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Tu m o r e s d e l a p i e l : m e l a n o m a m a l i g n o

Tabla 9-5

Captulo 10

Tratamiento de los carcinomas de origen desconocido


QUIMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA

RESPUESTAS (%)

Adenocarcinomas (75 %)

5-Fluorouracilo, cido folnico,


cisplatino, paclitaxel

30

Tumores neuroendocrinos (5 %)

Cisplatino, etopsido (comn a


epidermoide)

40-50

Carcinomas indiferenciados (15 %)

Cisplatino, etopsido, ifosfamida o


bleomicina o vinblastina

Epidermis (5 %) (adenopatas aisladas)

Radioterapia

TIPO

63

6. En las formas que se presentan con metstasis hepticas se utiliza inicialmente una quimioterapia sistmica
diferente si se trata de un adenocarcinoma o de un carcinoma indiferenciado.
Si falla este tratamiento se puede valorar la posibilidad
de realizar un tratamiento intraarterial. Cuando la enfermedad est limitada a un lbulo del hgado se recomienda
la intervencin quirrgica.

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA

< 1 ao
1 ao
15 % de largas supervivencias
50 % a los 5 aos

Bibliografa
ABBRUZZESE JL, ABBRUZZESE MC, HESS KR et al. Unknown primary carcinoma: Natural history and prognostic factors in 657 consecutive
patients. J Clin Oncol 1994; 12: 1272-1280.
ABBRUZZESE JL, LENZI R, RABER MN et al. The biology of unknown primary tumors. Semin Oncol 1993; 20: 238-243.
HAINSWORTH JD, GRECO FA. Treatment of patients with cancer of an
unknown primary site. N Engl J Med 1993; 329: 257-263.

10

Tumores de la piel: melanoma maligno


T. C a s t e l R o d y S . P u i g S a rd

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

h INTRODUCCIN.

El melanoma maligno es una neoplasia melanocitaria considerada el cncer cutneo ms


grave. Es el tumor maligno cuya incidencia presenta un
mayor aumento despus del carcinoma bronquial en las
mujeres fumadoras. La tasa de incremento anual est
situada actualmente en un 7 % y se calcula que en el ao
2000, en Estados Unidos, una de cada 90 personas desarrollar un melanoma maligno.
Este incremento en la tasa de melanoma maligno se
constata tambin en Espaa y, aunque no ha sido bien
documentado, se puede afirmar que en determinados servicios hospitalarios se han triplicado los casos registrados
en los ltimos 20 aos.
El tratamiento del melanoma maligno en estadios
avanzados no mejora la supervivencia de los pacientes;
por ello, el reto ms tentador que se puede establecer en
contra de este proceso es la prevencin, que se est intentando en varios sentidos:
1. Identificar a la poblacin de riesgo, es decir, la que
puede desarrollar un melanoma.
2. Aumentar el conocimiento de las lesiones clnicas,
tanto precursoras como incipientes, en el mundo sanitario
y en la poblacin en general.

3. Encontrar los factores pronsticos que permitan


identificar el melanoma de riesgo y determinar su riesgo.
4. Establecer el tratamiento efectivo.

h EPIDEMIOLOGA. La mayor frecuencia del melanoma maligno en las mujeres est desapareciendo y se est
igualando la incidencia entre ambos sexos. La mxima
incidencia en cuanto a la edad se sita entre los 30 y los 60
aos, pero esto variar porque cada vez se diagnostican
ms casos de melanoma maligno en personas jvenes,
incluso en nios, y tambin est aumentando la incidencia de varios melanomas en un mismo individuo.
El melanoma maligno es raro en las razas negra y oriental, en las cuales las localizaciones ms frecuentes son precisamente las no expuestas al sol.
h ETIOLOGA. Pueden participar en el desarrollo del
melanoma maligno un gran nmero de factores, unos individuales, como los genticos, hormonales o inmunolgicos, y otros ambientales, como los carcingenos externos
fsicos, qumicos, txicos o biolgicos (infecciones vricas).
Factores genticos. La predisposicin se prevea porque el melanoma predominaba en los pacientes con un
3133

Parte XX

Oncologa

fenotipo cutneo determinado (ojos claros, piel clara y


cabello claro); porque exista una incidencia familiar elevada contabilizada entre un 6 y un 12 % de todos los casos
de melanoma maligno, y porque los individuos con un
gran nmero de nevos adquiridos y/o atpicos tenan ms
riesgo de desarrollar un melanoma.
En relacin con el melanoma familiar, en 1978 se describieron las caractersticas clnicas e histolgicas de unos
nevos que se asociaban con la susceptibilidad de desarrollar el melanoma. La descripcin clnica e histolgica de
estas lesiones ha sido siempre un tema controvertido que
ha evolucionado con el tiempo. La definicin clsica de
estas lesiones las describa como lesiones grandes (> 5 mm
de dimetro), situadas en zonas cubiertas, policromas en
ocres y rosados, con bordes irregulares y escasamente definidos y con una morfologa similar a la de un huevo
frito (mcula perifrica y ppula central). Para que estas
lesiones tuvieran valor deban contabilizarse en un gran
nmero. En Espaa, esta definicin clsica est siendo sustituida por un nuevo concepto de nevos atpicos caracterizados por tratarse de lesiones ms bien pequeas (incluso
de 2 mm de dimetro o menores), policromas, pero siempre en tonos oscuros (marrn oscuro y negro), con bordes
muy bien definidos pero irregulares, asimtricas y maculares (no palpables), presentes en cualquier localizacin.
Histolgicamente, las caractersticas fundamentales e
indispensables para el diagnstico de un nevo atpico son
la presencia de hiperplasia de melanocitos con la unin
dermoepidrmica y la existencia de atipia celular. Como
criterios menores para completar el diagnstico se describen otros cambios que suelen acompaar a la hiperplasia
melanocitaria, y que son la fibrosis lamelar o eosinoflica,
la fusin de procesos interpapilares, la presencia de respuesta inflamatoria muchas veces discreta y la presencia
de neovascularizacin.
Molecularmente, el cncer es un proceso complejo en
el que se producen alteraciones encadenadas a distintos
niveles. Esta visin del cncer se concreta con la teora
conocida como multistep, en la que se presupone que
mutaciones encadenadas en distintos genes confieren a
una clula las caractersticas, en primer lugar, de un tumor
benigno, posteriormente de un tumor in situ, despus de
un tumor invasor y, por ltimo, la capacidad de metastatizar. El melanoma es un tumor que se adapta bien a este
patrn de desarrollo, ya que pueden identificarse lesiones
predisponentes (nevos displsicos o atpicos), tumores in
situ, invasores y metstasis. De entre los distintos genes
implicados en el cncer, tal vez los que revisten mayor
inters sean los que actan en el ciclo celular. Tanto los
oncogenes activadores de este ciclo celular (ras, jun, myc,
fos o ret), como los antioncogenes inhibidores (p53, RB,
NF1, p16, p15 o p21), pueden estar implicados en la susceptibilidad, el desarrollo y la progresin neoplsica del
melanoma. La localizacin con ms posibilidades de contener uno de los genes de la susceptibilidad de padecer
melanoma (MLM) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 9. En esta localizacin se ha descrito un gen
supresor de mltiples neoplasias (MTS1). Este gen codifica
para una protena (p16) inhibidora de la cinasa 4 dependiente de las ciclinas (CDK4I, CDKN2, p16INK4). Esta protena es capaz de inhibir la transformacin maligna de
fibroblastos embrionarios inducida por los oncogenes Haras y myc. Se han descrito diversas mutaciones de p16 en
genealogas de familias con melanoma maligno (en el 950 % de las familias estudiadas). Por otro lado, se ha descrito que la presencia de deleciones homocigotas y muta3134

