ACTUALIZACIN

Tratamiento de la
osteoporosis
postmenopusica
con combinacin de
frmacos
J. Farreronsa y R. Prez Canob
Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barcelona. Espaa.

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen de la Macarena.

Sevilla. Espaa.

PUNTOSCLAVE
Concepto. El tratamiento de la osteoporosis
postmenopusica combinando frmacos slo
tiene sentido cuando se usan frmacos que
actan en diferentes puntos del remodelado. En
consecuencia utilizar dos antirresortivos o dos
anablicos de manera simultnea slo sera
aceptable cuando su accin se ejerce en
distintas reas y, por tanto, no pertenecen a una
misma familia. Los intentos de asociar un
bifosfonato con el tratamiento hormonal
sustitutivo no han dado resultados clnicos
apreciables.
PTH. Cuando se administra PTH debe evitarse el
uso concomitante de todos los bifosfonatos.

Tratamiento secuencial. La asociacin que

proporciona el mejor resultado es dar primero la
PTH y al terminar el ciclo seguir con un
bifosfonato.

Introduccin
Hay abundante literatura que apoya que un tratamiento farmacolgico intenso y duradero es capaz de reducir drsticamente las fracturas y mejorar la calidad de vida de las mujeres
con osteoporosis postmenopusica. Disponemos de frmacos
capaces de bloquear la resorcin sea, inhibiendo la accin
del osteoclasto y de frmacos anabolizantes que estimulan la
formacin y que actan sobre los osteoblastos de modo preferente. En la tabla 1 se detallan los frmacos que han sido
aprobados por la Food and Drug Administartion (FDA) para la
prevencin y el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica. Estos agentes tienen la capacidad de aumentar la
masa sea y de reducir el riesgo de fractura con un grado de
eficacia variable1 pero semejante. Si tenemos en cuenta que
las diferentes clases de frmacos antirresortivos actan a travs de diferentes mecanismos de accin, es racional pensar
que su combinacin puede ser ms potente que su uso por
separado. En la evaluacin de los tratamientos farmacolgicos de la osteoporosis deberamos basarnos, en primer lugar,
en la reduccin de las fracturas y, despus, en los cambios
de la densidad sea, en la disminucin del dolor vertebral y
en la mejora de la calidad de vida.
Con el afn de mejorar el potencial teraputico tiene
sentido, en el mbito terico, combinar dos o ms frmacos
con la esperanza de que se produzca un efecto, si no sinrgico, cuando menos aditivo. Hay pocos estudios con tratamientos combinados que hayan valorado los resultados sobre
la masa sea. La administracin simultnea de alendronato y
tratamiento hormonal substitutivo2,3, si bien consigue ligeros
incrementos de densidad sea si se compara con la monote-

rapia, los resultados obtenidos no son lo suficientemente

consistentes para aconsejarla. Adems los trabajos adolecen de falta de potencial para evaluar el efecto sobre la incidencia de las fracturas.
Existe un estrecho acoplamiento entre resorcin y formacin, y no se ha conseguido lograr un frmaco que rompa este
delicado equilibrio metablico: cada vez que frenamos la resorcin sea inexorablemente se produce una cada de la formacin, y cuando conseguimos aumentar la formacin inevitablemente se incrementa despus la resorcin. Est plenamente
aceptado que un tratamiento para la osteoporosis debe ser capaz
de reducir la presentacin de fracturas y, as, las agencias FDA y
European Medicines Agency (EMEA) slo aprueban frmacos que
hayan demostrado este aserto. Cuando se analiza el potencial
reductor de fracturas de los diferentes frmacos se comprueba
que es muy parecido para todos ellos: alrededor de un 50%. Las
diferencias entre ellos residen en sus efectos sobre la masa sea,
sobre los marcadores biolgicos y en las regiones esquelticas
en donde poseen una mayor eficacia antifracturaria.
Existen numerosos frmacos antirresortivos y bien contrastados, pero slo hay uno con propiedades anabolizantes: la
hormona paratiroidea (PTH). As, en consecuencia, slo queda
la posibilidad de combinar un anablico con un antirresortivo.
Como frmaco anablico nicamente se reconoce plenamente
en los foros internacionales a la PTH, por tanto el nico tratamiento combinado que cabe utilizar es el de PTH con un antirresortivo, y a esta asociacin, las pautas, esquemas utilizados
y los resultados obtenidos dedicaremos el resto del trabajo.
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Enfermedades SEAS
TABLA 1

Frmacos para el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica que han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y por la European
Medicines Agency (EMEA)

