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C AM E V E T

Cod: 000
TRMITE III
FECHA: 20 de
junio de 2010
Revisin final: 2012

GUIA PARA LA ELABORACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE


PRODUCTOS FARMACUTICOS VETERINARIOS

REPRESENTACIN REGIONAL DE LA OIE PARA LAS AMRICAS.


Paseo Coln 315, 5 D
C1063ACD Buenos Aires-Argentina
E-mail: rr.americas@oie.int
http://www.rr-americas.oie.int

GUIA PARA LA ELABORACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE


PRODUCTOS FARMACUTICOS VETERINARIOS
1. INTRODUCCIN
Este documento sobre requerimientos en estudios de estabilidad para registro de
productos farmacuticos veterinarios para los pases del CAMEVET es un acuerdo de
exigencias mnimas. Para su realizacin en cuanto a nivel de exigencia se tuvieron en
cuenta:
1.1.
Los informes de los distintos pases.
1.2.
Stability testing of new veterinary drug sustances and medical products
recommended for implementation at step 7 of the VICH Steering Comitee
1.3.
El informe vigente para la Salud Pblica del Mercosur
1.4.
EMEA/CVMP/846/99( Emitido por el Comit de productos veterinarios
de la UE)
1.5.
Se tuvo en cuenta, adems el nivel de desarrollo de la Industria
Farmacutica Veterinaria en Amrica Latina y el Caribe y sus problemticas.
2. OBJETIVO Y ALCANCE:

2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.

Establecer las normas para la realizacin de estudios de estabilidad de farmacuticos


veterinarios, con el fin de determinar su perodo de vida til. Estos estudios son
requeridos para el registro y en los siguientes casos:
Modificacin del periodo de validez.
En la renovacin, cuando el estudio original no se adecue a la presente normativa.
Cambio o inclusin de nuevos materiales del envase primario.
Modificacin cualitativa de excipientes
Modificacin del proceso de elaboracin
Modificaciones del fabricante, cuando la autoridad competente lo considere necesario.
3. TERMINOS Y DEFINICIONES
3.1 Estudios de estabilidad acelerada: Son estudios diseados para aumentar la tasa de
degradacin qumica o la modificacin fsica de productos farmacuticos veterinarios,
usando condiciones extremas de almacenamiento, con el propsito de predecir el
periodo de validez tentativo en las condiciones normales de almacenamiento y evaluar
el impacto de exposiciones cortas a condiciones de almacenamiento por fuera de las
recomendadas en el rotulado. Los resultados de los estudios de estabilidad acelerado no
siempre son predictivos de cambios fsicos.
3.2 Estudios de estabilidad de largo plazo: Son estudios realizados bajo ciertas
condiciones de almacenamiento a los productos farmacuticos veterinarios de
acuerdo a la zona climtica del mercado al que van dirigidos en un perodo igual o
superior al de validez. En este tipo de estudio tambin son evaluadas las
caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas y microbiolgicas de un producto
farmacutico veterinario, con el fin de establecer el periodo de validez definitivo.

3.3. Zonas climticas: Son las cuatro zonas en las cuales se divide el mundo basado en
las condiciones climticas anuales prevalentes.
El programa del estudio de estabilidad debe considerar las zonas climticas en las
cuales ser utilizado el producto farmacutico veterinario.
Zona climtica

Definicin

Templada

II

Subtropical con posible humedad elevada

III

Caliente y seca

IV

Caliente y hmeda

Organizacin Mundial de la salud, publicado en las guas estudios de


estabilidad de productos farmacuticos que contienen frmacos conocidos en
formas de dosificacin convencionales Informe tcnico N 863. Anexo 5 de 1996
4. SMBOLOS Y UNIDADES DE MEDIDAS
4.1.
4.2.

% HR: porcentaje de Humedad Relativa


C: Grados Centgrados

5. PROCEDIMIENTO:
5.1 Estudios de Estabilidad
En trminos generales se considera que los objetivos principales de los estudios de
estabilidad son:
Objetivo

Tipo de estudio

Uso

Seleccionar adecuadamente (desde el punto de vista de


la estabilidad) las formulaciones, los sistemas de
envasado, cierre del producto farmacutico veterinario
y establecer las condiciones de almacenamiento del
mismo.