ciones puntuales de p16 en los tumores primarios (19 %)


es mucho menor que en las lneas celulares (80 %). Parece
innegable que p16 tiene un papel importante en la carcinognesis del melanoma, pero todava no est claro en
qu porcentaje de melanomas se encuentra involucrado.
Factores hormonales. Diversos factores hacen pensar
que existe una relacin entre las hormonas femeninas y el
melanoma, entre ellos, la discreta mayor incidencia en
mujeres que se mantena hasta hace poco tiempo. Numerosos estudios relacionan el embarazo y los tratamientos anticonceptivos orales con el desarrollo y la progresin
del melanoma, aunque no existe una relacin definitiva.
Por otro lado, el melanoma maligno en la mujer premenopusica tiene un comportamiento menos agresivo que en
el varn, pero el pronstico se iguala a partir de la menopausia.
Otros factores hormonales podran estar involucrados
en la susceptibilidad y progresin del melanoma, tales
como la diabetes o el estrs.
Factores inmunolgicos. Tanto los dependientes del
husped como los del tumor tienen que desempear un
papel en el desarrollo y la progresin del melanoma. Las
observaciones clnicas e histolgicas ya eran claras evidencias de la participacin inmunolgica del melanoma, y la
adquisicin de conocimientos experimentales sobre el
comportamiento del tumor y de su capacidad secretora
responder a la cuestin de por qu progresa el tumor.
Entre los mecanismos dependientes del propio tumor
se encuentran la expresin de molculas de adhesin relacionadas con los endotelios vasculares (selectinas). Las
selectinas son responsables tanto de la neovascularizacin
del tumor como de la capacidad de las clulas tumorales de
penetrar en los vasos. Las clulas tumorales expresan tambin molculas de adhesin con clulas de la estroma y de
tejidos viscerales (integrinas); estas molculas son las que
confieren al tumor la capacidad de invadir de forma especfica los distintos tejidos, favoreciendo la formacin de
metstasis. Se ha demostrado in vitro que la disminucin
de la presencia de estas molculas disminuye la agresividad del tumor. Por ltimo, la secrecin de las molculas
ICAM permite la unin de las clulas inflamatorias al
tumor, frenando su progresin en etapas iniciales y formando parte de la respuesta del husped frente al tumor.
Cuando el tumor se hace ms agresivo, las clulas inflamatorias van desapareciendo y las molculas ICAM dejan de
ser tiles en el control de la progresin.
Las distintas citocinas (factor de necrosis tumoral
[TNF], interferones [IFN], interleucinas [IL], etc.) actan en
distintos mbitos de la interrelacin tumor-husped. El
TNF y la IL-8 favorecen la progresin del tumor mientras
que las IL-2, IL-6 e IL-7 lo inhiben al activar las clulas LAK
(linfocitos circulantes asesinos).
Factores bioqumicos. Al parecer, la obesidad y los
dficit vitamnicos y minerales pueden influir en el desarrollo del cncer en general. Una observacin personal no
tabulada parece evidenciar un aumento de triglicridos y
glucemia en los pacientes de ms riesgo y en los pacientes
con cncer diseminado, as como una disminucin del
colesterol en ambas circunstancias.
La glutatin S-transferasa es una enzima responsable de
la destoxificacin de carcingenos, de la eliminacin de
radicales libres y de perxido y de la reparacin del DNA.
Casi un 40 % de la poblacin carece de la isoenzima m
(GSTM1), que es una de las ms activas. Se ha demostrado
que los pacientes que carecen de esta isoenzima tienen
ms riesgo de desarrollar diversas neoplasias, como carci-

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MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

nomas escamosos de laringe y pulmn y carcinoma transicional de la vejiga urinaria. Recientemente se ha demostrado que estos pacientes tienen un riesgo superior de
desarrollar tambin un melanoma.
Por otro lado, si las clulas tumorales son capaces de
expresar estas enzimas en gran cantidad, destoxican las
sustancias txicas celulares con facilidad y se convierten
en quimiorresistentes y radiorresistentes.
Factores ambientales. La luz solar desempea un
papel importante en la patogenia del melanoma, como se
deriva de los estudios epidemiolgicos en los que se
demuestra que existe una estrecha relacin entre latitud e
incidencia, as como una clara relacin entre el tipo de
melanoma desarrollado y el tipo de irradiacin recibida.
Los melanomas malignos sobre melanosis precancerosa de
Dubreuilh (lentigo maligno melanoma) aparecen en las
regiones cutneas muy expuestas al sol y debido a la irradiacin acumulada, mientras que los melanomas nodulares y los melanomas de extensin superficial estn ms
relacionados con la irradiacin intermitente y ms intensa
y con las quemaduras solares en los primeros 18-20 aos
de la vida. Pero no todo puede explicarse por la actuacin
del sol (melanomas en zonas cubiertas, melanomas malignos en la raza negra), que tal vez slo sea un cofactor en los
casos de predisposicin gentica o el responsable de mutaciones en genes supresores.
Otros factores exgenos, como traumatismos, tabaco,
alcohol, humo, etc., y vricos, no estn comprobados.

h HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLNICAS


DEL MELANOMA. El melanoma maligno puede originarse a partir de lesiones melanocticas benignas preexistentes, tanto adquiridas como congnitas, que suponen un
20 % de los casos de melanoma. Los mencionados nevos
adquiridos atpicos tienen un potencial de degeneracin
3,5 veces superior al de los otros nevos adquiridos. Los
miembros de las familias con melanoma familiar que presentan nevos adquiridos atpicos tienen hasta 300 veces
ms riesgo de desarrollar melanoma que los individuos
que no los presentan. De un 5 a un 9 % de la poblacin
general presenta al menos un nevo adquirido atpico: las
personas con muchos nevos tienen ms posibilidad de
tener nevos adquiridos atpicos en la proporcin de uno
por cada 20 nevos.
Entre los melanomas congnitos, definidos como los
que existen en el momento del nacimiento o los que aparecen durante el primer ao de vida, los de gran tamao
tienen un riesgo de malignizacin que oscila desde el 5 al
14 %, segn las series consultadas.
Los signos y los sntomas de malignizacin de una
lesin benigna previa son los siguientes:
1. Crecimiento en superficie con irregularidad de los
bordes.
2. Abultamiento o irregularidad de la superficie.
3. Cambio de color, oscurecindose o adquiriendo
varias tonalidades (tonos azules por el pigmento en profundidad; rosados o rojizos por la neovascularizacin;
negros o marrones por los distintos tipos y proporciones de
melanina, y zonas con ausencia de color por la regresin).
4. Regresin (desaparicin parcial del tumor provocada por la respuesta del husped).
5. Aparicin de modificaciones en la superficie (erosin, hemorragia o ulceracin).
6. Signos de inflamacin: halo eritematoso o hipocrmico excntrico.

7.
8.
9.
10.

Captulo 10

Cambios de consistencia: ms turgente o friable.


Aparicin de lesiones satlite.
Hemorragia.
Aparicin de signos subjetivos (prurito o dolor).