Frmaco

Estrgenos

Dosis

Reduccin de fracturas

Efectos adversos

Aprobacin

Conjugados equinos

Oral, 0,30-1,25 mg/da

Vertebral, no vertebral y cadera

TVP, cncer de mama, riesgo CV

Slo prevencin

17-estradiol

Oral, 0,025-0,10 mg, o transdrmico o

Dosis muy baja de 0,014 mg/da

Sin datos

TVP, cncer de mama, riesgo CV

Slo prevencin

Calcitonina

Subcutnea o nasal, 100-200 UI

Vertebral

Nuseas, irritacin local

Slo tratamiento

Bifosfonatos
Alendronato

Oral, 35-70 mg semana, 5-10 mg/da

Vertebral, no vertebral y cadera

Esofagitis, mialgias

Tratamiento y prevencin

Ibandronato

Oral, 150 mg/mes, 2,5 mg/da

Vertebral

Sndrome gripal con la primera dosis

Tratamiento y prevencin

Zoledronato
Endovenoso, 4 mg, anual
Vertebral, no vertebral y cadera

Sndrome gripal con la primera

y segunda dosis

Tratamiento

Risedronato

Oral, 35 mg semana, 5 mg/da

Vertebral, no vertebral y cadera

Esofagitis, mialgias

Tratamiento y prevencin

Oral, 60 mg/da

Vertebral

TVP, calambres, sofocos, nuseas

Tratamiento y prevencin

SERM
Raloxifeno

Ranelato de estroncio
Oral, 2 g/da

Vertebral y no vertebral en estudio TVP, diarreas, nuseas

post hoc

Tratamiento. Aprobado por la EMEA

Vertebral y no vertebral

Slo tratamiento y casos graves

Anablicos
Teriparatida

Subcutnea, 20 g/da

Hipercalcemia, calambres, nuseas

CV: cardiovascular; TVP: trombosis venosa profunda.

Tratamiento combinado: hormona

paratiroidea y un antirresortivo
Existen dos molculas con estructura de PTH humana disponibles para el tratamiento de la osteoporosis: la molcula completa, rh-PTH (1-84) y el fragmento de rh-PTH
(1-34), conocido como teriparatida, obtenidos ambos por
tcnica recombinante. Existen datos objetivos que demuestran que la PTH a pequeas dosis y en administracin
intermitente estimula el crecimiento seo y restaura la microarquitectura, mejorando la conectividad trabecular y
aumentando el grosor cortical4. Primero estimula la actividad osteoblstica, elevando los niveles sricos de los marcadores de formacin. Posteriormente se produce un acoplamiento: se incrementa la actividad osteoclstica, el
remodelado seo aumenta y se elevan tanto los marcadores
de formacin como los de resorcin sea. El estmulo exclusivo de la formacin que se produce al principio se ha denominado ventana anablica, que posteriormente se torna en
aumento de formacin y destruccin, aunque el resultado
final es un efecto neto anablico, ya que el estmulo de formacin predomina.
Los frmacos antirresortivos disminuyen la actividad osteoclstica y, por tanto, frenan la destruccin sea, tanto trabecular como cortical (disminuyen la porosidad cortical) y
aumentan la mineralizacin sea secundaria. La disminucin
de la actividad osteoclstica de los frmacos antirresortivos
llev a pensar que su utilizacin conjunta con la PTH podra
mejorar el efecto beneficioso de esta empleada en monoterapia, ya que permitira mantener la accin anablica de la
PTH y, al mismo tiempo, frenar su accin estimulante sobre
los osteoclastos. Para intentar demostrar esta hiptesis se
han realizado diferentes estudios con uso combinado de ambos agentes teraputicos en dos pautas globales diferentes:
4162 Medicine. 2010;10(60):4161-66

1. Utilizacin conjunta de PTH y frmaco antirresortivo

durante el mismo periodo de tiempo.
2. Pautas secuenciales, utilizando antes el frmaco antirresortivo y despus la PTH o viceversa.

