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Farmacocintica Clnica y Eficacia Teraputica del Esmolol

Donald B. Wiest y Jason S. Haney


Clin Pharmacokinet 2012: 51(6): 347-356

Contenido
Resumen

347

1. Introduccin .

348

2. Farmacocintica

348

3. Uso Perioperatorio

350

3.1 Ciruga Cardiaca

...

3.2 Ciruga No Cardiaca

..

350
351

3.3 Uso en la Isquemia Aguda del Miocardio

352

3.4 Uso en las Arritmias Supraventriculares

353

3.5 Terapia Electroconvulsiva ..

354

4. Conclusiones ...

354

Resumen
El esmolol es un bloqueador de los receptores 1 cardioselectivo nico con un inicio
de accin rpido y corto. Desde nuestra revisin previa en 1995, la farmacocintica y
eficacia del esmolol han sido investigadas en varios escenarios de cuidados agudos. Tres
estudios investigaron la farmacocintica y seguridad del esmolol en la poblacin peditrica.
Se encontr que la disposicin del esmolol en nios es linear con las concentraciones
plasmticas que se incrementan en proporcin con la dosis sobre los rangos estudiados. Las
estimaciones farmacocinticas para esmolol mostraron una vida media de eliminacin ms
corta (t ) [2.7-4.8 minutos] y una mayor depuracin (281 mL/kg/min) en recin nacidos e
infantes que lo que se encontr en nios (> 2 aos de edad) y adultos. Los requerimientos
de dosis para obtener la presin sangunea deseada en pacientes post-coartectoma fueron
sustancialmente mayores (promedio 700 g/kg/min) que lo usado en adultos. El esmolol
fue efectivo para controlar la hipertensin luego de la ciruga cardiaca y suprimir las
arritmias supraventriculares en nios.

La eficacia del esmolol ha sido establecida en una variedad de pacientes, incluyendo


los que tienen angina inestable, isquemia al miocardio, arritmias supraventriculares,
taquicardia peri-y postoperatoria e hipertensin y terapia electroconvulsiva. Con una
titulacin y monitoreo cuidadosos, el esmolol puede ser usado efectivamente en pacientes
con falla cardiaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crnica debido a su nico
t1/2 corto y selectividad 1. Se han desarrollado diferentes esquemas de dosificacin
dependiendo del escenario clnico y diagnstico. Generalmente, se administra una dosis de
carga de 500 g/kg/min en 1 minuto seguida luego por una infusin continua de 25-300
g/kg/min. La hipotensin, siendo el efecto adverso primario, puede minimizarse por
medio de una dosificacin cuidadosa y monitoreo de los pacientes.
En el escenario perioperatorio relacionado con la intubacin y extubacin traqueal,
varios estudios recientes han sugerido que la dosificacin del esmolol a un punto final
hemodinmico puede ser segura y efectiva, lo que resulta en una incidencia disminuida de
isquemia miocrdica. El rgimen ms efectivo para atenuar la respuesta de la frecuencia
cardiaca y la presin arterial despus de la intubacin traqueal fue una dosis de carga de
500 g/kg/min para 4 minutos seguida de una infusin continua de 200 300 g/kg/min.
En pacientes quirrgicos cardiacos y no cardiacos se ha demostrado que el esmolol
disminuye los episodios de isquemia miocrdica y arritmias. En el periodo perioperatorio
para la ciruga no cardiaca el uso rutinario de -bloqueadores (antagonistas de los adrenoreceptores) ya no se recomienda. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de
isquemia miocrdica o que sern sometidos a ciruga de alto riesgo donde est indicado un
-bloqueador, el esmolol es el agente perioperatorio ideal para minimizar el riesgo de
hipotensin y bradicardia basados en sus caractersticas farmacodinmicas y
farmacocinticas. Para pacientes postoperatorios con fibrilacin auricular, el esmolol logra
un control rpido de la frecuencia ventricular. Sin embargo, para la prevencin de la
fibrilacin auricular postoperatoria el esmolol no proporciona ventaja sobre los
bloqueadores orales. En otras situaciones donde se requiere un -bloqueo emergente, como
en la terapia electroconvulsiva, el esmolol ha demostrado que controla de forma efectiva la
respuesta hemodinmica. Despus de ms de 2 dcadas de uso el esmolol contina siendo
una opcin teraputica importante en el escenario de cuidados agudos.

1. Introduccin
Esta revisin resume la literatura disponible publicada desde 1995 en relacin con la
farmacocintica, farmacodinamia y aplicaciones teraputicas del esmolol. En nuestra
revisin previa (1) reportamos que el esmolol era un bloqueador adrenrgico 1 selectivo de
ultra corta accin (vida media de eliminacin [t1/2] = 9 minutos) con un rpido inicio y
finalizacin de efectos que proporcion un buen elemento de seguridad que no estaba
previamente disponible con -bloqueadores de mayor duracin (antagonistas de los -

adrenoceptores). Cuando el esmolol se administra como un bolo seguido de una infusin