Una vez que un melanocito normal, de la piel o de una


lesin benigna preexistente, se convierte en maligno, inicia su multiplicacin y crece formando el tumor en dos
fases. En la primera, denominada de crecimiento radial,
los melanocitos proliferan en el interior de la epidermis en
todas direcciones, invadindola pero respetando la membrana basal. Esta fase puede durar das, meses o aos, hasta
que las clulas adquieren la capacidad de invasin en profundidad, iniciando la fase de crecimiento vertical que
puede ser multifocal.
Segn estas dos fases de crecimiento, horizontal o
radial y vertical, los melanomas se clasifican en unos grupos clinicopatolgicos perfectamente definidos: a) tumores con fase de crecimiento radial, con tres patrones
distintos, el lentigo maligno melanoma (fig. 10-1), el melanoma de extensin superficial (fig. 10-2) y el melanoma
lentiginoso acral (fig. 10-3), y b) los tumores que carecen
de fase de crecimiento radial y que, por lo tanto, son invasivos desde el principio y reciben el nombre de melanoma
nodular (fig. 10-4). Las caractersticas comparativas de los
cuatro tipos en cuanto a coloracin, tamao, ritmo de crecimiento, localizaciones y evolucin se resumen en la
tabla 10-1.
El melanoma de alto riesgo tiene una gran capacidad de
metastatizar. Las metstasis podrn ser regionales o a distancia, y afectar piel, ganglios o vsceras. En ocasiones se
producen de forma masiva y se desarrollan con extraordinaria rapidez.
Dado que el melanoma maligno es una neoplasia con
mltiples posibilidades evolutivas, los enfermos pueden
hallarse en distintos estadios de extensin del proceso.
Existen diversas clasificaciones para evaluarlo. Entre ellas,
la del M.D. Anderson Cancer Center es una de las ms ti-

Figura 10-1

Melanoma de tipo lentigo maligno melanoma.

3135

Parte XX

Figura 10-2

Oncologa

Melanoma de extensin superficial.

les, ya que contempla todas las posibilidades clnicas y


tiene valor para efectuar un pronstico (tabla 10-2).

h ANATOMA PATOLGICA.

Tipos anatomoclnicos
de los distintos melanomas. La clasificacin clnica
tiene su equivalente histolgico y cada tipo de tumor tiene
unas caractersticas propias que son sobre todo evidentes

Figura 10-3

3136

Melanoma de tipo lentiginoso acral.

Figura 10-4

Melanoma de tipo nodular.

en las primeras etapas. Una vez iniciada la fase de crecimiento vertical, sea cual fuere el origen, el tumor adopta
unas caractersticas anlogas.
Lentigo maligno melanoma. El estado preinvasivo est
caracterizado por una proliferacin de melanocitos atpicos, voluminosos, muy pigmentados, generalmente fusiformes, que permanecen localizados en la capa basal. Las
dendritas estn conservadas. Los melanocitos se intercalan
entre los queratinocitos y pueden agruparse formando
tecas. Tanto los folculos pilosos como las glndulas sudorparas pueden estar invadidos por melanocitos atpicos.
En la dermis superficial hay un infiltrado en banda
constituido por linfocitos, histiocitos y melanfagos. Con
frecuencia se observan reas de regresin tumoral.
Melanoma de extensin superficial. En la fase de crecimiento radial, preinvasivo, se observa una proliferacin de
clulas tumorales en la capa basal que llegan a invadir toda
la epidermis hasta la superficie. Son clulas grandes, de
citoplasma plido, nuclolo prominente y en ocasiones
muy pigmentadas. Pueden estar aisladas o formar tecas
que abarcan toda la epidermis y protruyen a travs de la
membrana basal. La epidermis es acantsica, contrariamente a lo que ocurre en el lentigo maligno melanoma.
El infiltrado est constituido por los mismos elementos
que se han mencionado en el lentigo maligno melanoma,
aunque en la fase de crecimiento horizontal es mucho ms
intenso que en la de crecimiento vertical. Pueden existir,
asimismo, reas de regresin.
Melanoma lentiginoso acral. En esta lesin se observa
una proliferacin de melanocitos atpicos en la capa basal,
que puede alcanzar toda la epidermis, de forma aislada o
agrupados en tecas o nidos, as como hiperplasia epidrmica con hiperqueratosis y elongacin de las crestas interpapilares. El infiltrado drmico es superficial y denso y en
ocasiones existen zonas de regresin.

Tu m o r e s d e l a p i e l : m e l a n o m a m a l i g n o
Tabla 10-1

Captulo 10

Melanomas malignos: tipos anatomoclnicos


TIEMPO DE
EDAD MEDIA

TIPO

LOCALIZACIN

DE INCIDENCIA

CRECIMIENTO
SEXO

HORIZONTAL

MRGENES

FRECUENCIA (%)

COLOR

Lentigo maligno
melanoma

Cabeza, cuello,
manos,
piernas

70 aos

Ambos

5-15 aos

Indefinidos

Policroma
Negro
Marrn
Ocre
reas de
acromia

5-14

Melanoma de
extensin
superficial

Todo el cuerpo

56 aos

Mujeres:
cabeza y
extremidades
inferiores
Varones: tronco

1-5 aos

Palpables y
precisos

Policroma
Negro
Marrn
Azulado
Rojizo-rosado
reas de
acromia

58-80

Melanoma
lentiginoso
acral

Palmas,
plantas,
puntas de
dedo, lecho
ungueal

60-80 aos

Ms en varones
que en
mujeres

1-5 aos

Imprecisos e
irregulares

Policroma
Negro
Marrn oscuro
reas de
acromia

8-20

Melanoma
nodular

Todo el cuerpo

49 aos

Ms en varones
que en
mujeres

Meses-2 aos

Palpables

Homogneo
Negro
Marrn
Gris-azul
Violeta
Acrmico

Melanoma nodular. Est formado por un ndulo nico


de clulas cuboides o fusiformes que invaden la dermis en
profundidad. La epidermis est adelgazada y puede estar
completamente invadida por el tumor. No existe un componente nicamente intraepidrmico en la periferia de la
lesin. La ulceracin es muy frecuente y, si no se observa la
epidermis, puede resultar difcil distinguirlo de una metstasis. El infiltrado inflamatorio es escaso o inexistente.
NIVELES MORFOLGICOS DE INVASIN. Nivel de Clark. La
invasin en profundidad de un melanoma maligno primario alcanza distintos niveles que Clark defini del siguiente modo (fig. 10-8):

12

Nivel II. Se inicia la invasin de la dermis papilar


(incluso si afecta el folculo piloso).
Nivel III. Invasin de toda la dermis papilar.
Nivel IV. Invasin total o parcial de la dermis reticular.
Nivel V. Invasin de la hipodermis.
Nivel de Breslow. La determinacin de los niveles de
Clark en el melanoma no es fcil porque los lmites entre
dermis papilar y reticular son imprecisos, porque puede
existir una retraccin de la dermis y porque el espesor de
sta es variable segn las zonas del cuerpo.

Nivel I. Proliferacin estrictamente intraepidrmica.


Equivalente al estadio clnico 0.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Tabla 10-2
Estadio 0
Estadio I
A
B
C
Estadio II
A
B
Estadio III
A
B
AB
Estadio IV
A
B
C
ABC

Clasificacin
Melanoma in situ
Enfermedad local
Lesin primitiva sin extirpar
Lesin primitiva extirpada
Lesiones primitivas mltiples
Metstasis locales (fig. 10-5)
Lesin primitiva con satelitosis a menos de 3 cm
Lesin extirpada con satelitosis a menos de 3 cm
Metstasis regionales (fig. 10-6)
Satelitosis a ms de 3 cm
Afectacin de ganglios regionales
Ambos
Metstasis a distancia (fig. 10-7)
Cutneas
Viscerales
Ganglionares a distancia
Todo

Figura 10-5 Melanoma en estadio II (metstasis locales).


