse rápidamente. administradas a dosis bajas. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES Las SU están indicadas2-4 en el tratamiento de la DM2.5-15 2. al llegar al hígado por vía portal. Documento descargado http://www. corrige mejor que otras SU la hiperglucemia posprandial21. actividad de sus metabolitos. por el incremento de la producción del activador del plasminógeno en estudios realizados en células endoteliales de aorta bovina18 y la acción antiagregante plaquetaria. La glibenclamida. Por lo que se refiere a su utilización. con la persistencia de valores plasmáticos elevados. pacientes con peso normal o discreta obesidad.. que muestran una gran sensibilidad a su acción23. Sulfonilureas en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 TABLA 1. constituyen la terapia de elección en las diabetes tipo MODY-3 (mutación del factor de transcripción hepatic nuclear factor-1α [HNF-1α]).28. En la tabla 2 se exponen algunas interacciones que pueden surgir con la administración concomitante de determinados fármacos a pacientes tratados con SU y que pueden aumentar o disminuir su actividad. por lo que su empleo no es recomendable4.25. y presencia de glucemia basal < 250 mg/dl. tiempo en alcanzar el pico máximo de actividad.55(Supl 2):17-25 19 . que favorece la duración de las hipoglucemias.(17-25)de04. En resumen. aceptable función pancreática (péptido C conservado). En lo referente a sus contraindicaciones. hepatopatía o nefropatía manifiesta. entre todas las SU ahora empleadas. vía de excreción. puede producir una desensibilización de la célula beta y la consiguiente disminución transitoria de la secreción de insulina21. la gliclazida MR (modified release) —de liberación prolongada— puede administrarse en una única dosis diaria. cirugía mayor. traumatismos. y se recomienda su toma una media hora antes de cada comida. No parece confirmada una acción específica en el metabolismo lipídico con el empleo de SU4. Asimismo. vida media. podría conducir a disminuir de forma especial la glucemia basal. La administración mantenida de las SU.5-2%).27. Con respecto a la gliclazida. en concomitancia con la ingesta etílica. es preciso reseñar las siguientes particularidades2. otros posibles efectos de las SU. especialmente en fases tardías. la acción fundamental de las SU podría radicar en estimular la liberación pancreática de insulina preformada que. sin control metabólico previo con dieta y ejercicio físico. que a veces se ha observado con el uso de SU. En la tabla 1 se exponen algunas características de las SU más empleadas en la actualidad en España. a controlar la glucemia posprandial. con una dosis diaria inferior a 30 unidades. tiene una escasa afinidad por los citados receptores SUR-2A y parece inhibir el estrés oxidativo20.

22. presenta una mayor acción protectora de la célula beta frente a la presencia de peróxido de hidrógeno35.001). puede seguirse de una falta de respuesta terapéutica o fracaso secundario (un 5-7% de tasa anual de fracasos). Fueron factores predictivos del referido fracaso: valores glucémicos elevados al inicio del tratamiento. más estudios clínicos para confirmar la supuesta acción protectora de las glitazonas en la célula beta pancreática. alopurinol) Acción insulinosecretagoga (aspirina a bajas dosis. en cultivos de islotes humanos. comprueban que la glibenclamida puede favorecer la apoptosis de la célula beta. En resumen. en el que se compara en DM2 de reciente diagnóstico la eficacia a largo plazo (5 años) de la rosiglitazona. sulfonamidas) Inhibidores de excreción renal (probenecid. bloqueadores beta. una menor edad de los pacientes. que propicia el correspondiente estrés oxidativo y la consecuente lesión de la célula beta20. como consecuencia de la disminución del aflujo de ácidos grasos libres al páncreas41. como ya se ha comentado. se refiere a su vez que la gliclazida. sólo las glitazonas y los fármacos con actividad incretina (análogos de glucagon like peptide [GLP-1] e inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 [DPP-4]) parecen mostrar. Butler et al33. con una conservación de la neoformación de islotes y los fenómenos de replicación celular beta. simpaticolíticos) Inhibidores competitivos del metabolismo de las sulfonilureas (alcohol.. inhibidores de la monoaminooxidasa) Otras interacciones Desplazamiento de otros fármacos que se unen a la albúmina (dicumarínicos) FRACASO TERAPÉUTICO CON SULFONILUREAS El tratamiento de la DM2 con SU como monoterapia puede seguirse de una falta inicial de respuesta en un 10-20% de pacientes (fracaso primario). En cuanto a la comparación de SU e insulina. si bien parecen descartar un efecto citoprotector.28 y el 24% mantenían una HbA1c < 7%. objetivan con el transcurso del tiempo una pérdida de masa celular beta que parece relacionarse fundamentalmente con fenómenos de apoptosis.. la inactividad física. que suele ser transitoria y relativamente inespecífica para todos los secretagogos insulínicos21. Se precisan. 