Uso conjunto de hormona paratiroidea

y un antirresortivo
Black et al5, en un ensayo clnico aleatorizado y doble ciego,
controlado con placebo, estudiaron el potencial efecto aditivo del uso combinado de PTH 1-84 y alendronato, comparndolo con ambos agentes utilizados en monoterapia. El
estudio se llev a cabo en 238 mujeres con osteoporosis que
no haban recibido tratamiento previo alguno, realizndose
un seguimiento de 12 meses. La densidad mineral sea
(DMO) de la columna lumbar aument un 6,3% en el grupo
de PTH con monoterapia y un 6,1% en el grupo de terapia
combinada, siendo los cambios en la cadera total del 0,3 y
1,9% respectivamente. El aumento volumtrico de la masa
sea medido por tomografa axial computarizada (TAC) en la
columna fue similar en ambos grupos, con un mayor incremento del hueso trabecular en las pacientes tratadas slo con
PTH (25, 5%) que en las sometidas a tratamiento combinado (12, 6%). El volumen cortical del cuello del fmur tambin aument ms con PTH sola que con PTH y alendronato (fig. 1). Los marcadores sricos de formacin sea subieron
ms y se mantuvieron ms tiempo elevados en pacientes con
PTH en monoterapia, mientras que los marcadores de resorcin disminuyeron en el grupo de terapia combinada (figs. 2
A y 2 B). El trabajo no tena el suficiente potencial para estimar cambios en el riesgo de fractura. En definitiva, no hubo
evidencia alguna de efecto sinrgico entre PTH y alendronato; por el contrario, los cambios observados en la densidad

Tratamiento de la osteoporosis postmenopusica con combinacin de frmacos

A
p = 0,01 p = 0,66

Marcadores de formacin sea

(N-propptido del colgeno tipo I)

400

30
20

p = 0,30 p = 0,20

p = 0,54 p = 0,07
10

Media del cambio (%)

Cambio medio al ao (%)

40

p = 0,74 p = 0,99

0
DMO volumtrica
Hormona paratiroidea
Terapia combinada
Alendronato
Fig. 1. Porcentaje medio de cambio de la densidad mineral sea (DMO) volumtrica en distintas regiones. Adaptada de Black DM et al5.

300
200

Hormona paratiroidea

100
Terapia combinada

Alendronato
100

Media del cambio (%)

6
Meses

10

12

Marcadores de resorcin sea

(telopptido c-terminal del colgeno tipo I)

300

volumtrica del hueso trabecular, el volumen cortical de la

cadera y los cambios en los marcadores sricos de remodelado seo sugieren que el uso combinado con alendronato disminuye el efecto anablico de la PTH.
Finkelstein et al6 estudiaron, en un ensayo de estructura
similar al anterior, el posible efecto de la terapia combinada
en la osteoporosis del varn. Seleccionaron 83 varones con
osteoporosis a los que dividieron en tres grupos: alendronato
10 mg/da (n = 28), PTH 1-34, 40 g/da (n = 27) o terapia
combinada de ambas (n = 28). Alendronato se administr durante 30 meses y teriparatida durante 24 meses. En el grupo
de terapia mixta la administracin de PTH 1-34 comenz
despus de 6 meses de alendronato. Tras 24 meses de teriparatida la DMO en la columna lumbar aument significativamente ms en el grupo de PTH en monoterapia (18,1%) que
en los de terapia combinada (14,8%) y alendronato (7,9%) (p
< 0,001). El incremento de la DMO en la columna lateral
tambin fue mayor con teriparatida que con terapia combinada o alendronato (p < 0,001). La misma tendencia se objetiv tambin en el cuello femoral. En la cadera total los cambios fueron similares en los tres grupos teraputicos. La
DMO volumtrica medida en columna con TAC tambin
experiment una subida mucho mayor en el grupo de teriparatida en monoterapia (48 %) que en los de terapia combinada (17%) y de alendronato (3%). La fosfatasa alcalina srica
disminuy con alendronato y tuvo un marcado ascenso, con
pico mximo a los 12 meses, con teriparatida. Con la terapia
mixta se amortigu extraordinariamente la subida obtenida
con la PTH en monoterapia. En este ensayo, por tanto, tampoco se encuentra evidencia de un efecto sinrgico entre teriparatida y alendronato.
Ante los hechos comentados cabe preguntarse: resulta
comprensible que no se encuentre un efecto sinrgico entre
PTH (1-34 y 1-84) y un potente bifosfonato, como es alendronato, tal y como la hiptesis previa haca presuponer? El
efecto mejor conocido de la PTH es su capacidad para estimular la resorcin sea, favoreciendo la formacin de osteoclastos, lo que realiza gracias a su capacidad para incrementar la produccin de RANKL en las clulas de estirpe

200
Hormona paratiroidea

100

100

Terapia combinada

Alendronato
8
6
Meses

10

12

Fig. 2. Porcentaje medio de cambio en las concentraciones sricas del marcador de formacin sea (N-propptido de colgeno tipo I) (A) y del marcador
de resorcin sea (telopptido C-terminal de colgeno tipo I) (B). Adaptada
de Black DM et al5.