A) Lesin primitiva sin extirpar con satelitosis a menos de 3 cm.
B) Lesin primitiva extirpada con satelitosis a menos de 3 cm de
la cicatriz.

3137

Parte XX

Oncologa

IV

III

II

Epidermis
Dermis
papilar
A

Dermis
reticular

Figura 10-6 Melanoma en estadio III (metstasis regionales). A) Metstasis cutneas regionales a ms de 3 cm. B)
Metstasis ganglionares regionales. C) Metstasis cutneas y
ganglionares regionales.

Por esta razn se ide un ndice ms objetivo para valorar el espesor, que consiste en la medicin del grosor en
milmetros y que se conoce como ndice de Breslow (figs.
10-9 y 10-10). Se obtiene con un micrmetro colocado en
el ocular del microscopio y tomando la medida desde la
capa ms superficial de la granulosa de la epidermis hasta
la clula tumoral ms profunda en la dermis. En caso de
ulceracin, la medida se toma desde el fondo de sta. La
medicin debe llevarse a cabo sobre cortes seriados, tomando como vlido el ndice mayor.
Otros parmetros morfolgicos. Al examinar las preparaciones histolgicas de un melanoma maligno, adems
del tipo histolgico y de los niveles de profundidad de
Clark y Breslow, deben valorarse una serie de parmetros
que pueden tener significacin pronstica.
Morfologa celular. Las clulas pueden ser voluminosas, cuboideas o epitelioides, bien fusiformes o bien pequeas neviformes. A veces pueden aparecer melanocitos
gigantes mononucleados o multinucleados. En una lesin
pueden estar presentes varios tipos celulares.
Pigmentacin. La cantidad de pigmento es variable y
su presencia tiene valor diagnstico y pronstico.

Hipodermis

Figura 10-8 Niveles de invasin en profundidad del melanoma (niveles de Clark).

Infiltrado inflamatorio. Vara mucho en intensidad y en


distribucin. Est constituido por linfocitos, histiocitos y
plasmocitos. Normalmente se sita por debajo y en los
bordes del tumor, pero tambin puede ser intratumoral.
Actualmente, gracias a los anticuerpos mononucleares,
pueden identificarse los distintos subtipos linfocitarios del
infiltrado.
Relacin con la epidermis. La colonizacin de la epidermis por los melanocitos atpicos es el criterio ms
importante para el diagnstico de un melanoma primario.
Relacin con el tejido conjuntivo. En cuanto a esta relacin deben valorarse las siguientes caractersticas: a) presencia de hendiduras entre las clulas por desaparicin de
la estroma conjuntiva o dehiscencia; b) vascularizacin;
c) presencia de mbolos intravasculares de clulas neoplsicas; d) existencia de regresin que se visualiza como
fibrosis y presencia de melanfagos, linfocitos, mastocitos
y neoformacin de capilares sanguneos, y e) crecimiento
en profundidad formando ndulos nicos o mltiples
(microsatelitosis).

h PRONSTICO.

mm

El pronstico del melanoma maligno


se determina por factores relativos al paciente o al propio

Capa granulosa
Epidermis
Dermis papilar

Dermis reticular
A

Figura 10-7 Melanoma en estadio IV (metstasis a distancia). A) Metstasis cutneas a distancia. B) Metstasis viscerales. C) Metstasis ganglionares no regionales. D) Metstasis
cutneas a distancia, viscerales y ganglionares no regionales.

3138

Hipodermis
Figura 10-9 Medida en milmetros de la profundidad de
invasin del melanoma (ndice de Breslow).

Tu m o r e s d e l a p i e l : m e l a n o m a m a l i g n o

Captulo 10

Epidermis
Dermis papilar

Interfase
Dermis reticular

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Figura 10-10 Comparacin entre los niveles de Clark y la profundidad medida en milmetros (ndice de Breslow) en diferentes melanomas. A, B y C tienen el mismo nivel III, pero difieren
en el ndice de Breslow. El melanoma D tiene un nivel IV, pero su
ndice de Breslow es menor que en los anteriores.

tumor. Cada caracterstica clnica, histolgica e inmunolgica comporta un significado pronstico, ya sea como factor independiente o bien como factor interdependiente de
otros.
El tratamiento puede modificar el futuro del enfermo,
puesto que, por un lado, acta sobre la enfermedad real
y/o residual y, por otro, modifica las condiciones del husped frente a su enfermedad. As, el tratamiento utilizado se
convierte a su vez en un factor de valor pronstico.
Factores relativos al paciente. Sexo. La supervivencia global a los 5 aos es del 56 % en la mujer, mientras
que para el varn es del 42 %. A igual localizacin, el varn
presenta melanomas de mayor gravedad histolgica. El
pronstico se iguala para ambos sexos cuando la enfermedad ya est diseminada.
Edad. La estadstica indica una supervivencia del 35 %
a los 5 aos para los pacientes de ms de 45 aos y del
46 % para los menores de dicha edad. Para el pronstico
del melanoma maligno en la infancia no existe acuerdo.
Gentica. Los pacientes con antecedentes familiares tienen una supervivencia a los 5 aos 2 veces superior
que los casos espordicos, pero ms posibilidades de desarrollar melanomas primarios mltiples as como otras neoplasias.
Respuesta inmunolgica. Se comentar en apartados
posteriores.
Factores relativos al tumor. FACTORES CLNICOS. Deben considerarse los aspectos que se describen a continuacin.
Ulceracin. La supervivencia a los 5 aos se mantiene
en un 50-65 % en los tumores ulcerados frente a un 7080 % en los tumores no ulcerados. La gravedad de la ulceracin tiene relacin directa con su dimetro, y empeora a
partir de 3 mm.
Localizacin. Se ha demostrado que la localizacin de
la lesin primaria es un parmetro importante, de tal
forma que a igualdad de espesor tumoral, el pronstico
viene definido por una serie de sublocalizaciones especiales denominadas subsites.
Estos subsites son para los melanomas malignos con
niveles de Breslow de 0,86-1,69 mm, las regiones que se han
denominado BANS (fig. 10-11) y que corresponden a los
trminos ingleses back: espalda, zona superior; arms: brazo,
zona posterosuperolateral; neck: cuello, zona posterior y
lateral, y scalp: cuero cabelludo, zona posterior y lateral.
Para los melanomas malignos con niveles de Breslow
entre 1,70 y 3,64 mm a las localizaciones BANS se aaden
las localizaciones en la cara, las manos y los pies (fig. 10-12).

Figura 10-11 reas de significacin pronstica para melanomas con profundidad de 0,86-1,69 mm (reas BANS).

En cuanto a los melanomas malignos mayores de


3,64 mm, son reas de mal pronstico los BANS y todo el
tronco, la cabeza, las manos y los pies (fig. 10-13).

Figura 10-12 reas con significacin pronstica para melanomas con profundidad de 1,70-3,64 mm. Corresponde a las reas
BANS, ms cara, manos y pies.

