FIEBRE AMARILLA

HISTORIA
Aunque los registros histricos y los estudios moleculares taxonmicos de las
cepas de virus han indicado el origen africano de la FA, la enfermedad se
reconoci por primera vez en un brote que se produjo en el Nuevo Mundo en
1648 (fig. 153-1A)8. El virus fue probablemente introducido por barcos de
trfico de esclavos, infectados por Aedes aegypti, procedentes de frica
occidental. Durante los dos siguientes siglos, brotes similares se extendieron y
llegaron a las ciudades portuarias del Nuevo Mundo y Europa. Las calamidades
resultantes fueron ilustradas por la epidemia de Filadelfia de 1793, en la que
una dcima parte de la poblacin de la ciudad muri, y por la epidemia del
Valle del Missisipi, con 100.000 casos en 1878; el coste de dichas epidemias
fue igual al presupuesto nacional. Las medidas sanitarias, en concreto la
introduccin de agua conducida por caeras, sirvieron de forma inadvertida
para disminuir la transmisin de la enfermedad, si bien su ruta de extensin
ligada al mosquito no se demostr hasta 1900, y su etiologa viral, hasta 1928.
El desarrollo por parte de Theiler de la vacuna atenuada de la cepa 17D en la
dcada de 1930 tuvo el reconocimiento de un premio Nobel, pero, ms de 60
aos despus, la implementacin de la vacuna (Programa Expandido de
Vacunacin) en reas con transmisin endmica sigue siendo fragmentaria, y
los brotes recurren de forma peridica

Epidemiologa
1. La FA se transmite en reas de frica subsahariana y de Amrica del Sur.
2. La enfermedad no se ha documentado nunca en Asia, pero en principio
la transmisin antropontica del virus (interpersonal transmitida por
vector) podra producirse all y en otros lugares infectados por el
mosquito A. aegypti, incluido el sur de Estados Unido.
3. La FA epidmica (urbana) se transmite por los mosquitos A. aegypti,
que se infectan despus de alimentarse de humanos virmicos, y luego
propagan la enfermedad en los subsiguientes intentos de alimentarse.

4. La amenaza de una transmisin epidmica se eleva cuando una persona

con una infeccin adquirida en la selva viaja a localidades infectadas por
A. aegypti mientras est virmica.
5. La incidencia fluctuante de la FA ha estado dominada por epidemias en
frica; el 90% de los 200.000 casos anuales se producen all y ha habido
34 brotes entre 1985 y 2005.
6. El tamao y la frecuencia de las epidemias en los ltimos aos pueden
reflejar cambios cclicos en la actividad viral y en la inmunidad humana,
adquirida en recientes epidemias y a travs de la vacunacin en
campaas.
7. En Sudamrica, se ha descrito una media anual de unos 100 casos en los
ltimos 25 aos, lo que refleja que se han producido casos adquiridos en
regiones forestales y en las cuencas de los ros Magdalena, Orinoco y
Amazonas.
8. En su ciclo selvtico, el virus se transmite desde los mosquitos de las
oquedades de los rboles Haemagogus y Sabethes a los monos de la
selva en epizootias errantes que siguen los desplazamientos de los
animales y de los virus a la poblacin susceptible.
Los casos en humanos predominan entre enero y marzo en varones de 15-45
aos que son picados de modo casual por mosquitos infectados mientras estn
empleados como trabajadores agrcolas o forestales, soldados o colonos.
El ltimo brote humano en Amrica tuvo lugar en Paraguay, en 2008, despus
de un perodo de 54 aos desde el ltimo, que se comunic en Trinidad en el
ao 1954. Pero el crecimiento de las reas urbanas y su reinfestacin por A.
aegypti ha renovado la preocupacin por la aparicin de epidemias,
especialmente en ciudades que limitan con reas selvticas, lo que se ha
ejemplificado por la situacin de Paraguay en 2008.
En la sabana hmeda africana, una variedad de mosquitos que anidan en las
oquedades de los rboles transmiten las infecciones entre humanos y monos
durante el final de la estacin lluviosa, lo que provoca infecciones tempranas
en nios y casos espordicos que suelen pasar sin ser reconocidos. Las
infecciones se extienden con facilidad a causa de la migracin, con la posible
implicacin de A. aegypti en reas urbanas y en zonas secas donde los
almacenamientos de agua proveen lugares para que los mosquitos cren.
Durante la estacin seca, los virus sobreviven en los huevos de los mosquitos
infectados, que son resistentes a la desecacin.
Patogenia
Los estadios tempranos de la infeccin de la FA se pueden inferir de los
estudios de la vacuna humana y de las infecciones experimentales con virus
salvaje en los primates.
Dos das despus de la inoculacin de la vacuna atenuada 17D, los niveles del
factor de necrosis tumoral a (TNF-a), el antagonista del receptor de la
interleucina-1 (ARIL-1) y, en menor medida la interleucina-6 (IL-6), aumentan,