continua, el inicio de la actividad ocurre luego de 2 minutos, con un bloqueo del 90% a
los 5 minutos. La recuperacin completa del bloqueo toma alrededor de 18-30 minutos
despus de detener la infusin. Generalmente, una dosis de ataque de 500 g/kg/min en 1
minuto se administra antes de una infusin de mantenimiento de esmolol de 50-300
g/kg/min. Las esterasas de los eritrocitos metabolizan el esmolol a un metabolito cido
(ASL-8123) y metanol, eliminando la necesidad de ajustes de dosis en la disfuncin renal o
heptica. Las interacciones farmacocinticas del esmolol con otros medicamentos
cardiovasculares, incluyendo digoxina, morfina y warfarina, han sido investigadas y no se
encontr que son clnicamente significativas. El efecto adverso ms comn con esmolol es
la hipotensin. La incidencia de hipotensin (0-50%) se incrementa con dosis en bolo de
100 mg (25%) a 200 mg (33%) o infusiones continuas que exceden 150 g/kg/min. La
hipotensin raramente requiere ser tratada ms que disminuir la dosis o suspender la
infusin. El esmolol es idealmente adecuado para usarse en la sala de urgencias, terapia
intensiva y ciruga donde se desea un control rpido de la frecuencia cardiaca (HR) y/o
presin arterial (BP) por periodos cortos de tiempo.
La literatura para esta revisin fue identificada usando bsquedas de PubMed y
Ovid MEDLINE para artculos de esmolol usado en humanos publicados entre 1995 y
Octubre 2011 en Ingls. Se identificaron estudios adicionales de las referencias citadas en
los artculos recuperados.

2. Farmacocintica
Como se describi previamente, la farmacocintica del esmolol ha sido reportada en
voluntarios santos, pacientes quirrgicos, pacientes con falla renal y heptica, y pacientes
peditricos (1). Desde 1995, tres estudios han sido publicados que proporcionan un mejor
entendimiento de la farmacocintica, eficacia y seguridad del esmolol en la poblacin
peditrica.
En un estudio abierto de farmacocintica y eficacia (2), el esmolol fue administrado
a nios con hipertensin postoperatoria (percentila >95 para la edad) despus de reparar
varios defectos cardiacos congnitos. El esmolol fue dosificado para lograr una FC en el
percentil 90 para edad o cuando se lleg a una dosis de 1000 g/kg/min. La dosis final se
mantuvo por 30 minutos, para asegurar condiciones en estado estable, y luego fue
suspendida. Se obtuvieron muestras de esmolol en sangre arterial y se analizaron con
cromatografa lquida de alta resolucin, antes de, durante y despus de la infusin para el
anlisis farmacocintico no compartamental. Veinte pacientes con edades de 1 mes a 12
aos (promedio 25.6 meses) fueron reclutados en el estudio. Diez pacientes fueron
sometidos a reparacin de coartacin artica. Siete pacientes tuvieron hipertensin
preoperatoria (seis pacientes con coartacin). Postoperatoriamente, 17 pacientes tuvieron

hipertensin severa (percentila >99 para la edad) y tres tuvieron hipertensin significativa
(percentila >95 para la edad). Dieciocho pacientes estaban recibiendo nitroprusiato de sodio
(dosis promedio 3.5 g/kg/min). Se suspendi el nitroprusiato de sodio y se reemplaz con
esmolol en 17 pacientes y se suspendi en el 18vo paciente cuando se logr una dosis de
700 g/kg/min. La dosis promedio de esmolol requerida para normalizar la FC fue de 700
g/kg/min. Esta dosis fue sustancialmente mayor que la usada para controlar la
hipertensin despus de operaciones cardiacas en adultos (3). Los pacientes con reparacin
de coartacin de la aorta requirieron significativamente mayores dosis de esmolol que los
pacientes que requirieron reparacin de otros defectos cardiacos congnitos (promedio 830
vs 570 g/kg/min, respectivamente). Las estimaciones del parmetro farmacocintico
independiente del modelo para los 20 pacientes fueron (desviacin promedio estndar):
volumen aparente de distribucin en estado estable = 0.53 0.33 L7kg; depuracin
corporal total aparente = 126 37 mL/kg/min; y vida media de eliminacin terminal (t 1/2)
= 2.7 1.3 minutos. En la administracin de la ltima dosis de esmolol hubo un porcentaje
significativo de disminucin de la FC y la TA sistlica y diastlica en comparacin con los
valores postoperatorios. Una asociacin significativa se encontr entre la dosis de esmolol
y la concentracin sangunea de esmolol en estado estable, as como en el porcentaje de
reduccin de la TA sistlica. La depuracin corporal total fue significativamente mayor en
pacientes a los que se les repar la coartacin que en los pacientes que se les repar otros
defectos cardiacos congnitos. Las mayores dosis requeridas en pacientes con reparacin de
coartacin pueden relacionarse con un aumento de la carga adrenrgica (por ejemplo
concentraciones de norepinefrina [noradrenalina]), depuracin corporal total incrementada
o ambas. Esta investigacin preliminar en la unidad de cuidados intensivos (ICU) cardiacos
peditricos mostr que el esmolol fue fcilmente titulable y efectivo para el manejo de la
hipertensin postoperatoria luego de ciruga cardiaca en nios (2).
En un estudio ms grande, multicntrico, doble ciego, aleatorizado, de rangos de
dosis (4), se investig el esmolol para controlar la hipertensin postoperatoria en 116 nios
(recin nacidos a 6 aos de edad) que fueron sometidos a reparacin quirrgica de la
coartacin de la aorta. Los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a tres esquemas de
dosificacin de esmolol: (i) 36 nios recibieron esmolol a bajas dosis (125 g/kg en bolo
seguido de una infusin de 125 g/kg); (ii) 43 recibieron esmolol a media dosis (250 g/kg
en bolo seguido de 250 g/kg/min en infusin); y (iii) 37 recibieron esmolol a altas dosis
(500 g/kg en bolo seguido de 500 g/kg/min en infusin) por 15 minutos para evaluar la
eficacia y para el muestreo farmacocintico. Las muestras sanguneas arteriales de esmolol
se obtuvieron antes de la dosificacin y a los 5, 10 y 15 minutos despus de la dosis de
carga. Se realizaron anlisis farmacocinticos no compartamentales usando datos de la
poblacin como resultado del muestreo escaso. Las concentraciones sanguneas de esmolol
parecieron incrementarse en relacin con la dosis. La concentracin arterial plasmtica a
los 15 minutos fue significativamente mayor en nios que en recin nacidos. La t 1/2
reportada para la poblacin fue de 4.8 minutos. Las concentraciones sanguneas de esmolol