3139

Parte XX

Oncologa

Nivel de invasin de Clark. Los niveles de profundidad


tienen un importante valor pronstico, y an ms el espesor de Breslow. El pronstico empeora con la profundidad.
Los pacientes con melanomas malignos con un espesor
inferior a 0,76 mm no presentan recidivas locales ni
metstasis. La posibilidad de desarrollar recidivas es proporcional al espesor del tumor.
Riesgo de Bagley. Si bien el espesor en milmetros
permite afinar el diagnstico dentro de cada nivel de
Clark, stos indican mejor la actividad biolgica del tumor
y ponen en evidencia el papel de barrera de la interfase
dermis papilar-dermis reticular. La dermis reticular vara
con los individuos y la regin corporal, por ello pueden
existir tumores del mismo nivel con espesores muy diferentes. Por la misma razn, tumores de nivel IV pueden
tener menor espesor que otros de nivel II (fig. 10-10).
Utilizando conjuntamente la clasificacin de Clark y
Breslow, Bagley ha agrupado los melanomas malignos en
categoras de riesgo:
1. Bajo riesgo: inferiores a 0,76 mm, niveles II y III.
2. Mediano riesgo: inferiores a 0,76 mm, nivel IV;
0,76-1,50 mm; superiores a 1,50 mm, nivel III.
3. Elevado riesgo: superiores a 1,50 mm, niveles IV y V.

Figura 10-13 reas de significacin pronstica para melanomas con profundidad mayor de 3,64 mm. Corresponde a reas
BANS, todo el tronco, cabeza, manos y pies.

Regresin clnica y/o histolgica. La regresin espontnea de un melanoma maligno no supone ni la curacin de
la enfermedad ni un mejor pronstico, ya que, a pesar de
la desaparicin del tumor primitivo, pueden aparecer
metstasis tempranas o tardas. La presencia de zonas de
regresin espontnea puede llevar a que se clasifique el
melanoma como ms delgado de lo que en realidad fue, y
ello puede conducir a un diagnstico errneo y un tratamiento insuficiente.
Estadio clnico. En el estadio I la evolucin depende
de todos los factores pronsticos que se comentarn, y
dentro del estadio III (enfermedad ganglionar) se pueden
plantear dos situaciones: a) pacientes con micrometstasis
ganglionar, y b) pacientes con metstasis ganglionar masiva. En la primera, los pacientes con ms del 20 % de ganglios con micrometstasis tienen una escasa supervivencia;
en la segunda slo sobrevive a los 5 aos el 30 % de los
pacientes; la supervivencia a los 10 aos oscila entre el 0 y
el 15 %.
Casi todos los pacientes en estadio IV fallecen a causa
de la enfermedad. Los pacientes con metstasis tratables quirrgicamente y que quedan libres de enfermedad
manifiestan un comportamiento distinto a los que no son
tributarios de tratamiento quirrgico. As, los primeros tienen una supervivencia media de 18 meses frente a 5 meses
para aquellos pacientes con metstasis no resecables.
FACTORES ANATOMOPATOLGICOS. Se consideran los factores que se describen a continuacin.
Dimetro del tumor. Este parmetro est en relacin
directa con la profundidad.
Tipo histolgico. El lentigo maligno melanoma es el
de mejor pronstico, seguido del melanoma de extensin
superficial, el melanoma lentiginoso acral y el melanoma
nodular.
3140

Los factores histolgicos que se constituyen como


determinantes pronsticos independientes son el espesor
medido en milmetros y la ulceracin. Ya se ha sealado
que la ulceracin, al igual que la regresin, puede perturbar la medida del espesor.
El ndice mittico elevado es expresin de clones celulares con un gran potencial de metastizacin.
Microsatelitosis. Este tipo de crecimiento es paralelo a
la capacidad invasiva. A los 5 aos, la supervivencia para
enfermos con melanoma maligno que histolgicamente
presentan microsatelitosis es del 36 % frente al 85 %
correspondiente a aquellos pacientes que no la presentan.
reas de regresin. Son, paradjicamente, un signo
de mal pronstico, como ya se ha comentado.
Tipo celular. Hace tiempo se saba que algunos tipos
de clulas presentes en el tumor primitivo comportaban
un peor pronstico (tipo cubocelular). Hoy da, y segn los
tipos celulares y su disposicin en el componente vertical,
se consideran cuatro variedades de melanoma que tienen
valor pronstico (tabla 10-3).
Reaccin inflamatoria. En la reaccin inflamatoria
frente al tumor se valoran la neoformacin vascular y el
tipo de infiltrado. La mayora de las clulas inflamatorias
intratumorales son linfocitos T, y un 25 % de ellas son
clulas citotxicas. Este porcentaje vara segn sean melanomas delgados, gruesos o metstasis, disminuyendo progresivamente en este sentido.
Vascularizacin creciente con la malignidad. La vascularizacin no est aumentada en los tumores benignos, se
aprecia un ligero incremento en los nevos adquiridos atpicos y un gran aumento en los tumores malignos.
Estudio del volumen nuclear. Puede resultar til para
valorar el riesgo de los melanomas delgados. As, se ha
comprobado que aquellos melanomas cuyos valores
nucleares se encuentran entre 191 y 344 mm3 tienen
potencial de metastatizar y que los que tienen los ncleos
por debajo de 179 mm3 no metastatizan.
Invasin vascular o linftica. Corresponde a la presencia de micrometstasis.
FACTORES INMUNOLGICOS. Entre las sustancias que
intervienen en la interrelacin celular destacan las citoci-

Tu m o r e s d e l a p i e l : m e l a n o m a m a l i g n o
Tabla 10-3

Tipos celulares segn Day y Mihm


SUPERVIVENCIA A
CARACTERSTICAS

LOS 8 AOS (%)

Fusiformes, bien diferenciadas,


dispuestas en fascculos

100

II

Moderadamente diferenciadas.
Pueden ser fusiformes o
fusiformes y epitelioides
Dispuestas en fascculos mal
organizados o al azar
Polimorfismo idntico en ambas
poblaciones

92

III

Siempre dos tipos celulares


Fusiformes
Epitelioides
Polimorfismo citoplasmtico
y nucleolar
Diferencias en el polimorfismo
entre ambas poblaciones

IV

Epitelioides o pequeas de
citoplasma finamente granular.
Dispuestas en tecas o fascculos
de diverso tamao

49

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

TIPO

METSTASIS

100 %

100 % a los
8 aos
80 % fueron
ganglionares

nas y las molculas de adhesin. Las citocinas son sustancias segregadas por las clulas, que actan en la modulacin de la respuesta inmunitaria de forma inespecfica,
como las interleucinas, los IFN y los TNF. Las molculas de
adhesin se encuentran en las superficies celulares y permiten las uniones intercelulares, y entre clulas y matrices
extracelulares. Se conocen 4 familias de molculas de
adhesin: a) las ICAM, de estructura similar a las inmunoglobulinas, que relacionan diversas clulas y linfocitos;
b) las integrinas, que relacionan las clulas con la estroma;
c) las selectinas, que regulan la adhesin entre leucocitos y
endotelio; y d) las cadherinas, que son flucoprotenas
dependientes del calcio cuya funcin parece ser estructural, sin interaccionar con el resto de molculas de adhesin. La IL-1 y la IL-7 aumentan la quimiotaxis de los neutrfilos; por tanto, los pacientes en los que se detecten esta
citocinas tendrn un mejor pronstico. Como las integrinas permiten la progresin de las clulas en los tejidos, su
deteccin es paralela al potencial de metastatizacin.
Diagnstico temprano. El diagnstico temprano se
ha convertido en el factor pronstico ms importante. ste
incluye tanto el diagnstico presintomtico de los individuos predispuestos (gentica), como el diagnstico clnico
temprano del melanoma y de sus precursores, y tambin la
prediccin del potencial invasor mediante la deteccin de
micrometstasis y trastornos moleculares.
Deteccin de metstasis hematgenas. Es posible gracias a, por lo menos, tres mtodos:
1. Deteccin de molculas de adhesin ICAM-1. Se lleva
a cabo mediante anticuerpos especficos tanto en la lesin
como en el suero del paciente. Se trata de una tcnica muy
sensible sobre el tejido, ya que detecta ICAM-1 en el 70 %
de los tumores primarios y en el 90 % de las metstasis (es
especialmente sensible para las metstasis hepticas). En el
suero de los pacientes la positividad progresa paralelamente al estadio clnico. Es poco probable una aplicacin teraputica con estos anticuerpos especficos porque pueden
unirse a los ICAM-1 que expresan los linfocitos y bloquear
su actividad citotxica.