2008. las SU con el tiempo pueden fracasar en su efecto. Por lo que se refiere a la metformina. pirazolonas. No se dispone de datos concluyentes que puedan ratifi- . se comprobó que los pacientes tratados con SU mostraban inicialmente un aumento del 24% de la secreción de insulina. de manera fehaciente. autoinmunidad.elsevier. Con respecto al análisis de la repercusión morfofuncional ejercida sobre la célula beta. sólo el 9.002) o con glibenclamida (p < 0. en un trabajo con un escaso número de pacientes con DM2 recién diagnosticada. los resultados comunicados en la literatura médi- 20 Endocrinol Nutr. etc. Al fracaso progresivo y definitivo de la célula beta contribuyen diferentes circunstancias29: hiperglucemia («glucotoxicidad»). aumento de los ácidos grasos libres («lipotoxicidad»). si bien hay otro estudio en ratas que muestra que este fármaco puede favorecer la apoptosis37. acumulación en el páncreas de sustancia amiloide. Cuando en el citado estudio UKPDS se valoró la secreción insulínica por el método homeostasis model assessment (HOMA). insulina o SU. La hiperglucemia y la acumulación de ácidos grasos a escala mitocondrial genera una sobreproducción de radicales superóxido. A falta de una confirmación evidente. por la administración continuada de SU. sin olvidar otras posibles causas. en modelos animales un efecto positivo en la proliferación de células beta y/o una disminución de su apoptosis29. frente a la glibenclamida. las SU no parecen detener el fracaso progresivo de la célula beta. y es posible un efecto negativo en ésta. diazóxido. el 44% de fracasos secundarios al tratamiento y la necesidad de terapia adicional para mejorar el control metabólico. etc. respectivamente. difenilhidantoínas. Interacción entre sulfonilureas y otros fármacos Deterioro del control glucémico Antagonistas acción insulínica (bloqueadores beta. la metformina y la glibenclamida. Las glitazonas parecen ejercer esta acción preservadora. Factores contribuyentes transitorios suelen ser la ganancia de peso. las enfermedades intercurrentes o la administración de fármacos diabetógenos (glucocorticoides). mecanismos inflamatorios (citocinas).001). En los casos en que el resultado inicialmente es efectivo. En el recientemente publicado estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progresión Trial)42. al producirse una desensibilización de la célula beta. bloqueadores H2. se puede observar un fracaso respectivo de la monoterapia en un 15. no obstante.(17-25)de04. En el estudio UKPDS30 se comprobó. Por otra parte. etc. en islotes humanos. a los 2 años de seguimiento la terapia con insulina parece favorecer la presencia de un mejor control metabólico y una mayor persistencia de la secreción de insulina43. Sulfonilureas en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 TABLA 2.) Inhibidores secreción insulina (diuréticos. basándose en una reducción del estrés oxidativo36. En un estudio aislado. Estos fracasos secundarios parecen relacionarse de manera fundamental con el fallo secretor progresivo de la célula beta pancreática. Maedler et al34. a los 6 años de seguimiento de un grupo de pacientes con DM2 de diagnóstico reciente tratados con SU. Sulfonilureas en el. una menor reserva pancreática y el uso de glibenclamida frente a clorpropamida.55(Supl 2):17-25 ca son dispares. se prohíbe la transmisión este documento Pallardo Sánchez LF.qxp 23/01/2008 9:43 de Página 20 por cualquier medio o formato. Documento descargado http://www. fármacos prostaglandina-like) Inhibidores de la neoglucogénesis (alcohol) Inhibidores de la contrarregulación hormonal (bloqueadores beta. pérdida independiente del tratamiento previo con dieta. Copia para uso personal.) Aumento del metabolismo de las sulfonilureas (barbitúricos. Posteriormente. de manera similar a la comprobada en los pacientes tratados con dieta o metformina32. y se confirma que el descenso de la secreción insulínica es significativamente menor en los diabéticos tratados con rosiglitazona que en aquéllos tratados con metformina (p < 0. fibratos.es el 09/09/2015. y entre los pacientes sometidos a dieta. analizando 124 autopsias de DM2. al mejorar la «lipotoxicidad». SU o insulina. para posteriormente (y en paralelo al deterioro glucémico) observarse una disminución progresiva de ésta. esteroides. circunstancia que no se produce con la adición de repaglinida o nateglinida. a los 9 años de seguimiento.38-40. trimetoprim. el estrés.. rifampicina) Desarrollo de hipoglucemia Desplazamiento de las sulfonilureas de su unión a la albúmina (aspirina. ácido nicotínico. En datos del mismo estudio31. como la presencia de una genuina diabetes tipo LADA o el empeoramiento de la resistencia a la insulina. existen datos en cultivos de islotes humanos que abogan por una protección de la célula beta. un 21 y un 34% de los pacientes (p < 0.