en estado estable se lograron 20 minutos despus de que se administr el bolo. La


depuracin de esmolol para recin nacidos e infantes fue mayor que en nios (281
mL/kg/min [IC 95% 267, 296] vs 126 mL/kg/min [IC 95% 83, 169]). No se pudo realizar
una correlacin entre edad y depuracin debido al alto grado de variabilidad entre los
pacientes. Todos los grupos de dosis mostraron una disminucin estadsticamente
significativa de la TA sistlica en comparacin con el nivel inicial (p < 0.001). Una
diferencia estadsticamente significativa (p = 0.007) fue encontrada en la FC promedio
entre el nivel inicial y luego de 5 minutos posterior a la administracin de esmolol para el
anlisis de eficacia por-protocolo pero no para el anlisis de intencin de tratar (p = 0.06).
No se encontr una diferencia estadstica entre los grupos de dosis en la TA sistlica, TA
diastlica o presin arterial promedio a los 5 minutos despus de la administracin de
esmolol comparada con el nivel basal. Sin embargo, la estrategia limitada de muestreo de
sangre para los modelos farmacocinticos y dinmicos junto con las medidas primarias de
eficacia tomadas a los 5 minutos probablemente originaron una estimacin prematura (por
ej. concentracin plasmtica de medicamento en estado estable durante la infusin a un tasa
constante = 20 minutos) de la habilidad del esmolol para disminuir la TA y si estaba
presente una relacin dosis-respuesta. Este estudio, as como el estudio previo, demostr
que el esmolol puede ser administrado de forma segura y eficaz a pacientes menores de 6
aos de edad despus de la reparacin de la coartacin de la aorta y otros defectos cardiacos
congnitos (2, 4).
Un tercer estudio (5) evalu la farmacocintica del esmolol en nios con una
historia de taquicardia supraventricular (SVT) que fueron programados para un estudio de
electrofisiologa diagnstica o ablacin de catter. En el laboratorio de electrofisiologa,
luego de una evaluacin basal, se utiliz estimulacin programada para inducir SVT.
Inmediatamente despus de que se inici la SVT se administr esmolol como una dosis de
carga de 1 mg/kg seguida de una infusin continua de 300 g/kg/min por 15 minutos. Se
recolectaron muestras de sangre arterial antes de administrar esmolol y a los 5, 10 y 15
minutos despus de la dosis de ataque, y 5, 10 y 15 minutos despus de la dosis de carga y
3, 6, 9, 12, 16 y 20 minutos despus de que se complet la infusin. Adicionalmente, una
muestra venosa nica fue recolectada en una zona distante del sitio de infusin al mismo
tiempo que la muestra arterial de los 10 minutos fue recolectada. Veintisiete pacientes
fueron reclutados y estratificados por edad. Catorce pacientes estaban en el grupo de edad
de 2-11 aos y 13 pacientes en el grupo de edad de 12 16 aos. El esmolol detuvo la SVT
en 17 sujetos (63%). En los pacientes que obtuvieron un ritmo sinusal normal (NSR)
despus de tener una SVT, el tiempo promedio para conversin fue de 2 minutos desde el
inicio de la infusin (rango 0-5 minutos). No hubo diferencia significativa en comparacin
con el nivel basal en la TA promedio sistlica o diastlica en ningn punto en el tiempo.
Los datos farmacocinticos estuvieron disponibles para 25 de los 27 sujetos. Se encontr
una diferencia significativa entre la muestra concurrente de esmolol arterial y venoso
obtenida a los 10 minutos de la infusin. Las concentraciones arteriales promedio de

esmolol fueron aproximadamente 5 veces mayores que la muestra venosa simultnea (2276
vs 424 ng/mL). Todos los anlisis farmacolgicos fueron realizados en las concentraciones
arteriales de esmolol. Se usaron abordajes independientes y dependientes del modelo para
analizar los datos. Las estimaciones reportadas de parmetros independientes del modelo
fueron de un promedio de t1/2 de 7.8 minutos y una depuracin corporal total de 130
mL/kg/min, que son similares a las estimaciones de parmetros farmacocinticos en adultos
(6). Como se document en estudios previos (6, 7), la especificacin del sitio de la muestra
para investigar las concentraciones sanguneas de esmolol es un aspecto crtico (5).
Jacobs y cols (7) reportaron que las muestras arteriales fueron 6.9 veces mayores
que las muestras venosas simultneas en pacientes sometidos a un bypass cardiopulmonar
(CBP). Las explicaciones para este hallazgo fueron hipotticas pero se crey que se
relacionaron con la actividad de esterasa dependiente de la temperatura y tiempo
insuficiente para que se logre el equilibrio entre el aporte arterial y venoso.