Captulo 10

2. Utilizacin de clulas LAK activadas y marcadas isotpicamente. Se obtienen clulas LAK del paciente, se estimulan con IL-2, se marcan con 111In y se reinyectan al paciente. Como tienen apetencia por las clulas neoplsicas
circulantes, se unen a ellas y stas pueden detectarse isotpicamente. Se cree que podran ser utilizadas tambin
como arma teraputica.
3. Deteccin de mRNA especfico de melanocitos en sangre
circulante, que se lleva a cabo mediante la PCR. Esta tcnica
parece ser altamente sensible y especfica, ya que es capaz
de amplificar millones de veces la informacin de un solo
melanocito circulante.
Diagnstico presintomtico. No todos los pacientes
pertenecientes a familias con melanoma familiar, y que
son portadores de una mutacin, llegarn a desarrollar un
melanoma, tan slo lo harn aquellos que ms radiacin
ultravioleta han recibido. Por tanto, si se conoce el gen responsable de la susceptibilidad de padecer melanoma en
una familia, se puede realizar un diagnstico de los portadores, y, en stos, adoptar controles seriados y adems una
conducta de fotoproteccin que llegue a evitar el desarrollo del tumor. Entre la mitad y ms del 90 % de los pacientes portadores de una mutacin en el gen p16 desarrollaran un melanoma maligno si vivieran 80 aos.
Prediccin del potencial invasor. La correlacin entre
los hallazgos moleculares en tumores y su capacidad invasiva y metastsica permitir que se adopten nuevos criterios diagnsticos que expliquen definitivamente el comportamiento caprichoso que puede tener el melanoma. Se
han encontrado diferencias estadsticamente significativas
entre los tumores de buen pronstico y los de mal pronstico al comparar el tamao de las deleciones del brazo
corto del cromosoma 9. De este modo, el 87,5 % de los
pacientes con tumores primarios con deleciones de gran
tamao tienen un alto riesgo de desarrollar metstasis,
mientras que tan slo el 18 % de los pacientes con tumores
primarios que no presentan estas grandes deleciones tienen riesgo de sufrir metstasis.

h TRATAMIENTO.

El tratamiento del melanoma maligno debe considerarse bajo tres conceptos clnicos distintos: a) tratamiento de la lesin primitiva; b) tratamiento de
la enfermedad residual, y c) tratamiento de la enfermedad
diseminada.
Tratamiento de la lesin primaria. El tratamiento de
la lesin primaria es quirrgico. Existen algunos trabajos
que refieren el tratamiento de estas lesiones con radioterapia, lser o crioterapia, pero no se consideran correctos
bsicamente por la prdida de la informacin histolgica
y, por tanto, de los mejores factores pronsticos.
El tratamiento de las reas linfticas es tambin quirrgico.
Una consideracin importante es la biopsia de la lesin
primaria. La tendencia actual ante una lesin sospechosa
es la prctica de una escisin-biopsia que incluye la exresis quirrgica de toda la lesin junto con un margen de
piel sana (alrededor de 0,5 cm) y la inclusin del tejido
celular subcutneo adyacente. Cuando esto no es posible
por el tamao de la lesin, est indicada la incisin biopsia en la que se incluira un segmento elptico amplio,
procurando abarcar aquella zona que parezca ms profunda.
La exresis quirrgica de la lesin primaria tiene dos
puntos controvertidos: los mrgenes de reseccin y la
necesidad de incluir o no la aponeurosis subyacente.
3141

Parte XX

Oncologa

Respecto al primer punto se admiten actualmente los


siguientes mrgenes: para melanomas con niveles de
Breslow inferiores a 0,75 mm, 1 cm; para los melanomas
con niveles de Breslow entre 0,76 y 3 mm, un margen de 1
a 2 cm, y para los melanomas con niveles de Breslow superiores a 3 mm, entre 2 y 3 cm.
Por supuesto, estos mrgenes estn condicionados por
las posibilidades anatomoclnicas.
La mayora de los autores aceptan que no se incluya la
aponeurosis.
La diseccin regional de los ganglios linfticos es un
procedimiento quirrgico establecido cuando la afectacin ganglionar es clnicamente evidente; esta diseccin
regional de los ganglios linfticos en los pacientes en los
que la exploracin clnica no detecta la existencia de ganglios metastsicos es muy discutida.
A favor de su realizacin se encuentran los siguientes
factores: a) la frecuencia de metstasis ganglionares ocultas, que oscila entre un 15 y un 50 %, y b) el hecho de que
el conocimiento histolgico de los ganglios regionales
aporta uno de los factores pronsticos ms importantes
para estos pacientes. Este pronstico se encuentra en relacin al nmero de ganglios afectados: la supervivencia a
los 5 aos es del 58 % si existe un solo ganglio afectado,
del 27 % si hay 2-4 adenopatas patolgicas y slo del 10 %
si hay ms de cuatro.
Con respecto al segundo punto, en la actualidad parece
cada vez ms claro que los pacientes que presentan un
melanoma maligno con un nivel de invasin intermedio
(0,76-3,99 mm) tienen una mejor supervivencia, si en su
tratamiento inicial se incluye la diseccin regional de los
ganglios linfticos de forma profilctica, sobre todo si se
trata de varones.
En contra de la diseccin regional de los ganglios linfticos se encuentran las complicaciones quirrgicas y posquirrgicas que, para algunos autores, son demasiadas
para que se justifique un tratamiento que hasta ahora no
ha demostrado de forma taxativa una mejor supervivencia. De acuerdo con nuestros resultados, se puede afirmar
que el vaciamiento ganglionar profilctico en los pacientes
sin ganglios clnicamente afectados, pero con ganglios histolgicamente afectados (/+) ha mejorado su pronstico,
ya que presentan un 40 % de supervivencia frente al 16 %
de los casos con ganglios clnicamente afectados (+/+).
La idea de identificar el ganglio centinela, ya sea con
tcnicas de tincin o con tcnicas gammagrficas, practicar su estudio histolgico de forma preoperatoria y practicar el vaciamiento ganglionar regional slo si ste presenta micrometstasis, est obteniendo buenos resultados,
pero habr que esperar el resultado de estudios prospectivos para verificar que un ganglio centinela negativo es
realmente representativo del resto de ganglios que quedan
en el territorio ganglionar.
As pues, el vaciamiento ganglionar regional est indicado en los casos de adenopatas palpables, pero el vaciamiento ganglionar profilctico deber reservarse para grupos seleccionados de pacientes con un alto riesgo de
presentar afectacin ganglionar.
Tratamiento de la enfermedad residual y de la enfermedad diseminada. El potencial de metastatizacin que
tienen los distintos clones celulares de un melanoma conduce a que en un porcentaje importante de enfermos la
ciruga llegue tarde para solucionar el problema y existan
micrometstasis viscerales en el momento en que se practica la exresis quirrgica. Ante esta posibilidad, altamente
probable para aquellos pacientes con melanomas malig3142