2% de los pacientes. por otra parte. se han notificado otros efectos secundarios con el empleo de las SU. 0. el 17. glibenclamida e insulina ganaron. fundamentalmente. se ha acudido con éxito al uso de 3 fármacos: SU más metformina más acarbosa52 y SU más metformina más rosiglitazona53. efecto «seudoantabus» e hiponatremia dilucional (empleo de clorpropamida). tiroideas (acción bociógena). 0.3%. Con las SU unidas a metformina46 se ha objetivado un descenso de los valores de HbA1c del 1.6 episodios/1. del estudio UDPG (University Group Diabetes Program)67 puso en evidencia la presencia de una mayor morbilidad cardiovascular en pacientes con DM2 tratados con tolbutamida. el paso siguiente es plantearse cuál es la actitud que se debe seguir.195. cifras significativamente superiores a las experimentadas por los pacientes asignados a terapia convencional.7 y el 36. mientras que las hipo- glucemias graves afectaron al 0. la glipizida y la tolbutamida. las frecuencias respectivas fueron de 0.. el 17. 1. se han comprobado buenos resultados asociándolas a fármacos insulinosensibilizadores (biguanidas y glitazonas). entre otros factores: la edad avanzada.qxp 23/01/2008 9:43 de Página 21 por cualquier medio o formato.000 personas/año. mientras que en un estudio sueco60 los resultados fueron de 0. en forma de insulina NPH o insulina glargina. frente a insulina más placebo. Sulfonilureas en el. Así. existen múltiples experiencias de su asociación. la dieta inadecuada. Existe. y de manera excepcional. generalmente.45. que la gliclazida produce menos hipoglucemias que la glibenclamida y que la glimepirida63. ha conseguido. respectivamente. hematológicas (agranulocitosis. Documento descargado http://www. de un descenso del 1. En algunos trabajos aislados parece haberse objetivado un efecto neutral en el peso. también existe experiencia satisfactoria del empleo de SU conjuntamente con un fármaco incretinomimético (exenatida)58. COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES La publicación. o bien se emplean mezclas prefijadas (30/70)55. por el contrario.6 y el 2. la hipoglucemia y el aumento de peso. digestivas (colestasis). dermatitis exfoliativa.072 por 1.1.38. 0. entre otros factores. En la terapia con SU es frecuente el incremento de peso (2-3 kg). en la disminución de glucosurias.56.elsevier. En el estudio UKPDS61. la hepatopatía. TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREAS Ante el fracaso del tratamiento de la DM2 en monoterapia con SU (HbA1c < 7%).15 y 0. sirvió para poner en consideración el posible papel negativo de estos fármacos en cuanto al aparato cardiovascular. del 11. insulina y metformina alcanzaron el 12. Así.6. se han considerado 2 factores: activación de receptores cardiovasculares de SU (SUR-2A.es el 09/09/2015. condiciona menos hipoglucemias (0. se administra por la noche. etc. SUR-2B) e hiperinsulinismo endógeno. Así. asimismo. presencia de metabolitos activos.. la tasa total de hipoglucemias en los grupos tratados con clorpropamida. trombopenia. la nefropatía. Por último. La asociación de SU a la pioglitazona (30 mg)49 se sigue. y pese a datos iniciales de un aumento de morbilidad cardiovascular con este tipo de asociación (estudio UKPDS)47. en el que se comprueba. se encuentran cerrados y ante la presencia de situaciones de hipoxia se abren para tratar de proteger el miocardio. terapia que también se ha propugnado como una medida inicial en el tratamiento de las DM2 recién diagnosticadas que mostraban una HbA1c superior al 9-10%45. las hipoglucemias totales en los grupos clorpropamida. En el grupo de pacientes obesos de este estudio se comprueba que. Favorecen la aparición de hipoglucemia. en 1970. glibenclamida. se prohíbe la transmisión