osteoblstica. Es cierto, tambin, que la PTH utilizada de

forma intermitente (y no en infusin continua) estimula la
actividad osteoblstica, con efecto anablico neto sobre el
hueso trabecular y cortical y disminucin importante de
fracturas vertebrales y no vertebrales4. El efecto anablico de
la PTH se produce por tres mecanismos: aumentando la funcin del osteoblasto maduro, disminuyendo su apoptosis y
estimulando la maduracin de los precursores5. Finalmente
se produce un aumento del remodelado, con acoplamiento
de osteoblastos y osteoclastos a un nivel ms elevado de actividad de ambas clulas, con formacin de hueso nuevo y, al
principio, no mineralizado. Alendronato, por el contrario,
disminuye el remodelado seo, consiguiendo un acoplamiento a un nivel ms bajo de actividad de ambas clulas seas,
manteniendo la misma cantidad de tejido seo, con un aumento de la mineralizacin secundaria por la escasa formacin de hueso nuevo. Si la formacin y la destruccin sea
fuesen procesos independientes y sin la tendencia que existe
al acoplamiento, sera posible obtener mayores beneficios
estimulando por un lado la formacin (PTH) y al mismo
tiempo inhibiendo la resorcin (alendronato), pero la realidad no es as.
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ENFERMEDADES SEAS

Los datos conocidos hasta el momento actual sugieren

que el efecto de la PTH sobre la resorcin es necesario para
que tenga lugar la accin anablica de la molcula6. Es decir,
la respuesta anablica ocurre porque la PTH acta sobre el
remodelado seo, proceso por el que el hueso est en renovacin constante, con osteoclastos que destruyen una cierta
cantidad de hueso que es reemplazado por hueso nuevamente
formado. Parece, pues, que adems de la conocida accin de
la PTH sobre los osteoblastos se necesita la mediacin de
factores locales, como el RANKL ya mencionado y otros liberados por la propia actividad de los osteoclastos, para que
se mantenga el ciclo de remodelado. Si todo lo anterior
es cierto, como se piensa en estos momentos, significa que es
necesario un nivel de osteoclastognesis para que el estmulo
de la actividad osteoblstica se desarrolle y las clulas de esta
estirpe puedan despus madurar, proliferar y mejorar su funcin y supervivencia por la accin de la PTH. El uso al mismo
tiempo de un frmaco como alendronato, que disminuye la
actividad osteoclstica y osteoblstica, dificulta las acciones de
la PTH y, por tanto, se comprende que no tengan efecto sinrgico, sino en parte antagnico.
Linsay et al7 estudiaron el efecto de aadir teriparatida
a mujeres con osteoporosis que estaban previamente en tratamiento con terapia hormonal. Despus de un periodo de
un ao de tratamiento con estrgenos, 34 mujeres fueron
aleatorizadas a recibir estrgenos en monoterapia o estrgenos combinados con teriparatida. Las mujeres en terapia
combinada experimentaron un aumento de la masa sea en
la columna vertebral y el cuerpo total, al mismo tiempo que
aumentaban los parmetros de remodelado seo, sugiriendo que a pesar del uso concomitante de los estrgenos, la
PTH 1-34 produca un efecto anablico. Otro ensayo del
mismo grupo8 ratifica los hallazgos anteriores, comprobando que la adicin de PTH a los estrgenos produce un aumento importante de masa sea en el mbito cortical y trabecular.
Ste-Marie et al9, en un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, estudian a mujeres
postmenopusicas con masa sea baja, con o sin osteoporosis. Recibieron terapia hormonal sustitutiva (THS) 125 mujeres y otras 122 THS ms teriparatida (40 g/ da), realizndose un seguimiento medio de 13,8 meses. La mitad
aproximada de las mujeres de cada grupo haba recibido
THS durante al menos un ao antes de la aleatorizacin. El
grupo de terapia combinada tuvo un aumento significativo
de la DMO en la columna, en la cadera total y en el cuello
del fmur (p < 0,001), comparado con la THS en monoterapia. Los marcadores bioqumicos de remodelado seo tambin aumentaron significativamente con la terapia combinada. Todos los trabajos anteriores demuestran, en sntesis,
que los estrgenos no inhiben la accin anabolizante sobre
el hueso de la PTH.
El uso conjunto de raloxifeno y PTH se ha estudiado en
modelos animales y en humanos10,11. Deal et al11 compararon la terapia mixta con rhPTH 1-34, teriparatida (20 g/
da) y raloxifeno (60 mg/da) con teriparatida 20 g/da en
monoterapia en 137 mujeres con osteoporosis postmenopusica. Despus de 6 meses la formacin sea aument de
forma similar en ambos grupos; la subida en los parmetros
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de resorcin sea fue significativamente menor, y el incremento de DMO notablemente mayor en el grupo de mujeres con terapia combinada comparada con aquellas sometidas a teriparatida en monoterapia, lo que sugiere que
raloxifeno no impide la accin anablica de teriparatida y
puede tener cierto efecto aditivo; otros ensayos arrojan resultados similares12. Es cierto que el seguimiento de las pacientes ha sido corto y que se necesitan estudios ms
amplios, con seguimientos ms prolongados y con otras
molculas de Selective Estrogen Receptor Modulator para corroborar estos hallazgos.
Como resumen de lo anterior puede concluirse que el uso
combinado de PTH y agentes antirresortivos potentes, como los bifosfonatos (alendronato) no aporta beneficio teraputico alguno y
puede, incluso, disminuir el efecto anablico de la PTH. El uso
concomitante de agentes antirresortivos menos potentes y
con mecanismos de accin diferentes, tales como estrgenos
y raloxifeno, no antagonizan la accin de la PTH, aunque los
resultados no son concluyentes por el pequeo tamao
muestral y la falta de datos sobre la disminucin de las fracturas.