3. Uso perioperatorio
El esmolol tiene indicaciones aprobadas por la FDA de los EU para el control a
corto plazo de la frecuencia ventricular en pacientes con SVT y en pacientes con
taquicardia sinusal no compensada donde se requiere manejo rpido de la FC. El esmolol
tambin est aprobado para el manejo de la taquicardia intraoperatoria y postoperatoria y/o
hipertensin que se presenta durante la induccin anestsica, intubacin traqueal, durante la
ciruga, en emergencia para anestesia y en el periodo postoperatorio (8). Con una
dosificacin cuidadosa y monitoreo, el esmolol puede ser usado efectivamente en pacientes
con falla cardiaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crnica debido a su
selectividad 1 y corto t1/2 nicos.
La laringoscopa, intubacin traqueal (LTI) y extubacin inducen incrementos
marcados en la FC y TA, que incrementan la demanda de oxgeno miocrdico. Usualmente
estos cambios hemodinmicos son transitorios o sin consecuencias. Sin embargo, en
pacientes susceptibles con enfermedad cardiaca pre-existente, un incremento en estos
parmetros puede originar isquemia miocrdica, arritmias e infarto (9, 10). Varios estudios
han sugerido que la dosificacin de esmolol a un punto final hemodinmico pude ser seguro
y efectivo, lo que resulta en una incidencia disminuida de isquemia miocrdica (11). En un
meta-anlisis de 38 estudios aleatorios controlados que contienen 2009 pacientes, se
encontr que el esmolol es efectivo, de forma dosis-dependiente, para atenuar la respuesta
adrenrgica a LTI (12). Once diferentes regmenes de dosificacin de esmolol demostraron
efectividad para atenuar la respuesta de la FC y la TA despus de LTI. El rgimen ms
efectivo fue una dosis de carga de 500 g/kg/min por 4 minutos seguido de una infusin
continua de 200-300 g/kg/min (12). Un estudio en pacientes clase I o II segn la ASA
(Sociedad Americana de Anestesilogos) sometidos a ciruga electiva no cardiaca

consider la eficacia del esmolol, fentanil o lidocana para atenuar incrementos en la TA y


HR durante LTI. El esmolol (2 mg/kg) fue efectivo para controlar tanto las respuestas de TA
y FC, a diferencia del fentanil a bajas dosis (3 g/kg), que control los incrementos de la
TA pero no tuvo efecto sobre la FC, y la lidocana (2 mg/kg), que tuvo poco efecto sobre
alguna respuesta cardiovascular (13).
Los pacientes con hipertensin preexistente, an y cuando estn controlados, tienen
un incremento exagerado en la TA durante LTI. En estos pacientes hipertensos, en riesgo de
isquemia al miocardio o evento vascular, muchos mdicos consideran alguna forma de
tratamiento adicional para bloquear el incremento asociado en la TA o FC. Se utiliz
nicardipino, un antagonista dihidropiridina intravenoso de los canales de calcio, en
conjunto con el esmolol, probando la premisa que el uso concomitante, en una dosis
reducida, puede ser ms efectivo que cualquiera de los dos por separado para contrarrestar
el incremento de la TA y FC despus de la LTI (14). En este estudio, ni el esmolol (1
mg/kg) solo o combinado (0.5 mg/kg) con nicardipino (15 g/kg) fue efectivo para
controlar la TA mxima despus de la LTI. Los autores especulan que la dosis de esmolol
puede haber sido muy baja (14). En un estudio similar (15), el esmolol (1.5 mg/kg) se
compar con nicardinipino (30 g/kg) para controlar las respuestas de la HR y la BP a la
anestesia y la extubacin traqueal. El esmolol fue ms efectivo que la nicardinipina para
atenuar la respuesta de la FC pero menos efectivo para controlar la respuesta de la FC a la
extubacin.
La dosis ideal de esmolol para la LTI sigue siendo poco clara. Esto es
probablemente debido a varios factores incluyendo dosificacin subptima, variabilidad
farmacodinmica, comorbilidades subyacentes, y nivel de tono adrenrgico en el momento
del estudio (por ej., dolor, ansiedad, intubacin difcil, etc). Hay alguna evidencia de que el
esmolol perioperatorio puede atenuar el ndice de respuesta bi-espectral y reduzca los
requerimientos anestsicos intraoperatorios y el uso de opiceos post operatorios para el
alivio del dolor (revisado por Garnock-Jones (16)).

3.1 Ciruga Cardiaca


El uso de esmolol durante la ciruga cardiaca se ha incrementado en los ltimos 20
aos para proteger el miocardio contra la isquemia y lesin por reperfusin, controlar la
variabilidad perioperatoria y prevenir la fibrilacin auricular (AF) postoperatoria. Las
soluciones para cardioplegia basadas en Hipercalemia han sido el estndar de oro desde
mediados de los 70s para producir de forma temporal un corazn flcido, exange para
cirugas complicadas y proteger contra la lesin de isquemia-reperfusin. Sin embargo, an
se presentan la contractura miocrdica y la muerte celular durante este paro despolarizado,
lo que posiblemente origine un dao isqumico miocrdico reversible y/o irreversible (1721).