con un pico secundario de TNF-a 7 das ms tarde. Las citocinas se sintetizan

en respuesta a la difusin local de la vacuna, y de nuevo como respuesta a la
viremia que alcanza su mximo entre los das 3 y 6.
En los monos rhesus inoculados experimentalmente, el virus se replica en
principio en los ganglios linfticos locales, seguido con rapidez de una infeccin
por va sangunea de los macrfagos fijos, sobre todo de las clulas de Kupffer
en el hgado, y a continuacin invasin y replicacin adicionales en el hgado,
pulmn, rin y glndulas suprarrenales, y de un modo ms intenso en el tejido
linftico regional, el bazo y la mdula sea.
Los cambios anatomopatolgicos son ms pronunciados en el hgado y los
riones, pero se encuentran hemorragias extensas en las superficies mucosas,
en la piel y dentro de varios rganos.
Numerosas hemorragias petequiales y la erosin de la mucosa gstrica
contribuyen a la hematemesis, que suele marcar el comienzo de la
enfermedad.
La lesin hepatocelular se caracteriza por una distribucin mediozonal
parcheada, que deja libres las clulas que rodean la vena central y la trada
portal. La extensin de la necrosis lobular es variable, con un promedio del
60%, pero incluso con necrosis lobular confluente la arquitectura reticular est
conservada.
La preservacin de la red reticulnica, los cambios inflamatorios mnimos y la
morfologa de los hepatocitos en degeneracin concuerdan con la apoptosis
como principal va de muerte celular.
Los cambios iniciales en los hepatocitos infectados consisten en deplecin del
colgeno e inflamacin nebulosa, seguida de acumulacin de grasa y pigmento
ceroide. Las clulas necrticas finalmente se coagulan, con la formacin de los
cuerpos caractersticos eosinoflicos de Councilman, que corresponden a
clulas apoptticas. El antgeno viral se identifica inicialmente en las clulas de
Kupffer, y aparece ms tarde en los hepatocitos, cuerpos de Councilman y
clulas endoteliales. La cicatrizacin se produce sin fibrosis.
La albuminuria y la insuficiencia renal reflejan factores prerrenales, incluidos
los vmitos y la miocarditis, as como la invasin del parnquima y, en la
enfermedad avanzada, necrosis tubular aguda.
El antgeno viral puede identificarse en el rin, y tambin en el corazn,
donde la infiltracin grasa degenerativa del miocardio y del sistema de
conduccin contribuye a disminuir el gasto y a provocar arritmias.
Los cambios patolgicos son ms pronunciados en el hgado y los riones, pero
se encuentran hemorragias extensas en las superficies mucosas, la piel y
dentro de varios rganos.