nos con caractersticas clnicas y/o histolgicas de gravedad, un gran nmero de autores defienden los tratamientos complementarios al quirrgico, que tienen por finalidad erradicar una posible masa tumoral residual, latente, y
que no se poda detectar con las tcnicas de exploracin
disponibles hasta hace poco tiempo.
Los tratamientos utilizados son, por lo general, la quimioterapia, la inmunoterapia, la radioterapia o una combinacin de varios de ellos y todos son tratamientos que se
han aplicado antes en la enfermedad diseminada.
Inmunoterapia. Consiste en potenciar la respuesta
inmunitaria frente a los antgenos del melanoma maligno,
ya que aqulla es capaz de modificar el curso de la enfermedad. Se han utilizado diversos mtodos: a) inmunoterapia activa, que puede ser inespecfica, especfica, local o
sistmica; b) inmunoterapia adoptiva, y c) inmunoterapia
pasiva.
La inmunoterapia activa consiste en estimular la respuesta linfocitaria con antgenos inespecficos (bacilo de
Calmette-Gurin, C. parvum, PPD, dinitroclorobenceno) o
especficos (antgenos tumorales autlogos o heterlogos),
procedentes de seres humanos, animales o lneas celulares.
Varios grupos trabajan nuevamente en la obtencin de
vacunas especficas. Su obtencin sigue siendo difcil por
la ausencia, en la mayora de los casos, del tumor primitivo
que permita la obtencin de vacunas autgenas. De
momento se trabaja en vacunas polivalentes obtenidas de
cultivos celulares. Uno de los trabajos ms esperanzadores
indica que la tasa de supervivencia a los 5 aos en pacientes con afectacin regional solucionada quirrgicamente
vari del 82 al 48 %, segn los pacientes hubieran respondido o no hubieran respondido inmunolgicamente a la
vacuna administrada.
La inmunoterapia adoptiva pretende estimular las clulas responsables de la respuesta frente al tumor, mediante
tcnicas in vivo o in vitro.
Se utilizan sustancias o clulas inmunomoduladoras producidas por el propio organismo y de las que se puede disponer en cantidades suficientes gracias a la biotecnologa:
1. Hormonas tmicas (timostimulina).
2. Interferones. Se han utilizado profusamente en el
tratamiento de pacientes con enfermedad diseminada y
actualmente se conocen ya los resultados obtenidos, aplicados en rgimen complementario, utilizando el IFN-a 2B
a altas dosis tanto en la induccin como en el mantenimiento. Con esta teraputica se ha obtenido un importante diferencia en la supervivencia respecto al grupo no tratado (de 3,8 a 2,8 aos) y en el tiempo libre de enfermedad
del 1,7 a 1 ao.
Su utilizacin clnica se acompaa de una serie de efectos secundarios dependientes de la dosis, entre los que destacan fiebre, escalofros, artromialgias, cefaleas, fatiga,
anorexia, nuseas, vmitos, prdida ponderal, confusin,
parestesias y depresin. Estos efectos son ms graves en los
regmenes de administracin intermitente que en los de
infusin continua. Tambin es habitual la aparicin (en
orden de frecuencia) de leucopenia, anemia, trombopenia,
elevacin de enzimas hepticas, proteinuria moderada e
insuficiencia renal y cardaca.
3. Interleucina 2. Se ha utilizado ya la IL-2, que es una
linfocina producida por los linfocitos T colaboradores y
que estimula el crecimiento de linfocitos T y timocitos,
potencia la accin citotxica de los linfocitos T y estimula
la actividad de las clulas lticas naturales. Las respuestas
no sobrepasan el 20-25 %. Las otras interleucinas estn en

Tu m o r e s d e l a p i e l : m e l a n o m a m a l i g n o

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

vas de experimentacin. Los efectos secundarios de la IL-2


son tanto o ms importantes que los de los IFN, produciendo una mortalidad no despreciable que oscila entre el
1 y el 2 %.
4. Linfocitos activados. Cuando se incuban linfocitos
de sangre perifrica de pacientes portadores de tumores
con IL-2, estimulan las clulas denominadas LAK, que
poseen actividad citotxica frente a clulas tumorales. La
utilizacin clnica de IL-2, aislada o conjuntamente con
reinfusin de clulas LAK expandidas in vitro, ha permitido
obtener algunas respuestas en melanomas.
Un nuevo enfoque dentro de estas tcnicas es la estimulacin con IL-2 de los linfocitos infiltrantes del tumor
(LIT o TIL). stos se obtienen de fragmentar el tumor, se
incuban con IL-2 para conseguir su expansin y se reinfunden al paciente. Son citolticos slo para el tumor del
que proceden (lo que los distingue de las clulas LAK, adems de por su origen y caractersticas antignicas), y dicha
actividad in vitro es unas 100 veces ms potente que la de
las clulas LAK.
La inmunoterapia pasiva consiste en la administracin
de anticuerpos citotxicos especficos. Los problemas que
comporta esta modalidad teraputica (dificultad de obtener suero con una especificidad definida, en cantidades
suficientes y que no provoquen rechazo) se han solucionado parcialmente gracias a la tcnica de los hibridomas, que
permite obtener anticuerpos monoclonales altamente
especficos y en grandes cantidades. Pero los resultados
obtenidos son discretos y con escasas respuestas. Los ms
esperanzadores son los obtenidos con anticuerpos dirigidos contra un antgeno especfico (ganglisidos u otros).
Otros enfoques para aprovechar y potenciar las posibilidades teraputicas que ofrece la tecnologa de los anticuerpos
monoclonales son: a) combinacin del anticuerpo con
sustancias citotxicas que seran transportadas hacia las
clulas diana de forma especfica; b) mejora del acceso al
tumor y del paso de los anticuerpos al interior de la clula,
y c) desarrollo de anticuerpos frente a receptores de superficie imprescindibles para el crecimiento de la clula neoplsica.
Radioterapia. Las opiniones sobre la eficacia de la
radioterapia en el melanoma maligno han sido y son
motivo de controversia desde hace muchos aos, ya que
los estudios publicados al respecto eran a menudo contradictorios. Los trabajos experimentales sugieren que las
clulas de melanoma no son radiorresistentes por s mismas y que la resistencia se puede atribuir, entre otros factores, a la capacidad de autorreparacin de las clulas lesionadas subletalmente y a que una parte de la masa tumoral
est en fase G0. Por ello parece que la eficacia mejora con
dosis altas y fraccionadas.
Tambin se intenta potenciar la eficacia con hipertermia, oxgeno hiperbrico e istopos radiactivos, o mediante el empleo de neutrones pesados.
En espera de nuevos avances, la radioterapia convencional ofrece actualmente una alternativa complementaria, con valor paliativo, para tratar los sntomas asociados a metstasis, especialmente de localizacin sea y cerebral.
La tcnica de terapia de captura de neutrones se basa en
aprovechar, por un lado, el aumento de actividad de la
tirosinasa que tienen los melanocitos neoplsicos y, por
otro, la facilidad con que los neutrones son captados por
una sustancia con afinidad por la melanina (sustancia a la
que los autores de la tcnica denominan componente B).