El esmolol ha sido usado como una alternativa a la cardioplegia hipercalmica en


estudios experimentales (22) y clnicos (21, 23-26) debido a su habilidad de producir un
paro polarizado y proporcionar efectos protectores para el miocardio contra la lesin de
isquemia-reperfusin, al mismo tiempo que es rpidamente hidrolizado por las esterasas
eritrocitarias (17-19, 25). La perfusin continua de las arterias coronarias con sangre
oxigenada, normotrmica, enriquecida con esmolol ha sido comparada con la cardioplegia
convencional con sangre fra en pacientes de rutina sometidos a un bypass de arterias
coronarias (CABG). La bradicardia hipocontrctil inducida por esmolol proporcion una
recuperacin funcional ventricular izquierda ligeramente mejor y menos dao estructural en
el periodo postoperatorio inmediato (21, 23), con resultados equvocos o significativamente
mejores a largo plazo en los pacientes (requerimiento de catecolaminas y de apoyo
mecnico, estancia en la UCI, tiempo de ventilacin y mortalidad hospitalaria) (21, 26). La
cardioplegia por esmolol ha mostrado resultados similares en pacientes adultos y
peditricos de alto riesgo sometidos a ciruga cardiaca (24, 25, 27-29) y en pacientes
sometidos a variaciones de ciruga de corazn con latido (27, 30-32). Bolos intermitentes
de esmolol sin pinzamiento de la aorta han sido tambin efectivos para procedimientos que
requieren una cardioplegia en distole corta (19). Aunque puede que el paro polarizado
inducido por esmolol no reemplace la cardioplegia hipercalmica tradicional, sigue siendo
una alternativa viable para la proteccin miocrdica.
La enfermedad cardiaca coronaria incrementa la susceptibilidad del paciente a la
isquemia miocrdica perioperatoria, y las guas actuales del Colegio Americano de
Cardiologa/Asociacin Cardiaca Americana (AHA) para ciruga CABG (33) establecen
que no hay una tcnica ideal o universalmente aplicable de proteccin miocrdica para
reducir la disfuncin miocrdica perioperatoria. Hay escasez de datos clnicos relacionados
con la eficacia de esmolol para mejorar la proteccin miocrdica en pacientes sometidos a
CPB con lesin aguda por isquemia miocrdica-reperfusin. Adicionalmente, los estudios
disponibles estn limitados por tener muestras pequeas. Los estudios en animales en este
escenario urgente de isquemia en desarrollo han mostrado que el esmolol mejora la funcin
miocrdica y reduce el tamao del infarto (22, 34).
Se ha demostrado que la isquemia miocrdica postoperatoria silenciosa se relaciona
temporalmente con la extubacin traqueal en hasta el 27% de los pacientes post ciruga
CABG (35). En un estudio aleatorizado controlado (36), se investig la infusin contnua
de esmolol para determinar su influencia sobre la incidencia de isquemia miocrdica
durante la extubacin traqueal despus de ciruga coronaria. Se defini a la isquemia
miocrdica significativa como una depresin reversible del segmento ST 2mm o elevacin
3mm en relacin con el nivel basal tomada a los 60 msegs despus del punto J y que dura
por al menos 1 minuto en las derivaciones V2, V5 o aVF. En la UCI una infusin en escala
descendente fue dosificada para mantener la FC en el rango de 55-75 pulsaciones por
minuto (bpm) antes y despus de la extubacin. Los pacientes en el grupo de esmolol

tuvieron una menor incidencia de isquemia al miocardio que el grupo control (3/31 vs
12/37). La tasa promedio de infusin del esmolol fue de 155 g/kg/min. Tres pacientes en
el grupo de esmolol tuvieron hipotensin que requiri la suspensin del mismo (36).
El esmolol fue estudiado prospectivamente en 30 pacientes sometidos a CABG
electiva (37). Los pacientes con una FC >90 bpm y una TA sistlica >130 mmHg sin apoyo
inotrpico fueron asignados de forma aleatoria a recibir esmolol o control (solucin salina).
El esmolol se administr como un bolo de 500 g/kg seguido de una infusin que se titul
hasta 100 g/kg/min. El esmolol disminuy de forma significativa la TA sistlica, la FC y
el ndice cardiaco a los 5 minutos y durante el periodo de estudio con una reduccin
mxima de la FC y TA a los 45 minutos (37).
Un meta-anlisis reciente de 20 estudios aleatorios (778 pacientes) fue realizado
para evaluar los efectos clnicos del esmolol en la ciruga cardiaca (38). Los siguientes
resultados se observaron para los pacientes que recibieron esmolol comparados con varios
grupos control: (1) significativamente menos episodios de isquemia al miocardio (12.2% vs
25.7%, radio de riesgo [OR] = 0.42 [IC 95% 0.23, 0.79]; p = 0.007); (ii) una tendencia
hacia significativamente menos arritmias despus de CPB (23.1% vs 35.9%, OR = 0.42 [IC
95% 0.18, 1.01]; p = 0.05); (iii) significativamente ms episodios de bradicardia (14.7% vs
2.3%, OR = 5.49 [IC 95% 2.21, 13.62]; p = 0.0002); y (iv) una incidencia incrementada de
hipotensin (24.8% vs 11.8%, OR = 2.73 [IC 95% 0.83, 9.04]; p = 0.10). Sin embargo, no
hubo diferencia en la reduccin de medicamentos inotrpicos perioperatorios entre los dos
grupos (18.9% vs 32.8%, OR = 0.43 [IC 95% 0.16, 1.1]; p = 0.08) o en mortalidad (1.29%
vs 1.36%, OR = 0.97 [IC 95% 0.14, 6.87]; p = 0.97). Las principales limitaciones del metaanlisis incluyen los diversos mtodos de administracin del esmolol, variaciones
subsecuentes en el grupo control de comparacin y el reporte limitado de resultados
clnicamente relevantes por los estudios incluidos (38).
La hipertensin postoperatoria aguda se presenta frecuentemente y puede originar
significativas complicaciones neurolgicas, cardiovasculares o del sitio quirrgico si no se
trata. La hipertensin post operatoria frecuentemente inicia 10-20 minutos despus de la
ciruga y puede continuar por hasta 4 horas o ms. Los pacientes que han estado tomando
de forma crnica -bloqueadores sern particularmente sensibles al estado adrenrgico
postoperatorio ya que tienen un nmero supra regulado de receptores . Una FC
incrementada (110-130 bpm) es comnmente tolerada en el periodo postoperatorio
temprano ya que la contractilidad del miocardio usualmente se deteriora en las primeras 4
6 horas despus de la ciruga y luego mejora a al menos en nivel basal preoperatorio luego
de 24 horas (39). Sin embargo, para reducir la disfuncin miocrdica postoperatoria,
particularmente en casos de taquicardia severa y/o hipertensin, la dosificacin cuidadosa
de esmolol parece ser apropiada y permite una rpida dosificacin al efecto.