Acelerado

Determinar el tiempo de vida til y las condiciones de


almacenamiento.

Acelerado o
Largo Plazo

Para el expediente de
registro.

Sustentar el tiempo de vida til declarado o autorizado.

Largo Plazo

Renovacin de registro

Verificar que los cambios que se hayan introducido en la


formulacin, en el fabricante cuando la autoridad
competente lo considere pertinente) o en el
proceso de manufactura afectan o no la estabilidad
del producto.

Acelerado o
Largo Plazo

Modificacin de las
condiciones
de
aprobacin que puedan
afectar la estabilidad

Desarrollo del producto

5.2 Estudio de estabilidad acelerado


5.2.1. Las condiciones del ensayo sern determinadas por la forma farmacutica del
producto.
5.2.2. Los estudios de estabilidad acelerado de los productos farmacuticos
veterinarios contenidos en materiales de envase y sistemas de cierre
semipermeables, deben considerar a la temperatura y la humedad como factores

catalticos de degradacin. En consecuencia, los productos contenidos en envases


impermeables a los gases podrn ser conducidos bajo cualquier condicin de
humedad relativa.
5.2.3. Las condiciones del estudio de estabilidad acelerado sern:
1.- Para productos terminados destinados a almacenarse a temperatura ambiente durante
su comercializacin:
Zona
climtic
a

Definicin

Templada

II

Subtropical con posible humedad alta

III

Clida y seca

IV

Clida y hmeda

Condicin de
almacenamiento
40 2 C / 75 %
5% HR
6 meses

2.- Para productos terminados destinados a almacenarse en refrigeracin durante su


comercializacin:
Zona
climtic
a

Definicin

Templada

II

Subtropical con posible humedad alta

III

Clida y seca

IV

Clida y hmeda

Condicin de
almacenamiento
25 2 C / 60 %
5% HR
6 meses

5.2.4 Cuando hay cambios significativos en el estudio de estabilidad acelerado se


pueden realizar ensayos adicionales en condiciones intermedias, dichos cambios
deben ser sustentados. Se entiende por cambios significativos los siguientes: Una
disminucin de principio activo mayor al porcentaje (%) establecido en
farmacopeas internaciones o literatura cientfica, un aumento en el % de los
productos de degradacin que excede las especificaciones, una disminucin o un
aumento en el pH o en otros parmetros excediendo los lmites de las
especificaciones establecidas, una desviacin en los aspectos fsicos: por ejemplo
apariencia, color.
5.3. Estudio de estabilidad de largo plazo
5.3.1. Las condiciones de almacenamiento deben ser con temperatura y Humedad
relativa controladas, segn la zona climtica del mercado al que va dirigido el
producto.
1.- Para productos terminados destinados a almacenarse a temperatura ambiente durante
su comercializacin:

Zona climtica

Definicin

Condicin de

almacenamiento
I

Templada

21 C2C - 45% 5% HR

II

Subtropical con posible humedad elevada

25 C2C - 60% 5%HR

III

Caliente y seca

30 C2C - 35% 5%HR

IV

Caliente y hmeda

30C2C - 70% 5%HR

2.- Para productos terminados destinados a almacenarse en refrigeracin durante su


comercializacin:
Zona climtica

Definicin

7I

Templada

II

Subtropical con posible humedad elevada

III

Caliente y seca

IV

Caliente y hmeda

Condicin de
almacenamiento
5 3 C
6 meses

3.- Para productos terminados destinados a almacenarse en congelacin durante su


comercializacin:
Zona climtica
Definicin
Condicin
de
almacenamiento
I
Templada
II
Subtropical con posible -20 5 C
humedad elevada
III
Caliente y seca
IV
Caliente y hmeda
Organizacin Mundial de la salud, publicado en las guas estudios de
estabilidad de ingredientes farmacuticos activos y producto terminado
Informe tcnico N 953. Anexo 2 de 2009
Se podrn usar condiciones diferentes a las establecidas, siempre y cuando se
justifiquen tcnicamente. Estos cambios en las condiciones del estudio deben
reflejarse en el rotulado del producto.
El laboratorio deber presentar los estudios de estabilidad a largo plazo a la Autoridad
Sanitaria una vez que estos estn concluidos antes de realizar la primera renovacin del
registro.
5.4. Rotulado (Indicaciones de las Condiciones de almacenamiento)
Despus de evaluada la estabilidad del producto, debe ser indicada en el envase
primario o secundario una de las siguientes recomendaciones.