Numerosas hemorragias petequiales y la erosin de la mucosa gstrica

contribuyen a la hematemesis, que tpicamente inicia la enfermedad.
Los hallazgos neurolgicos probablemente reflejen las alteraciones
metablicas, el edema cerebral y las hemorragias,ms que la encefalitis.
La causa de la ditesis hemorrgica est mal definida, pero probablemente
represente una combinacin de una sntesis heptica reducida de los factores
de coagulacin, coagulacin intravascular, trombopenia, y disfuncin endotelial
y plaquetaria.
Una combinacin de dao parenquimatoso directo y de un sndrome similar a la
respuesta sistmica inflamatoria parece contribuir al shock y a la evolucin
mortal. Los anticuerpos neutralizantes elaborados dentro de la primera semana
de enfermedad eliminan el virus, y a la recuperacin sigue inmunidad de por
vida.
Caractersticas clnicas
La enfermedad de la FA vara en gravedad, desde una gripe indiferenciada y
autolimitada a una fiebre hemorrgica, mortal en el 50% de los casos. Adems,
el 5-50% de las infecciones son asintomticas.
Despus de un perodo de incubacin de 3-6 das, la fiebre, la cefalea y las
mialgias comienzan abruptamente, acompaadas por pocos hallazgos en la
exploracin fsica, a excepcin de inyeccin conjuntival, enrojecimiento facial,
bradicardia relativa (signo de Faget) y, en el examen de laboratorio,
leucopenia. En la mayora de los casos, la resolucin de este perodo de
infeccin concluye la enfermedad, pero en otros, la remisin de la fiebre
durante unas pocas horas hasta varios das se sigue de sntomas renovados,
fiebre alta, cefalea, dolor lumbosacro, nuseas, vmitos, dolor abdominal y
somnolencia (perodo de intoxicacin). A continuacin sobreviene una debilidad
profunda y postracin, complicadas por una escasa ingesta oral y vmitos
prolongados, pero la enfermedad multisistmica grave est dominada por la
hepatitis ictrica y una ditesis hemorrgica con hemorragia digestiva
prominente y hematemesis, epistaxis, hemorragia gingival, y hemorragias
petequiales y purpricas.
La albuminuria es un hecho constante, que ayuda a diferenciar la FA de otras
causas de hepatitis viral.
La ictericia progresiva y la elevacin de los niveles de las transaminasas
continan durante varios das, al mismo tiempo que sobrevienen la azoemia y
la oliguria progresiva.
Mientras que los niveles de bilirrubina directa se elevan a 5-10 mg/dl, los de
fosfatasa alcalina slo estn ligeramente incrementados; a menudo, la AST
puede hallarse elevada por encima de la ALT, a causa de la lesin miocrdica.

Finalmente, aparecen hipotensin, shock y acidosis metablica en algunos

pacientes, complicados por la disfuncin miocrdica y las arritmias como
fenmenos tardos y la necrosis tubular aguda.
La confusin, las convulsiones y el coma distinguen los ltimos estadios de la
enfermedad, pero el anlisis del LCR revela un incremento de los niveles de
protenas sin pleocitosis, compatible con edema cerebral o encefalopata. La
muerte suele producirse dentro de los 7-10 das siguientes al inicio. Si el
paciente sobrevive al perodo critico de la enfermedad, las infecciones
bacterianas secundarias que culminan en neumona o sepsis son
complicaciones comunes. La recuperacin no se ha seguido de hepatitis
crnica.
Clnicamente, la FA grave recuerda a otras fiebres hemorrgicas virales que
aparecen en frica y Sudamrica, as que se requiere la confirmacin de
laboratorio para hacer su diagnstico. La exclusin precoz de otras causas con
el potencial de contagio interpersonal es fundamental para evitar la
transmisin nosocomial. Otras formas de hepatitis viral, en concreto la
hepatitis E (que suele aparecer en brotes), la leptospirosis, el paludismo, la
fiebre tifoidea, la fiebre recurrente, el hgado agudo graso del embarazo y la
hepatitis relacionada con toxinas, son alternativas diagnsticas.
Diagnstico de laboratorio
El aislamiento viral es relevante para el diagnstico de sospecha de la FA y el
dengue, ya que los pacientes pueden presentarse mientras todava estn
virmicos y los ttulos de infectividad viral en sangre son lo suficientemente
altos para que los intentos puedan ser satisfactorios.
Sin embargo, la transcriptasa inversa-PCR en tiempo real (RT-PCR) se ha
convertido en la tcnica de eleccin para detectar la viremia.
Los flavivirus neurotropos pueden aislarse de forma ocasional de la sangre
extrada dentro de la primera semana de enfermedad, y antes del
establecimiento de los sntomas neurolgicos, o ms tarde, si los pacientes
estn inmunodeprimidos. En general, la recuperacin del virus de la sangre
slo se logra antes de que se desarrolle la respuesta de anticuerpos. En contra
de lo esperado, el aislamiento de virus neurotropos del LCR suele resultar
infructuoso, excepto en los estadios mas tempranos de enfermedad
fulminante.
Las muestras tisulares, bien de biopsia o de autopsia, idealmente deben ser
divididas en alcuotas que sern congeladas a 70 _C para el aislamiento viral,
y fijadas en formol tamponado y glutaraldehdo para la microscopia ptica y
electrnica. Las muestras hepticas de viscerotoma se toman con frecuencia
despus de la muerte como medio de diagnstico post mrtem de la FA, pero
ya que los cambios histolgicos no son patognomnicos, el diagnstico
puramente histolgico debera ser considerado de presuncin, y debera
complementarse con tinciones inmunohistoqumicas, usando anticuerpos