3.2 Ciruga No Cardiaca


Los bloqueadores han mostrado que reducen la isquemia miocrdica aguda
perioperatoria, el infarto al miocardio y la muerte cardiovascular en cirugas no cardiacas.
En pacientes sometidos a ciruga vascular abdominal mayor, el esmolol fue estudiado de
forma prospectiva en 40 pacientes aleatorizados para valorar el control intraoperatorio de la
FC para determinar sus efectos sobre la isquemia miocrdica (40). El esmolol fue iniciado a
50 g/kg/min en la induccin de anestesia y titulado con incrementos de 25 g/kg/min cada
5 minutos para lograr una FC blanco de <80 pbm (grupo (80) o < 110 bmp (grupo 110) por
48 horas posteriores. Las tasas promedio de infusin fueron 100 (rango 0-400) y 12.5
(rango 0-200) g/kg/min para los grupos 80 y 110, respectivamente. El esmolol logr un
control adecuado de la FC intraoperatoria y produjo patrones similares de isquemia entre
los grupos. Sin embargo, 98% de la isquemia perioperatoria se present durante el periodo
postoperatorio, que fue cuando el esmolol fue menos efectivo para controlar la FC (40).
Raby y cols (41) aleatorizaron pacientes de alto riesgo con isquemia miocrdica
preoperatoria, de acuerdo a lo detectado con el monitoreo de Holter, y que se someteran a
ciruga vascular electiva, para recibir esmolol o placebo. La FC mnima en la que se
present depresin del segmento ST se identific como umbral isqumico. El objetivo del
bloqueo fue reducir la FC postoperatoria a un 20% por abajo del umbral isqumico pero
por arriba de 60 bpm. La dosis de esmolol se inici como una infusin continua (por ej., sin
una dosis en bolo) a 100 g/kg/min iniciando inmediatamente despus de la ciruga y se
dosific cada hora hasta la FC blanco o una dosis mxima de 300 g/kg/min por 48 horas
postoperatoriamente. No se presentaron episodios isqumicos en pacientes tratados con
esmolol cuya FC permaneci bajo el umbral isqumico (41).
Se hicieron observaciones similares por Urban y cols., (42) que investigaron el
efecto del esmolol en 107 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla con anestesia
epidural y analgesia epidural postoperatoria. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
ya sea -bloqueadores o control de forma postoperatoria. Ninguno de los pacientes recibi
-bloqueadores pre o intraoperatoriamente. El esmolol fue iniciado a 250 mg/h (promedio
49.6 g/kg/min; peso promedio 84 25 kg para el grupo de -bloqueador) dentro de la
primera hora despus de la ciruga y dosificado para mantener una FC <80 bpm. Se
demostr que el esmolol reduce significativamente la isquemia perioperatoria en el
monitoreo de Holter (42).
Un reciente meta-anlisis de 67 estudios controlados aleatorios en 3766 pacientes
sometidos a ciruga no cardiaca encontr que el esmolol se asoci con un incremento
relacionado con la dosis de hipotensin no planeada (11). La hipotensin fue ms comn en
pacientes a los que se les administraron dosis en bolo (por ej., >500 g/kg) de esmolol que
en pacientes a los que se les dieron infusiones de esmolol. En siete de los estudios el
esmolol disminuy la frecuencia de la isquemia al miocardio. Este meta-anlisis document

que la titulacin del esmolol para lograr las reducciones blanco tanto en la FC y la TA
puede lograrse con una incidencia baja de isquemia miocrdica (11).
En vista de los datos conflictivos de los dos grandes estudios clnicos (43, 44), las
guas ms recientes de la Fundacin del Colegio Americano de Cardiologa/AHA
relacionadas con el cuidado perioperatorio para cirugas no cardiacas recomiendan
continuar los -bloqueadores en pacientes que ya los estn tomando y considerarlos en
pacientes con alto riesgo que sern sometidos a ciruga intermedia o de alto riesgo. Sin
embargo los -bloqueadores rutinarios perioperatorios ya no se aconsejan debido a que se
deben considerar los riesgos y beneficios especficos para cada paciente (45). En pacientes
de alto riesgo sometidos a ciruga electiva no cardiaca, los -bloqueadores deben iniciarse
das a semanas antes de la ciruga y dosificados para obtener un control de la FC para
optimizar la posibilidad de un beneficio perioperatorio. Debido a la condicin clnica
dinmica, tono simptico variable y respuesta farmacodinmica del paciente perioperatorio,
la corta t1/2 y duracin de accin del esmolol parecen ideales para que la dosificacin
perioperatoria logre un control adecuado de la FC y maximice los beneficios del bloqueo
al mismo tiempo que se minimizan los efectos deletreos de la hipotensin y la bradicardia.
Una vez que el paciente se estabiliza en el postoperatorio, el esmolol puede cambiarse por
un agente oral adecuado.

