11b-HSD1 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes and

Cardiovascular Disease
Dentro de los nuevos tratamientos para controlar la diabetes, uno de lo ms novedosos
es el uso de inhibidores de la enzima 11-hidroxisteroid deshidrogenasa tipo 1 (11HSD1), que ha sido propuesta como blanco para el control especfico de diabetes
mellitus tipo 2. Inhibidores de la 11b-HSD1 parecen ser agentes seguros y novedosos
para diabetes el tratamiento de tipo 2 con mltiples beneficios para caractersticas del
sndrome metablico (dislipidemia, obesidad e hipertensin) y los beneficios
potenciales para otras manifestaciones de la diabetes, incluyendo la isquemia tisular y
deterioro cognitivo.
FUNCION DE LA ENZIMA 11b-HSD
Tipo 2: es unidireccional. Convierte el cortisol (activo) en cortisona (inactivo).
Tipo 1: Es bidireccional. Puede convertir el cortisol en cortisona (en bajas
concentraciones de cortisona) pero ejerce un mayor efecto en la conversin de
cortisona en cortisol. El cortisol es un potente antagonista de la insulina. Por lo
tanto, la inhibe.

Un sobreexpresin de 11beta-HSD1 en adipocitos conduce a una obesidad visceral y al

fenotipo similar al del sndrome metablico. En su conjunto, estos datos confirman en
gran manera el papel importante de 11beta-HSD1 en Ia induccin de Ia obesidad y el
desequilibrio de Ia homeostasis de Ia glucosa y de los parmetros lipideos.
Por consiguiente, Ia inhibicin selectiva de esta enzima podra reducir los niveles de
glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parmetros
lipideos elevados y/o reducir el peso de sujetos obesos.
Metabolismo de los carbohidratos: los glucocorticoides aumentan la glicemia
actuando como un antagonista de la insulina y suprimen la secrecin de insulina.
As inhiben la captacin de glucosa por los tejidos perifricos y promueven la
gluconeognesis.
Acidos grasos: los glucocorticoides regulan la movilizacin de cidos grasos
produciendo activacin de la lipasa celular.

Los glucocorticoides acoplndose con un receptor de membrana citoplasmtica

especfico entran a las clulas blanco. Este complejo receptor-corticoide es tranferido al
ncleo donde se une a la cromatina y aumenta o inhibe la regulacin de genes que son
inducidos especficamente por corticoides, y as los corticoides modulan la sntesis de
protenas. Dentro de ellas la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2, con
lo cual modulan la liberacin de acido araquidnico, bloqueando la produccin de

ciclooxigenasa y
proinflamatorias.

lipoxigenasa

disminuyendo

asi

la

sntesis

de

sustancias

Los glucocorticoides producen resistencia a la insulina en el msculo esqueltico al

interferir con numerosos pasos en la red de sealizacin de la insulina. Los mecanismos
moleculares que se han trazado incluyendo disminucin de la IRS- 1, y aumento de los
niveles de protenas PTP1B( protena tirosina fosfatasa 1 B que inhibemodulanegativamente al receptor de la insulina y al IRS-1) y p38MAPK(tambin
llamada RK o CSBP citoquina especifica de unin de protenas, que se encarga de entrar
en apoptosis suprimiendo la entrada de glucosa). stos interfieren con la accin de la
insulina despus de que se une al receptor de la insulina. Adems, los msculos liberan
aminocidos para la gluconeognesis, el aumento de resistencia a la insulina. La
adiponectina, secretada por las clulas grasas , que normalmente aumentan la
sensibilidad a la insulina, se suprimen por los glucocorticoides .
Finalmente aumenta la glucemia debido a que favorecen y se encargan de la sntesis de
enzimas pertenecientes a la va de la gluconeognesis como la Fosfoenolpiruvato
Carboxikinasa y la Glucosa 6 fosfatasa. Lo cual al inhibir la accin del cortisol la
gluconeognesis disminuye y asi evitamos la hiperglicemia en los casos de diabetes.

ACTIVADORES DE LA GLUCOCINASA

La activacin de la glucocinasa (GC) promueve la conversin de glucosa (G) en

glucosa-6-fosfato (G6F) para que sta entre en la va de la glucognesis o la gluclisis
en el hgado; en cambio, en el pncreas promueve un incremento de la concentracin
intracelular de Ca2+ para favorecer la secrecin de insulina.
Los activadores de glucocinasa (aGK) representan una prometedora clase de frmacos
para el tratamiento de la DM2. La glucocinasa (GK) es una enzima clave que acta
como sensor de glucosa en diversos tejidos y, en particular, en las clulas del
pncreas; es una enzima limitante y controla la liberacin de insulina dependiente de
glucosa. En el hgado regula la utilizacin de glucosa, la sntesis de glucgeno y la
produccin heptica de glucosa. La regulacin de la GK es compleja y en ella participan

mltiples factores, pero su expresin se halla controlada fundamentalmente por la

glucosa en el pncreas y por la insulina en el hgado. Los aGK disminuyen los valores
de glucemia por el efecto que tienen de mejorar la capacidad sensora de la clula a la
glucosa e incrementar la secrecin de insulina de forma dependiente de la glucosa.
Simultneamente, los aGK incrementan la captacin heptica de glucosa en situacin
posprandial y disminuyen la gluconeognesis hepatica. Adicionalmente, los aGK
parecen tener efectos antiapoptticos sobre la clula , por lo que este tipo de
compuestos pueden actuar sobre 3 de los defectos ms importantes presentes en la
DM2.