Captulo 10

Quimioterapia. El melanoma maligno es una de las


neoplasias en las que ms se han prodigado los ensayos
quimioterpicos. En ello influyen de forma directa diversos factores: a) por una parte, el que an hoy da no se dispone de una teraputica eficaz para los casos diseminados;
b) en segundo lugar, porque suele afectar de forma preferente a adultos jvenes, que tanto fisiolgica como psicolgicamente son ms aptos para este tipo de ensayos, y
c) finalmente, la facilidad de valorar la respuesta en buena
parte de los casos, ya que las metstasis preferentes del
melanoma maligno son cutneas, ganglionares y pulmonares y, por tanto, fcilmente accesibles a mediciones
directas.
Casi todos los citostticos de que se dispone en clnica
han sido ensayados en el melanoma maligno. El cisplatino es el citosttico ms prometedor. La DTIC es el citosttico ms investigado en el melanoma maligno, y hasta el
momento contina siendo el ms activo. Las nitrosoureas
ocupan el segundo lugar en el tratamiento del melanoma
maligno. No existen indicios de que las nitrosoureas sean
efectivas en el tratamiento de las metstasis cerebrales, a
pesar de su solubilidad y de su habilidad en cruzar la
barrera hematoenceflica. Los derivados de la vinca, vincristina y vinblastina, pueden obtener algunas remisiones.
La poliquimioterapia es ms eficaz que los regmenes
monoterpicos. Numerosos investigadores han utilizado
combinaciones de dos o ms citostticos en el melanoma
maligno con resultados diversos. En las pautas ms efectivas se emplea la DTIC, alguno de los derivados de la nitrosourea, CCNU, BCNU y el cisplatino.
La mayora de las combinaciones utilizan tambin un
derivado de plantas (Vinca) pues al mismo tiempo que
estn dotadas de una cierta eficacia, poseen un bajo coste
mielotxico, que las hace muy tiles en asociaciones con
otros frmacos.
Los regmenes a base de bleomicina, vindesina, CCNU
y DTIC, y vindesina, cisplatino y DTIC proporcionaron un
ndice de respuestas del 45 y del 44 %, respectivamente.
Las combinaciones de DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno han proporcionado alrededor del 50 % de respuestas
positivas.
El pronstico desfavorable de los pacientes con melanoma maligno metastsico tratados con quimioterapia a
dosis convencionales ha propiciado la administracin de
quimioterapia a altas dosis seguida de TMO autlogo o de
factores de crecimiento, y aunque permite obtener un
nmero significativo de respuestas en pacientes con melanoma maligno metastsico, la duracin de la respuesta es
breve y la toxicidad es elevada.
La combinacin de quimioterapia con los modificadores de la respuesta biolgica parece esperanzadora, y la quimioterapia regional utilizando tcnica de perfusin continua est reservada para los pacientes con enfermedad
regional metastsica.
Terapia gnica. El conocimiento de los genes implicados en el desarrollo del melanoma puede utilizarse para
crear nuevas armas teraputicas en varios sentidos: a) modificacin de los genes mutados cuya correccin pueda suponer una prdida del fenotipo neoplsico; b) compensacin
por otras vas de los trastornos que producen estas mutaciones; c) modificacin de la funcin de ciertas clulas para
que sean activas frente al tumor, y d) introduccin de
genes especficamente en clulas tumorales que las transformen en sensibles a frmacos no txicos para el resto del
organismo.
3143

Parte XX

Oncologa

Bibliografa

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11

Tumores asociados al sndrome


de inmunodeficiencia adquirida
A . Tre s S n c h e z , C . S a n t a n d e r L o b e r a y V. A l o n s o O rd u a

h INTRODUCCIN. Uno de cada 6 pacientes afectados


de SIDA desarrollar cncer, en particular, el sarcoma de
Kaposi y linfomas no hodgkinianos. En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV),
ha aumentado la expectativa de vida debido a los avances
en el tratamiento antirretrovrico y a la profilaxis contra
infecciones oportunistas, pero a causa de su inmunodeficiencia son ms susceptibles de padecer cncer. La incidencia de neoplasias asociadas al SIDA ha sido infravalorada
porque se producen en estadios finales de la enfermedad y
porque gran parte de ellas se diagnostican en las autopsias.
La historia natural de los tumores en los sujetos HIV-positivos es diferente del resto de poblacin, con aspectos inusuales de localizacin, patrn de crecimiento y respuesta al tratamiento. El tratamiento de las neoplasias asociadas al HIV
es controvertido, y no est claro si la quimioterapia convencional es capaz de modificar la historia natural de estas
enfermedades.
El tratamiento de los tumores en los pacientes HIVpositivos presenta algunos problemas: a) la mayora de los
enfermos presenta enfermedad avanzada en el momento
del diagnstico; b) los linfomas no hodgkinianos son de
histologa agresiva; c) la inmunodeficiencia y la historia de
infecciones oportunistas complica la administracin de
tratamiento inmunosupresor quimioterpico, y d) la leucopenia, frecuente en los pacientes HIV-positivos, hace
difcil el uso de agentes quimioterpicos.
La mdula de los pacientes HIV-positivos presenta cambios similares a los que se observan en los sndromes mielodisplsicos, siendo la anemia y la neutropenia de gran
importancia porque estn acentuadas por los frmacos que
interfieren en la hemopoyesis, como la zidovudina (AZT),
el ganciclovir y las sulfamidas.
Para todos los tumores asociados al SIDA, los principales problemas clnicos son la corta supervivencia a pesar de
la respuesta obtenida, la aparicin de infecciones oportunistas, el descenso de los parmetros inmunolgicos observado bajo el tratamiento antineoplsico y la toxicidad
medular.
3144

j SARCOMA DE KAPOSI
El sarcoma de Kaposi es una neoplasia multicntrica
que se presenta con la aparicin de mltiples ndulos vasculares en la piel, mucosas y vsceras. Fue descrito en 1872
como un tumor raro, con un curso indolente, que afectaba a ancianos varones del rea mediterrnea o descendientes de judos Ashkenazi, con la aparicin de ndulos
cutneos en las extremidades inferiores causados por la
proliferacin vascular (variante clsica). Una variante
endmica ha sido descrita en frica central, con un curso
agresivo en su variante linfadenoptica. Otra variedad se
ha descrito en individuos inmunodeprimidos, como los
pacientes sometidos a trasplantes de rganos, en quienes
el sarcoma de Kaposi es 200-400 veces ms frecuente que
en la poblacin general. Con la epidemia del SIDA, el sarcoma de Kaposi se ha transformado en una neoplasia ms
frecuente, que llega a ocurrir hasta en el 20 % de los
pacientes con SIDA, y que se denomina sarcoma de Kaposi
epidmico (tabla 11-1).
En el sarcoma de Kaposi epidmico el curso vara de
indolente, con nicamente afectacin mnima de la piel o
de los ganglios linfticos, a fulminante, con afectacin
cutnea visceral extensa.
En el perodo inicial de la epidemia de SIDA, el sarcoma
de Kaposi epidmico fue un hecho prominente, que se presentaba hasta en un 79 % de los pacientes diagnosticados en 1981. En 1989 slo se observ en el 25 % de los
casos y en 1992 haba descendido al 9 %. El 96 % de
los casos ocurre en varones homosexuales; debido a que el
nmero de casos de SIDA est en aumento en otros grupos
de riesgo, el porcentaje de casos complicados con sarcoma
de Kaposi epidmico disminuye. Datos epidemiolgicos
apuntan la posibilidad de que un cofactor transmitido
sexualmente puede desempear un papel en el desarrollo
del sarcoma de Kaposi epidmico. Debido a la modificacin de los hbitos sexuales en esta poblacin de riesgo,
han disminuido los casos de esta enfermedad.