3.3 Uso en la Isquemia Miocrdica Aguda


La isquemia al miocardio se presenta cuando una condicin clnica causa que la
demanda de oxgeno en el miocardio exceda el aporte del mismo. La FC, contractilidad y la
tensin sistlica de la pared miocrdica son los determinantes primarios de la demanda de
oxgeno en el miocardio. Los Bloqueadores tienen efectos benficos tanto en la
enfermedad isqumica aguda y crnica ya que disminuyen la demanda de oxgeno en el
miocardio al disminuir de forma efectiva la FC y la TA y disminuyen la contractilidad del
miocardio, al mismo tiempo que tambin disminuyen la tensin de la pared ventricular
izquierda (46, 47).
Se ha demostrado que el uso temprano de -bloqueadores durante la hospitalizacin
por infarto agudo al miocardio disminuye la angina post-infarto, arritmias, y el riesgo de
reinfarto o progresin a infarto. El esmolol, con su corta duracin de accin, permite una
dosificacin rpida y segura con un riesgo mnimo de efectos adversos severos. Se ha
demostrado que el esmolol produce efectos hemodinmicos favorables, incluyendo control
de la FC y disminucin del producto de la presin y la tasa, en pacientes con isquemia
miocrdica (aguda y remota) y disminucin de la funcin ventricular izquierda. El esmolol
tambin abate de forma efectiva el dolor torcico asociado con la angina inestable, al
mismo tiempo que es bien tolerado (48).

Durante el infarto agudo al miocardio, se ha reportado que el esmolol controla la


taquicardia y reduce la demanda de oxgeno en el miocardio (18-21), as como incrementa
el llenado diastlico durante el choque cardiognico isqumico agudo (49). Sin embargo, el
beneficio sobre la mortalidad del uso temprano de -bloqueadores durante el infarto agudo
al miocardio sigue siendo controversial (50) y su administracin en las primeras 24 horas
de hospitalizacin ha mostrado que incrementa el riesgo de choque cardiognico,
particularmente en pacientes con falla cardiaca o inestabilidad hemodinmica al momento
de su presentacin (51).

3.4 Uso en las Arritmias Supraventriculares


El esmolol puede ser dosificado para el efecto, controlar la frecuencia ventricular en
la mayora de las taquicardias de origen supraventricular, y es capaz de convertir alrededor
de la mitad de las SVT de re-entrada. Con regmenes agresivos de dosificacin, la
hipotensin se presenta en aproximadamente 50% de los pacientes pero se puede revertir
rpidamente al suspender la infusin.
La AF postoperatoria se presenta en el 30% de los pacientes sometidos a CABG y se
asocia con morbilidad significativa, particularmente un riesgo incrementado de 2 a 3 veces
de evento vascular. Debido a los datos clnicamente irrefutables que muestran una
reduccin de aproximadamente 60% en el riesgo de AF postoperatoria, las guas ms
recientes para ciruga de CABG (33) recomiendan los -bloqueadores preoperatorios o en
el postoperatorio temprano como la terapia estndar para reducir la incidencia y/o secuelas
clnicas de AF despus de la CABG. A pesar de la baja dosificacin y absorcin variable de
los -bloqueadores orales y la incidencia mxima temprana de AF postoperatoria (en el
segundo a tercer da postoperatorio), el esmolol no ha mostrado ser ms eficaz que la
terapia oral con -bloqueadores para prevenir la AF (52).
Los -bloqueadores son unos de los agentes ms efectivos para controlar la
respuesta ventricular por AF y se recomiendan por las guas actuales para el tratamiento
agudo de la AF sin una va accesoria teniendo precaucin en pacientes con hipotensin o
falla cardiaca (53). El esmolol y otros -bloqueadores intravenosos deben ser considerados
como terapia de primera lnea en situaciones donde el tono adrenrgico incrementado es un
importante precipitador de AF, como despus de ciruga. Se ha demostrado que el esmolol
controla la frecuencia ventricular en pacientes post quirrgicos tanto cardiacos como no
cardiacos.
Sesenta y tres pacientes quirrgicos no cardiacos en la UCI con inicio reciente de
AF fueron aleatorizados para recibir diltiazem o esmolol intravenoso para determinar que
terapia lograba una cardioversin ms rpida a NSR (54). Antes de la aleatorizacin, los
pacientes recibieron un reto de adenosina para descartar ritmos nodales AV de re-entrada y

taquicardias ventriculares. Se ajustaron las tasas de carga e infusin continua para lograr
grados similares de control de la frecuencia ventricular. Los pacientes del grupo de
diltiazem recibieron una dosis de carga de 20 mg seguida de una infusin de mantenimiento
de 10 mg/h. Si la FC exceda 110 bpm, el diltiazem fue dosificado cada 15-30 minutos para
una infusin mxima de 20 mg/h. Los pacientes de esmolol recibieron bolos de 12.5 mg
seguidos de bolos de 25-50 mg cada 3-5 minutos hasta que se lograba una FC <110 bpm o
cuando se haba administrado una dosis total de carga de 250 mg. La tasa de infusin de
mantenimiento estuvo entre 50 y 150 g/kg/min. Se realizaron electrocardiogramas de doce
derivaciones antes de la administracin del medicamento, despus de 2 horas y despus
de12 horas de infusin continua de mantenimiento. Aunque se obtuvo una tasa similar de
control de la frecuencia con ambos agentes, 59% de los pacientes que recibieron esmolol
presentaron NSR luego de 2 horas comparados con 33% de los pacientes de diltiazem (p =
0.049). A las 12 horas el porcentaje de pacientes que presentaron NSR fue similar (85% vs
62%), as como la duracin de la estancia hospitalaria. Los autores concluyeron que el
esmolol proporcion una conversin ms rpida a NSR en comparacin con el diltiazem en
pacientes en la UCI con SVT luego de ciruga mayor (54).
Mooss y cols encontraron resultados similares (55), que compararon el esmolol
intravenoso y el diltiazem en 30 pacientes post operados de ciruga cardiaca (CABG o
reemplazo valvular) que experimentaban AF o flutter atrial con una frecuencia ventricular
de 100 bpm por al menos 5 minutos y que estaban hemodinmicamente estables. Los
pacientes con esmolol recibieron un bolo de 500 g/kg seguido de una infusin de 25-50
g/kg/min. La infusin de esmolol fue dosificada cada 10 minutos en 25-50 g/kg/min para
lograr una frecuencia ventricular de <90 bpm. Los pacientes de diltiazem recibieron un
bolo de 0.25 mg/kg en 2 minutos, seguido de 0.35 mg/kg adicionales en 2 minutos si la
respuesta era inadecuada. Una infusin de mantenimiento de diltiazem inici con 5 mg/h o
hasta que la frecuencia ventricular deseada (< 90 bpm) fue alcanzada. Un mayor porcentaje
de pacientes en el grupo de esmolol se convirti a NSR dentro de las primeras 6 horas
(66.6% vs 13.3%; p < 0.05), mientras que las tasas de conversin en 24 horas (80% vs
66.6%) y la duracin de la estancia hospitalaria fueron similares entre los grupos (55).

