farmacologa del alcohol etlico

(Etanol)

A.- Caractersticas farmacolgicas:

El etanol (o alcohol para el resto de la clase) es una molcula pequea

muy hidrosoluble, que es capaz de atravesar las membranas por poros
hidroflicos sin concentrarse en rganos, es decir que la concentracin
plasmtica es igual a la concentracin tisular y que el Volumen de
Distribucin es similar a la cantidad de agua total del organismo, aprox.
42 litros.
Respecto a la absorcin en el tubo digestivo es rpida y completa,
ocurriendo principalmente en el intestino delgado; en la eliminacin
menos del 10% se excreta por vas renal, pulmonar, etc. y cerca del 90%
se metaboliza en el hgado sufriendo procesos de biotransformacin.
Tambin existe biotransformacin extraheptica de muy poca cantidad: en
el estmago, corazn, pulmn y cerebro, su importancia radica en la
produccin local del reactivo acetaldehdo.

BIOTRANSFORMACIN HEPTICA:

ETAPA 1: Transformacin del alcohol en acetaldehdo

- Enzima alcoholdeshidrogenasa: esta es una enzima citoslica responsable

de la metabolizacin del 50% del alcohol, su actividad depende de la
cantidad de enzimas, que es mayor en hgado que en otros tejidos y de la
disponibilidad de su coenzima NAD. Es un sistema enzimtico saturable por
su sustrato, pero ante la ingesta crnica de alcohol o por el bloqueo de
esta enzima por el Pirazol puede aumentar la proporcin de metabolizacin
por los otros sistemas enzimticos.

- Sistema microsomal de oxidacin de etanol: Corresponde a la

participacin del Citocromo P-450 y la enzima Cit. P-450 reductasa
hepticas cuyo cofactor es el NADP. Lo importante es que es un sistema
inducible tanto por la ingesta de niveles altos de etanol o por su
ingesta crnica.

- Catalasa: Esta enzima est ampliamente difundida en todos los tejidos

de la economa, pero es de escasa importancia y slo participa cuando la
ingesta de alcohol es muy alta. Su cofactor es el perxido de hidrgeno
(agua oxigenada) y su actividad depende de la concentracin de etanol,
del potencial redox del medio y de la formacin local de su cofactor en
los peroxisomas.

ETAPA 2: Transformacin del acetaldehdo a cido actico (acetato)

- Enzima Acetaldehdodeshidrogenasa: Es la ms importante de la etapa 2,

existen varias isoenzimas en el citosol, mitocondrias, etc. con gran
actividad que comnmente mantiene los niveles de acetaldehdo muy bajos.
Su cofactor es el NAD [tambin]

- Aldehdooxidasas y Dismutasas.

ETAPA 3: Ingreso del acetato a las vas del metabolismo intermediario.

En resumen la velocidad de biotransformacin heptica est determinada

por la cantidad de NAD citoslico [potencial redox].
Como en la etapa 1 la alcoholdeshidrogenasa se satura la cintica se
vuelve de orden 0, donde la velocidad es constante e independiente de la
concentracin de etanol. La cintica de orden 1 se observa slo a dosis
bajas y puede llegar a saturarse por falta de cofactor.

El nivel plasmtico de alcohol es lo que denominamos alcoholemia, y

cuando observamos la curva de la [etanol] por el tiempo despus de una
dosis nica observaremos 3 fases:

a) Fase de absorcin: dura entre 30 minutos a 2 horas, depende del

vaciamiento gstrico, etc.
b) Fase de distribucin: duracin efmera slo minutos
c) Fase de eliminacin o ms bien de metabolizacin: De 6 a 10 horas.
- Si la [etanol] es inferior a 0,1g/lt seguir cintica de orden 1
- Si la [etanol] es superior a 0,1g/lt seguir cintica de orden 0 con
eliminacin constante de alcohol/hr, aprox. 100-150 mg por Kg./hr. que
equivale a 7-10g/hr. Esto corresponde a una persona no habituada, pero
una persona "habituada" [ingesta crnica] es capaz de inducir el sistema
microsomal y alejarse de la linealidad en la eliminacin.

As uno puede determinar retrospectivamente el nivel de alcoholemia en un

tiempo determinado con muestras posteriores, un hecho de inters clnico
y mdico-legal (Juzgados del Crimen) puesto que se ha establecido una
relacin de concentracin plasmtica con efectos sobre el SNC:

Alcoholemias Clnica

0,25 g/lt Efecto irreconocible

0,5 g/lt Se considera "Bajo los efectos del alcohol"

Alteraciones conductuales
(aumento de

sociabilidad,
desorientacin
temporoespacial, etc.)