especficos del virus. La biopsia heptica no se debera intentar en pacientes

con sospecha de FA, ya que presentan un riesgo de hemorragia mortal. }
Los anlisis de PCR se han detectado en sangre secuencias genmicas del
virus de la FA, pero la experiencia clnica eslimitada. En pacientes con
encefalitis por flavivirus,
El diagnstico de laboratorio, en la mayora de los casos, y sobre todo en
viajeros que solicitan atencin clnica despus de que la viremia ha
desaparecido, depende principalmente de las pruebas serolgicas en el suero
y, en el caso de infecciones neurolgicas, en el LCR. La deteccin de IgM
mediante anlisis de inmunoabsorcin ligada a enzimas (ELISA) de captura de
anticuerpos es la tcnica preferida para el diagnstico especfico, aunque
algunos laboratorios detectan con xito los anticuerpos IgM e IgG por
inmunofluorescencia indirecta. El anlisis tiene ms del 95% de la sensibilidad
cuando se analizan las muestras de suero obtenidas 7-10 das despus del
comienzo.
Las vacunas recientes contra la EJ o la FA, o infecciones recientes con el
dengue o la ESL, pueden causar resultados falsos positivos en pruebas para
IgM del virus NO

Prevencin y tratamiento
Se recomienda la hospitalizacin en una unidad de cuidados intensivos, donde
el paciente pueda ser aislado de los mosquitos, para realizar una
monitorizacin clnica estrecha y cuidados de soporte, as como para prevenir
la transmisin antropontica.
La sangre en la fase aguda de la enfermedad es potencialmente infecciosa.
No se dispone de un tratamiento antiviral, y no se han evaluado intervenciones
especficas de soporte. El soporte general con oxgeno, lquidos y frmacos
vasopresores est indicado para tratar y prevenir la hipotensin y la acidosis
metablica.
Los antagonistas de los receptores de la histamina de tipo 2 (H2) y el sucralfato
pueden ser tiles a la hora de prevenir o mejorar la hemorragia gstrica.
Resulta prudente evitar los sedantes y frmacos que dependen del
metabolismo heptico, y los intervalos de dosificacin deberan ajustarse al
grado de insuficiencia renal. En la encefalopata se deben investigar causas
metablicas tratables, en concreto la hipoglucemia. Se han administrado
plasma fresco congelado y vitamina K para reponer los factores de
coagulacin. No se ha probado el efecto del tratamiento con heparina. Las
infecciones secundarias deberan investigarse y tratarse.

La FA puede prevenirse mediante la vacunacin con la vacuna atenuada 17D,

que produce inmunidad en ms del 95% de quienes la reciben a largo plazo (al
menos 10 aos y posiblemente de por vida) con una nica dosis subcutnea de
0,5 ml.
La vacunacin se ha asociado a anafilaxia en 1 de cada 116.000 dosis, pero el
papel relativo de la hipersensibilidad a los huevos y a la gelatina no est clara,
ya que la vacuna se produce en embriones de pollo, y la gelatina a adida como
un estabilizador de la vacuna se ha implicado en otros fenmenos de
hipersensibilidad270. Otros cuadros que tambin son graves y potencialmente
mortales son los raros casos de infeccin del SNC o de enfermedad sistmica
asociados a la vacuna que simulan una infeccin por la cepa salvaje del virus y
que se han descrito en muchos pases.
Debido a que existe un riesgo bien establecido de encefalitis asociada a la
vacuna en lactantes, la vacuna de la FA est contraindicada por debajo de los 4
meses de edad y se recomienda entre los 4 y los 9 meses slo en situaciones
de alto riesgo.
Los viajeros a pases con riesgo en frica y Sudamrica deberan recibir la
vacuna a intervalos de 10 aos para cumplir los requerimientos
internacionales. La vacuna puede darse de manera simultnea con la del
sarampin, la polio oral, la hepatitis A y B, el polisacrido meningoccico, la
tifoidea oral o intramuscular, o las vacunas del clera oral, as como con
cloroquina o la inmunoglobulina srica.
La prevencin de la FA epidmica transmitida por A. aegypti sigue la misma
estrategia que el control del dengue, con la reduccin de los sitios donde cran
los mosquitos en las casas y alrededores. En la sabana seca y localizaciones
urbanas donde el agua potable debe ser almacenada con frecuencia, el simple
hecho de cubrir los contenedores o reservorios elimina una fuente principal de
procreacin.
Bibliografia:. Mandell, Gerald l. Bennett, Jhon E. Enfermedades infecciosas.
Principios y Practica. 7ma Ed. Editorial Elsevier Churchill Livingstone, pp: 2142