3.5 Terapia Electroconvulsiva


La terapia electroconvulsiva (ECT) se usa primariamente en el tratamiento de
trastornos afectivos mayores y ciertos casos de esquizofrenia, catatonia y mana aguda (56).
Esta terapia funciona produciendo elctricamente convulsiones tipo grand mal.
Tpicamente, la estimulacin elctrica origina una respuesta parasimptica inicial, seguida
inmediatamente por una fuga simptica intensa. La ECT origina una respuesta
cardiovascular aguda con incremento en al FC, TA y catecolaminas plasmticas (57). Para
pacientes en riesgo de complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares, el esmolol es

frecuentemente usado para prevenir incrementos en la FC y TA que se pueden experimentar


en la ECT. El esmolol controla de forma efectiva las respuestas hemodinmicas debidas a la
ECT; sin embargo, son escasos los datos de resultados orientados a pacientes.
En un estudio prospectivo, aleatorio, 37 pacientes sometidos a ECT fueron
evaluados para cambios en el flujo sanguneo cerebral usando esmolol, labetalol o ningn
-bloqueador (58). Todos los pacientes recibieron anestesia con etomidato y succinilcolina
junto con oximetra de pulso y medicin del flujo de la arteria cerebral media. Los
pacientes sin hipertensin no recibieron el -bloqueador. Los pacientes con hipertensin
pre-existente (presin arterial promedio >85 mmHg) fueron pre-tratados de forma aleatoria
ya sea con esmolol o labetalol. La dosis media para esmolol y labetalol fue de 25 mg y 20
mg, respectivamente. En los grupos de esmolol y labetalol la FC no se increment de forma
significativa. Sin embargo, el labetalol atenu el incremento en el flujo sanguneo cerebral
mejor que el esmolol (58).
En otro estudio, el esmolol fue usado para determinar su efecto sobre la depresin
del segmento ST despus de la ECT (59). Diecinueve pacientes, aleatorizados a placebo o
esmolol, fueron sometidos a 71 tratamientos de ECT usando monitoreo Holter por al menos
2 horas posterior a cada sesin de ECT. Cada paciente sirvi como su propio control. El
esmolol fue administrado como una dosis de carga (500 g/kg en 1 minuto) luego de una
infusin continua de 200 g/kg/min. Esmolol o placebo fueron iniciados 5 minutos antes de
la induccin de anestesia y suspendidos 5 minutos despus de la induccin de la
convulsin. Los resultados de este estudio encontraron que la FC y la TA fueron
significativamente menores durante la infusin de esmolol que con placebo. Sin embargo,
el esmolol no previno la depresin del segmento ST durante el periodo post-ECT (59).

4. Conclusiones
El esmolol es un agente - bloqueador nico, cardioselectivo, de ultra corta
duracin de accin. Despus de ms de 2 dcadas de uso, contina jugando un papel
primario en situaciones clnicas donde el control -adrenrgico es requerido por periodos
cortos de tiempo. La eficacia y seguridad del esmolol en adultos ha sido establecida en
pacientes con angina inestable, isquemia miocrdica, arritmias supraventriculares y
taquicardia peri- y post operatorias e hipertensin. En el escenario perioperatorio que
incluye la LTI y extubacin, los efectos del esmolol parecen ser dosis dependientes, lo que
explica los hallazgos no similares para el control de la FC y TA entre varios estudios. Se ha
demostrado tambin que el esmolol es efectivo en otras situaciones de emergencia donde se
requieren -bloqueadores, como en la ECT. Las estimaciones farmacocinticas peditricas
para el esmolol mostraron un t1/2 ms corto (2.7-4.8 minutos) y una mayor depuracin (281
mL/kg/min) en recin nacidos e infantes que lo que se encontr en nios (>2 aos de edad)
y adultos. Los requerimientos de dosis para logar la TA objetivo (<90% para edad) en

pacientes post-coartectoma fueron sustancialmente mayores (promedio 700 g/kg/min)


que los usados en adultos. La explicacin de estas observaciones requiere ms
investigaciones. El esmolol fue bien tolerado y efectivo como agente nico y efectivo para
controlar la hipertensin luego de ciruga cardiaca y para terminar con arritmias
supraventriculares en nios.

Reconocimientos
No se usaron patrocinadores para preparar este manuscrito. Los autores no tienen
conflictos de inters que sean directamente relevantes con el contenido de esta revisin.

Bibliografa