- Comienza alteraciones sensitivas, sensoriales.

A los 0,8 g/lt hay 30% de fallas en test.

1,0 g/lt Se considera "Ebriedad manifiesta"

- Incoordinacin motora (ej.: marcha)
- Nistagmus
A los 1,5 g/lt hay 90% de fallas en test y 25 veces ms frecuente los
accidentes de trnsito.

3,0 g/lt Comienza el sueo hasta el coma etlico

4-5 g/lt Muerte por parlisis respiratoria.

Sin embargo existen individuos habituados que pueden "circular" con

alcoholemias de 7 g/lt sin parlisis respiratoria.
OJO: Para llegar a la condicin de bajo la influencia del alcohol basta
la ingesta de 1 dosis oral de 21 gr. de alcohol, sobrepasado por tomar un
vaso (100 ml) de pisco de 35 GL [quiere decir que hay 35 ml de etanol /
100 ml y la densidad es de 0,8 gr./ml]. Por supuesto que las alcoholemias
varan segn el tiempo de absorcin y eliminacin.

Mecanismo de accin:

A pesar del uso intenso y extenso de esta sustancia desde la prehistoria

NO se conoce el mecanismo de accin del etanol y lo nico de lo que se
est seguro es que NO EXISTEN RECEPTORES PARA ALCOHOL.
Es un hecho sabido que a concentraciones plasmticas altas, las que
provocan sueo y coma, el etanol es capaz de fluidificar las membranas
causando alteracin en la disposicin de receptores y canales, etc. Pero
a dosis menores se supone accin sobre las siguientes macromolculas, sin
conocer cul sera el ms importante:

a) GABAA: El alcohol se asemejara a las benzodiazepinas, favoreciendo la

unin del GABA a sus receptor, abriendo canales de cloruro que
hiperpolarizan las neuronas que tendran sus funciones inhibidas.
b) Canales de Calcio voltaje dependientes: Se supone un bloqueo de tal
forma que no entrara calcio a los axones y no podran liberarse los
neurotransmisores.
c) Receptor NMDA para glutamato: Inhibira la plasticidad neuronal y la
memoria que son regulados por la estimulacin de este receptor por el Nt
excitatorios ms importante.

El uso crnico de etanol CREA TOLERANCIA, es decir debe ingerirse mayores

dosis para obtener el efecto deseado. Esto es por motivos metablicos,
pues la induccin del sistema microsomal disminuye las alcoholemias, y lo
ms importante: por la adaptacin del tejido del SNC (y slo del SNC) al
etanol, posiblemente por cambios en la densidad de receptores de
membrana. Adems el Uso crnico de etanol produce:

Hiperlactacidemia.
Alteracin del estado redox Hiperuricemia que conduce a Gota
Aumento relacin NADH/NAD Hipoglicemia (menos ingesta, metabolismo)
Inhibicin de oxidacin de cidos grasos
(El hgado graso alcohlico)

Por su metabolismo a nivel microsomal inhibira el metabolismo heptico

de muchos frmacos, pero el uso crnico induce el metabolismo de
Aminopirina, meprobamato, pentobarbital, fenitona, etc.; favorece la
formacin de radicales libres por la lipoperoxidacin e incrementa la
toxicidad heptica de la Isoniazida (HIN) y Paracetamol.

Adems el primer metabolito de la biotransformacin del etanol, el

ACETALDEHDO, dista mucho de ser inocuo causando:

- Alteracin de los microtbulos el los hepatocitos que retienen agua (y

se observa clnicamente una Hepatomegalia [por degeneracin hidrpica?])
- Dao mitocondrial que conlleva a que no se forme nuevo NAD que
desfavorece el estado redox (y disminuye la cantidad de acetaldehdo que
se metaboliza) y existe un amplio consumo del glutatin.
- Es capaz de unirse a ciertas protenas del microsoma heptico,
hemoglobina y eritrocitos evocando propiedades antignicas, evocando
reaccin inmune antiacetaldehido en el tejido heptico.

OTROS EFECTOS DEL ALCOHOL:

- Aumenta la secrecin de cido clorhdrico, favoreciendo las gastritis y
la lcera pptica.
- Aumenta la motilidad intestinal.
- Favorece el desarrollo del cuadro neurolgico de Wernicke, por dficit
de Tiamina [tambin por todos los TEC acumulados]

- Favorece las neoplasias bucales, farngeas, gstricas y hepticas.