Condiciones bajo las cuales se llev a


cabo el estudio de estabilidad
25C/60% HR (largo plazo)
40C/75% HR (acelerado)

25C/60% HR (largo plazo)


30C/65% HR (acelerado
condiciones intermedias)
30C/65% HR (largo plazo)
40C/75% HR (acelerado)

Recomendaciones de rotulado

Almacenar a no menos de 15 y no ms de 25C


en promedio.
en

Almacenar a no menos de 15 y no ms de 30C


en promedio.

25C/75% HR (largo plazo)


40C/75% HR (acelerado)
5C 3 C

Almacenar refrigerado a no menos de 2C y no


ms de 8C.
-20C 5C

Almacenar congelado (bajo -18C)

General notices section of the USP XXII-NF XVII.


Se deben incluir cuando corresponda las informaciones adicionales tales como:
Proteger de la luz, mantener en lugar seco, evite la congelacin.
5.5. Frecuencia de los ensayos
5.5.1. Tabla de condiciones de almacenamiento, duracin de los estudios, tiempos de
muestreo y condiciones de los lotes.
Parmetro
Duracin del estudio

Frecuencias de muestreo

Tamao y
nmero de
Lotes

Si el estudio se
presenta
para
registro
o
modificacin de
formulacin,
fabricante
o
procedimiento.
Para
comprobacin del
periodo de vida
til.

Estudio de estabilidad
Acelerada

Estudio de estabilidad a largo plazo/


natural

Mnimo 6 meses

Mnimo el tiempo que se quiera solicitar


o sustentar para el producto.

Mnimo 0, 3 y 6 meses

Mnimo cada 6 meses los 2 primeros


aos de estudio (0, 6, 12, 18, 24 meses),
y para cada ao adicional posterior a los
dos iniciales, mnimo cada 12 meses
(36, 48, 60 meses).

Mnimo 3 lotes.
Tamao: piloto.

Los
estudios
de
estabilidad acelerada no
sin vlidos para este

Mnimo 3 lotes
Tamao: mnimo piloto

Mnimo 3 lotes
Tamao: industrial

5.5.2. Los parmetros mnimos a evaluar en todos los tiempos de muestreo sern:
identidad, cuantificacin de la concentracin o potencia de la (s) sustancia(s) activa(s),
los aspectos fsicos y otros ensayos que figuren en Farmacopea para esa forma
farmacutica y sean indicadores de estabilidad. Los productos de degradacin debern
ser identificados previamente y sern cuantificados cuando tengan relevancia
teraputica o toxicolgica.
5.5.3. Cuando se trate de productos con ms de un principio activo, la cuantificacin
de todos los componentes debe realizarse como mnimo a tiempo cero y al final
del estudio.
5.5.4. El ensayo de esterilidad o recuento microbiolgico como mnimo debe realizarse
al comienzo y final del estudio.
5.5.5. Los mtodos analticos usados deben permitir distinguir cuantitativamente el
principio activo de sus productos de degradacin. Sern de preferencia
cromatogrficos, pero se podrn aceptar excepciones si estn justificadas
tcnicamente. Los mtodos no farmacopeicos deben ser validados.
5.5.6. El proceso de manufactura aplicado para los lotes piloto deben simular la
preparacin a nivel industrial, tener mnimo un 10% del tamao nominal
industrial y suministrar al producto la misma calidad y cumplir con las mismas
especificaciones propuestas para el producto que se va a comercializar.
5.5.7. Cuando se trate de productos para reconstituir, se deben presentar
adicionalmente estudio de estabilidad del producto completo, que avalen el
perodo de validez despus de reconstituido. Si la utilizacin es inmediata y total
no se requiere este estudio, indicndose esta condicin en los rtulos del
producto. Adicionalmente, deber demostrase la estabilidad qumica y/o
microbiolgica del solvente, a lo menos durante el mismo periodo de vida til
del producto.
5.6. Envases en que se realiza el estudio
Los estudios se deben desarrollar en los mismos envases en los cuales se comercializar
el producto. Para productos cuya presentacin comercial sean de gran tamao, podr
realizarse en un envase del mismo material pero de menor capacidad, siempre y cuando
sea del mismo material y caractersticas al que se comercializara.
En el caso de productos que se comercializan en varias presentaciones con envases de
un mismo material, el estudio de estabilidad se realizar en el envase de menor tamao
ya que ste es el que presenta las condiciones ms desfavorables en cuanto a la relacin
superficie del envase en contacto con el producto.
Si existen dos o ms envases de diferente material se deben realizar estudios en cada
material de envase, salvo que se entreguen pruebas tcnicas del material de envase que
represente mayor riesgo de deterioro del producto, en cuyo caso el estudio debe ser
realizado sobre este ltimo.
5.7 Informe del estudio de estabilidad.
Debe contener:
5.7.1 Ttulo.
5.7.2 Nombre del producto.