este documento Pallardo Sánchez LF. los pacientes tratados con metformina apenas experimentaron un incremento de 1 kg de peso (UKPS)47. La insulina. EFECTOS SECUNDARIOS Entre los efectos secundarios derivados del empleo de las SU se encuentran. etc. etc. el 0. En relación con una pretendida acción favorecedora de complicaciones cardiovasculares por parte de las SU. glibenclamida. se han ensayado pautas de asociación de SU a la insulina inhalada57. insulina y dieta fueron. con el empleo de SU comercializadas en formas de liberación prolongada (glipizida. En otros trabajos.07 por 1.5%. se observa un descenso del 1%. en el estudio UKPDS61.(17-25)de04. a su vez.184. una media de 2. Sulfonilureas en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 car el comportamiento protector que alguna de ellas pudiera ejercer específicamente. el 34 y el 4. mucha literatura médica sobre la efectividad de la terapia combinada de SU con los diferentes antidiabéticos orales44. 0. las células miocárdicas y las células musculares lisas vasculares están dotadas de canales de K ATP dependientes. Las causas explicativas del aumento de peso tras el tratamiento con SU se podrían encontrar. los grupos clorpropamida. La glimepirida.4. para las mismas SU.55(Supl 2):17-25 21 . Pese a que este estudio ha sido muy criticado por su diseño e interpretación estadística. un descenso en la dosis de insulina diaria que se administra y un menor aumento de peso. Receptores cardiovasculares de sulfonilureas (SUR-2A. cuyos resultados están reflejados en un amplio metaanálisis54. 2008. con receptores respectivos SUR-2A y SUR-2B. al tiempo que las SU administradas durante el período diurno contribuyen a completar el control metabólico. La acarbosa51. A su vez. en una revisión suiza59. Por otra parte.. Así. En los últimos años. Por último. Con respecto a la insulina. después de 10 años de seguimiento. En ocasiones. respectivamente.5%. en este sentido. la clorpropamida. gliclazida)65.66. y respecto a las hipoglucemias graves. Es más grave y duradera con la administración de SU de acción prolongada (glibenclamida y clorpropamida) que con el uso de SU de acción más corta (glipizida). La SU que más hipoglucemias condiciona es la glibenclamida (duración de acción.000 personas-año)62.5. la ingesta de alcohol.86 frente a 5.). en situación de reposo. se observa. y ante el fallo de tratamiento con 2 antidiabéticos orales.64. un descenso medio de la HbA1c de un 0. respectivamente. al administrarse conjuntamente con SU. relacionado principalmente con el hiperinsulinismo endógeno que estos fármacos condicionan. de forma que el miocardio disminuye su contractilidad y el consumo de oxígeno.7 y 4 kg. Copia para uso personal. tenemos la presencia de alteraciones cutáneas (prurito.). respectivamente. para la glibenclamida. ante la aparición de episodios isquémicos posteriores (ischemic preconditioning [IP]). La hipoglucemia es la complicación más importante. las arterias coronarias se vasodilatan y el área de necrosis de un posible inEndocrinol Nutr. SUR-2B) Como antes se ha comentado. en la población de pacientes obesos (UKPDS)47. la toma de salicílicos. al tiempo que.000 personas/año.34. interiorización en la célula beta). posteriormente esto no se ha confirmado en otros trabajos48. anemia hemolítica.004 y 0. El uso de insulina en la cena o al acostarse inhibe la liberación hepática nocturna de glucosa y mejora la glucemia basal. unidas a la rosiglitazona (4 mg)50. con una asociación y disociación más rápida a los receptores pancreáticos que la glibenclamida26.7%. Estos canales. la acción lipogénica del hiperinsulinismo —antes referido— y el aumento de ingesta secundario a la presencia de hipoglucemias.3% de los pacientes.