- Disminuye la fuerza contrctil del msculo cardaco y favorece el
desarrollo de arritmias.
- Si es consumido crnicamente durante el embarazo surge el Sndrome
alcohlico fetal, caracterizado por un dficit del crecimiento pre y
postnatal, microcefalia, retardo mental, hipoplasia mandibular, anomalas
en el desarrollo de la cara determinando facies caracterstica con ojos
separados, etc., malformaciones cardiacas y en la audicin, hipotona
muscular y nacen con un sndrome de Privacin [dependencia fsica al
alcohol].

Como ya hemos mencionado el uso crnico de etanol conduce a la

dependencia que puede ser tanto fsica como psquica:

a) La dependencia Fsica depende del desarrollo de tolerancia, hecho que

implica la existencia de un Sndrome de Privacin que aparece cuando se
interrumpe el hbito alcohlico y que cede con la ingesta de una nueva
dosis de etanol.

La clnica del Sd. de Privacin son temblor, angustia, nauseas, insomnio,

taquicardia, hipertensin arterial, hipertermia y muchas ganas de tomar
alcohol. El mximo efecto de este sndrome es el DELIRIUM TREMENS, un
cuadro de alucinaciones y convulsiones.
El tratamiento de la dependencia fsica se realiza con Diazepam u otras
benzodiacepinas de vida media larga pues actan en el receptor GABAA, y
entonces ambas sustancias tienen tolerancia cruzada. Las dosis de
benzodiacepinas se disminuyen hasta la cesacin. [recuerdan el paper]

b) La dependencia Psquica es ms grave que la anterior y adems no se

conoce el mecanismo ntimo por el que se produce. La teora mas aceptada
es que el etanol causara una sensacin de tanto bienestar que el sujeto
siente que debe repetir la dosis, esto finalmente conduce a que el sujeto
se sienta incapaz de realizar sus labores sin consumir alcohol.
La dependencia psquica es muy difcil de tratar y el esquema actual (de
regular eficacia) es la psicoterapia junto a frmacos como el Disulfiram
o ANTABUS .
El disulfiram inhibe a la enzima acetaldehidodeshidrogenasa. Esta enzima
que era tan eficiente en mantener los niveles bajos de acetaldehido, al
ser inhibida produce grandes alzas de la concentracin de este sustrato
en la sangre siendo capaces de llegar al SNC. Es importante que este
frmaco NO disminuye la alcoholemia (esta depende de la
alcoholdeshidrogenasa).
El alza del acetaldehido plasmtico posterior a la ingesta de una dosis
de etanol produce una reaccin desagradable, un "flushing": un
enrojecimiento brusco de la cara, cuello y trax acompaado de sensacin
de calor, palpitacin en la nuca, dolor abdominal, etc. Como ya
mencionamos, no siempre da buenos resultados por tanto debe
complementarse con PSICOTERAPIA.

Por supuesto que existen poblaciones que presentan una enzima

acetaldehdodeshidrogenasa inusual de baja actividad que a bajas dosis de
etanol realizan el efecto de "flushing", es el ejemplo de la raza
oriental entre otras [he ah porque el vino chileno no se vende en Japn]

OTROS FRMACOS con el efecto disulfiram ("flushing")

- Cefaperazona (cefalosporina)
- Griseofulvina (antimictico)

- Tolbutamida y Clorpropamida (hipoglicemiantes orales)

- Metronidazol (antiparasitario)
Se sugiere evitar la ingesta de alcohol durante la terapia, o bien dar
aviso al paciente sobre esta interaccin con el etanol.

NALTREXONA: Es un frmaco recientemente introducido en Chile que es un

antagonista de receptores opiceos y tendra dos efectos farmacolgicos:
disminuira el deseo de ingerir etanol y bloqueara el reforzamiento de
la dependencia psquica. Una restriccin es que slo debe usarse en
pacientes desintoxicados del etanol.
Respecto a la presentacin clnica de este frmaco, existe en comprimidos
y en "pellets" subcutneos. Se considera que tiene buena respuesta, pero
debe ser complementada y reforzada con psicoterapia.

Respecto a las interacciones del etanol con frmacos, las ms importantes

son de carcter farmacodinmicos por la potenciacin de la depresin
sobre los receptores del SNC, por ejemplo la asociacin benzodiacepinasalcohol, o bien la de antagonistas del calcio (verapamilo y nifedipina)
con alcohol.