5.7.3
5.7.4
5.7.5
5.7.6

Nombre de la instalacin o laboratorio que realiz el estudio


Nombre del laboratorio que elabor los lotes
Nombre y firma del profesional responsable
Condiciones generales del estudio. (Fecha de fabricacin, tipo / tamao,
envase primario, tipo de estudio y tiempo de estudio, nmero de lote,
condiciones de almacenamiento, duracin del estudio).
Ejemplo:

N
Serie/
Lote

Fecha de
Fabricaci
n

AA5010
7
AB0020
7
AB0030
7

Tipo / Tamao

01/10/2007

15/10/2007

20/11/2007

Piloto/ 30 L

Industrial/ 300 L

Industrial/ 300 L

Envas
e
Prima
rio
PET
PET
PET

PET

Tipo de Estudio
Acelerado
Largo
plazo
Acelerado
Largo
plazo
Acelerado
Largo
plazo

40 2C / 75% 5% HR
25 2C / 60% 5% HR
40 2C / 75% 5% HR
25 2C / 60% 5% HR
40 2C / 75% 5% HR
25 2C / 60% 5% HR

Tiemp
o de
Estudi
o
6 meses
36
meses
6 meses
36
meses
6 meses
36
meses

5.7.7
5.7.8
5.7.9
5.7.10
5.7.11
5.7.12

Composicin cualicuantitativa del producto.


Justificacin del analito elegido como trazador de anlisis.
Tipo de material y especificaciones del envase primario utilizado.
Tabla de datos de concentracin versus tiempo.
Mtodos analticos utilizados en todos los ensayos.
De acuerdo a las referencias bibliogrficas que respalden la metodologa
propuesta, podr ser requerida la validacin de la misma.
5.7.13 Clculos matemticos, anlisis estadstico y grficos realizados para
determinar el periodo de validez.
5.7.14 Conclusiones del estudio, indicando claramente el periodo de validez y las
condiciones de almacenamiento propuestas.
5.7.15 Los registros instrumentales de los diferentes anlisis no son parte del
informe pero pueden ser exigidos por la autoridad competente. stos deben
ser realizados en equipos que registren la fecha de realizacin de los mismos.
Los registros instrumentales, de control de condiciones ambientales de
almacenamiento y registros de fabricacin de los lotes de productos objeto
del estudio, deben existir como respaldo del estudio.
5.

REFERENCIAS
6.1. MERCOSUR/GMC/Res.N 53/96 (emitido por el grupo mercosur de
Salud Pblica. Es el documento vigente en el Mercosur para la Salud
Humana)
6.2. EMEA/CVMP/846/99 (emitido por el Comit de productos medicinales
veterinarios de la UE)
6.3. Stability Testing of New Veterinary Drug Subtances and Medical
Products

6.4. Recomendes for Implementation at step 7 of the VICH Steering


Committee
6.5. Informes de estabilidad presentados por los distintos pases en el
CAMEVET
6.6. Documento de estabilidad de Brasil
6.7. Organizacin Mundial de la salud, publicado en las guas estudios de
estabilidad de ingredientes farmacuticos activos y producto terminado
Informe tcnico N 953.
7. AUTORES:
Empresas Veterinarias Asociadas a FENALCO y APROVET Colombia.
Direccin de Laboratorios Veterinarios DILAVE
Empresas de Argentina, Brasil, Mxico y Uruguay
SENASICA SAGARPA.
Instituto Colombiano Agropecuario - ICA