farto de miocardio posterior disminuye (fig. Sato et al73 comprobaron que la gliclazida. 2008. la relación entre hiperinsulinismo y aterosclerosis es a veces difícil de interpretar. Meier et al28. que pueden desempeñar un mayor papel en el fenómeno de IP. la glimepirida. No obstante. la resistencia a la insulina y no el hiperinsulinismo parece ser el principal factor patogénico80. establecen la siguiente escala: glicazida > tolbutamida > nateglinida > glibenclamida > meglitinida > glimepirida > repaglinida. 3. bloquearían la apertura de los citados canales de K ATP dependientes y podrían entorpecer el citado fenómeno de IP y enmascarar ocasionalmente las elevaciones del segmento ST. empeora la disfunción miocárdica y dificulta el fenómeno de IP. a diferencia de la glimepirida (ambas se unen a receptores SUR-1 y SUR-2A). referidos a canales de K ATP dependientes sarcolémicos.69. pese a que esta última fue paradójicamente el fármaco empleado en el UGDP67 que destapó el posible papel condicionador de la morbimortalidad de las SU. por último.71. En estudios in vitro70 sobre canales de K ATP dependientes recombinantes. Sulfonilureas en el.elsevier.(17-25)de04. el empleo de la glibenclamida parece prevenir el riesgo de arritmias ventriculares en la DM2 con cardiopatía coronaria68. en relación con su posible papel cardiovascular negativo. expresados en oocitos de xenopus. En otra experiencia.55(Supl 2):17-25 tras que en un estudio retrospectivo de la Clínica Mayo.68. Documento descargado http://www. en comparación con la insulina74 o con la glimepirida75.70.77 veces superior de mortalidad temprana en aquellos que han sido tratados con SU76. según el cociente de afinidad (SUR-1/SUR-2A) de estos fármacos secretagogos. Acción de las sulfonilureas sobre la adaptación del miocardio a la isquemia (ischemic preconditioning). en pacientes con DM2 sometidos a angioplastia con balón.qxp 23/01/2008 9:43 de Página 22 por cualquier medio o formato. algunos autores recomiendan que tal vez no debieran mantenerse en situaciones de necesidad de angioplastia electiva o de emergencia ante situaciones de práctica de bypass coronario28. Tan importantes como estos estudios. no afectarían el efecto cardioprotector ejercido por el diazóxido. inhibe el IP. llevada a cabo por Reinman et al71. debido a 3 posibles consideraciones83: el uso de determinaciones inespecíficas de insulina (contaminadas con proinsulina o fragmentos de ésta)... Las SU. se comprueba que la tolbutamida. Las SU con mayor selectividad para los receptores SUR-1 y que apenas se unen a los SUR-2A son la gliclazida y la tolbutamida28. De todo lo hasta aquí comentado podemos deducir las siguientes conclusiones: 1. por lo que su uso en clínica no parece recomendable25. al tiempo que la glibenclamida. otros autores no encuentran un efecto negativo del citado tratamiento77. No obstante. la glimepirida y la tolbutamida. al unirse a los citados receptores SUR-2A y SUR-2B. la repaglinida y la meglitinida lo hacen a los receptores SUR-1 y SUR-2A. con independencia del grado de intolerancia glucídica acompañante78-82. Copia para uso personal. Por el contrario. se observa un riesgo 2. 3. el hiperinsulinismo parece ejercer de elemento condicionante .. Sulfonilureas en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 Miocardio (SUR-2A) Célula muscular lisa (SUV-2B) Canales KATP cerrados (+) (–) Isquemia Sulfonilureas Canales KATP abiertos Mejoría contractilidad < consumo O2 > Vasodilatación Adaptación a la isquemia < Tamaño infarto > Función miocardio Fig. 3). pero sí lo hace por la administración de glibenclamida o glimepirida.28. a diferencia de la glibenclamida. se prohíbe la transmisión este documento Pallardo Sánchez LF. 2. En este sentido. son los efectuados en canales K ATP dependientes a escala mitocondrial72. la gliclazida y la nateglinida se unen fundamentalmente a receptores SUR-1. No hay datos clínicos absolutamente concluyentes que impidan el uso clínico habitual de las SU en el tratamiento de la DM2. en estudios aislados en pacientes con DM2 con cardiopatía isquémica se comprueba que la glibenclamida. La glibenclamida.82 y. a escala mitocondrial. Hiperinsulinismo Existen datos en la literatura médica que parecen relacionar la resistencia a la insulina y/o el hiperinsulinismo con el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular y de lesiones ateroscleróticas.es el 09/09/2015. traductoras de una isquemia miocárdica28. se dispone de datos dispares. En otro orden de cosas. Mien- 22 Endocrinol Nutr. se observa que la actividad del nicorandil en la apertura de los citados canales no se afecta por la administración de gliclazida. Por lo que se refiere a la mortalidad temprana en pacientes diabéticos que han presentado un infarto de miocardio y están tratados con SU.

y el Insulin Resistance and Atherosclerosis Study (IRAS)88 establece una asociación entre IR y engrosamiento de la pared carotídea. Sulfonilureas en el. en el recientemente publicado estudio ADOPT42. 2004. Mathur R. Schmid-Antomarchi H. Lazdunski M. Internalization of (3H) glibenclamide in pancreatic islets cells. que trata de valorar el desarrollo de reestenosis en pacientes con DM2 a los que se ha colocado un stent coronario. Diabéticos obesos (más manifiesta insulinorrresistencia): metformina. Harmel AP. Ashcroft FM. La insulina. ¿QUÉ PAPEL DESEMPEÑAN LAS SULFONILUREAS EN EL TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2? Hasta hace poco tiempo. circunstancia. etc. Diabetes Care. Schmitz O. Compt Rend Soc Biol. Reid L. Nakazaki M. siempre que se utilicen precozmente cuando aún existe función de la célula beta. 5.50:177884. no se observan diferencias entre las SU y la insulina a la hora de valorar el desarrollo de la morbimortalidad total o cardiovascular. en el estudio general. la asociación de cambios en el estilo de vida (dieta y ejercicio). una vez fracasado el tratamiento dietético y la práctica de ejercicio físico. en comparación con el tratamiento intensivo con SU o insulina. B cell function and glucose disposal in in subjects with noninsulin-dependent diabetes mellitus. 6th ed. Prigeon RL. y en los que se compara el efecto de agentes insulinosensibilizadores frente al empleo de insulina o agentes insulinosecretores. se inhibe la vía metabólica PI-3 cinasa y el hiperinsulinismo compensantorio activa la vía MAP-cinasa (mitogen-activated protein-kinase). 1996. Partiendo de la circunstancia de que el empleo de rosiglitazona en pacientes con DM2. y fundamentalmente en terapia combinada con otros fármacos orales (metformina. 1996. Diabetes. a los que se ha colocado un stent coronario. 9. a escala vascular. 1987. En circunstancias normales. Mudaliar S. hasta el momento no se dispone de datos concluyentes que lo corroboren. Porksen N. Philadelphia: Saunders. Documento descargado http://www. al tiempo que en otros estudios parece asimismo deducirse que tanto la hiperproinsulinemia85 como el hiperinsulinismo86 contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis. p. glitazonas. En: DeFronzo RA. acción protrombótica.89.81:3295-8. Shinozaki et al87 objetivan una relación directa entre ésta y la evidencia angiográfica de enfermedad cardiovascular.(17-25)de04. Sulfonilureas en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 de los factores de riesgo ateroscleróticos más que ser una causa directa del proceso aterogénico. Mechanisms of the glyemic effects of sulfonylureas. Dejando a un lado las consideraciones teóricas realizadas.. 262:15840-4. puede mostrar una acción proaterogénica (vasoconstricción. Thomas A. por lo que se refiere a efectos secundarios. Fosset M. Davidosn’s Diabetes mellitus. En diferentes estudios retroprospectivos48. 2.elsevier.25:1607-11. Por el contrario. no obstante. Bryan J. al cabo de 5 años. Tedesco MB. New York: Wiley. Ferrannini E. 3rd ed. Melander A.138: 766-7. Malaisse WJ. BIBLIOGRAFÍA 1. 801-32. 7.es el 09/09/2015. p. etc. The oral antidiabetic agents. 2003. Effect of sulfonylurea withdrawal on proinsulin levels. en la práctica clínica habitual no se ha evidenciado una relación entre la administración de SU y el desarrollo de complicaciones vasculares ateroscleróticas. si bien éste no fue el objetivo primario del estudio. De Weille J. etc. Horm Metab Res.qxp 23/01/2008 9:43 de Página 23 por cualquier medio o formato. Juhl CB. es evidente la propensión a la presencia de hipoglucemia o al aumento de peso. Loubatières A.).) o antiaterogénica (vasodilatación. p. En: Porte D Jr. 2004.. 3. 2001. J Biol Chem.)82. Copia para uso personal.61. con independencia del peso. si bien más que significar una acción negativa de las SU parece expresar una acción protectora de la metformina. 5th ed.13 Suppl 3:9-17. Analyse du mechanisme de l’action hypoglycemiante du p-aminobenzène-sulfamidpthiazol. 1990. la insulina ejerce su acción antiaterogénica actuando en las células endoteliales y las células musculares lisas a través de la vía metabólica fosfoinositol3 cinasa (PI-3 cinasa). 531-64. En resumen. aseveran que el hiperinsulinismo constituye un factor de riesgo independiente en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares. el tratamiento con glibenclamida se sigue. International textbook of diabetes mellitus. 2008. no se dispone de datos que confirmen de manera fehaciente esta influencia64. y las SU pueden emplearse en estadio posterior como terapia combinada asociada a la metformina. Jacobson RK. se puede afirmar que las SU siguen siendo unos fármacos eficaces en el tratamiento de la DM2. 8.28:456-63. en la mayor parte de las estrategias terapéuticas de la DM2.93 se ha confirmado que el empleo de SU.56:47-68. Sulfonylureas: basic aspects and clinical uses. Diabetes Care. 1. editors. Sherwin RS. Of mice and men:KATP channels and insulin secretion. 2. lo que conduce a la potenciación de factores aterogénicos (factor nuclear κB. Hansen AP. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Carpentier JL.83. no observada por algunos autores94. la International Diabetes Federation96 empezó a admitir el uso de metformina como posible terapia inicial de todo paciente diabético. 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Acute and short-term administration of a sulfonylurea (gliclazide) increases pulsatile secretion in type 2 diabetes. Baron A.29: 259-61. con la administración de metformina. Mathur R. se prohíbe la transmisión este documento Pallardo Sánchez LF. frente al uso de metformina. las glitazonas o la insulina. debe ser. Porte D Jr. mediante el aumento de la producción de óxido nítrico y contrarrestando la liberación de factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento derivado de plaquetas). 11. Korytkowski M. se ha diseñado el estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI-2D)91. de una menor incidencia de episodios cardiovasculares que la registrada en los grupos tratados con metformina o rosiglitazona. desde un principio. En presencia de IR. se sigue al cabo de 6 meses de una reducción angiográfica significativa de la tasa de reestenosis90. Henry RH. actividad antiinflamatoria. Mechanisms of sulphonilurea-induced insulin release. Gooding WE. y para responder al posible papel aterogénico del hiperinsulinismo. Oral antidiabetic agents. Recent Prog Horm. Sawano F. 10. 6. Veldhuis JD.92. J Clin Endocrinol Metab. editors. Con respecto a la resistencia a la insulina. se solía orientar de la siguiente forma95: 1. Ravazzola M. Las SU no protegen el deterioro progresivo de la célula beta y. acarbosa). el tratamiento inicial. condiciona un descenso de las citadas manifestaciones. 12. Últimamente. y es recientemente cuando el Consenso European Association for the Study of Diabetes/American Diabetes Association97 propugnó que el primer escalón terapéutico en cualquier diabético. Kahn SE. se sigue de una mayor mortalidad total o morbimortalidad cardiovascular.. Lebovitz HE. si bien la monoterapia oral inicial en la DM2 debe centrarse en el uso de metformina.

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