Tratamientos secuenciales
En el pasado se tema que el tratamiento con PTH poda
aumentar el hueso trabecular a expensas de un expolio del
hueso cortical. Como se sabe, la PTH aumenta el espacio de
remodelado seo, de modo que se pens que el uso simultneo de un antirresortivo podra ser til al disminuir este
espacio y retardar el remodelado. Se utilizaron los estrgenos como antirresortivos. Lindsay et al7, en un estudio aleatorizado y controlado con PTH 1-34 y estrgenos en mujeres postmenopusicas con osteoporosis de tres aos de
duracin, lograron aumentos de la DMO vertebral del 13%
y de la DMO femoral del 4%. En otro trabajo aleatorizado
y controlado con PTH 1-34 y tratamiento hormonal substitutivo de dos aos en mujeres postmenopusicas, Roe y
Arnaud observaron notables incrementos de la densidad
sea vertebral y femoral12. Los resultados con TAC eran espectaculares: se observaron aumentos del hueso trabecular
del 80% en el grupo tratado con PTH comparados con el
placebo. Con la TAC tridimensional se comprobaron aumentos de masa sea endocortical que no podan detectarse
con absorciometra de doble energa de rayos X. Sin embargo, los resultados no eran superiores a la PTH administrada
de modo aislado.
Como se menciona al principio, tampoco se ha conseguido mejorar los resultados de teriparatida en monoterapia con
la asociacin de alendronato en la osteoporosis del hombre
ni en la de la mujer. En cambio, la administracin simultnea
y cclica (tratamiento durante tres meses, seguido de periodos de descanso intercalados de otros tres meses) de PTH y
alendronato ha demostrado ser tan eficaz como el tratamiento combinado con la administracin diaria de ambos frmacos13.
Con la idea de proteger el esqueleto de un espacio de
remodelado grande, que supuestamente creara la PTH, algunos investigadores han postulado el empleo de un antirre-

Tratamiento de la osteoporosis postmenopusica con combinacin de frmacos

sortivo previo a la PTH, pensando que ello llevara a un aumento de la formacin sea que se aadira a la accin previa
del antirresortivo evitando, al mismo tiempo, el robo de hueso tubular al estar frenado el metabolismo intracortical. Pero,
si bien es cierto que la accin anablica de la PTH puede ser
mayor en presencia de un freno en la actividad osteoclstica,
tambin podra ocurrir que una excesiva supresin del remodelado impidiera la capacidad estimuladora de la PTH sobre
el osteoblasto. Algunos trabajos de experimentacin14,15 sugieren que los estrgenos, la calcitonina y los bifosfonatos no
dificultan la accin anablica de la PTH, si bien otros apuntan a que s lo hacen16,17.
En mujeres postmenopusicas tratadas con estrgenos
durante largos periodos de tiempo, la PTH dio lugar a aumento de los marcadores y de la densidad sea7,8,18. La PTH
tambin se ha revelado eficaz en mujeres tratadas con estrgenos y corticoides19. El tratamiento previo con raloxifeno
durante 12 meses no ha evitado los efectos de la PTH sobre
los marcadores de formacin y la densidad sea20. En cuanto
a los efectos del tratamiento previo con bifosfonatos existen
publicaciones con resultados dispares. Algunos autores encuentran que el tratamiento previo con alendronato entorpece la accin anablica de la PTH, mitigando los cambios
inducidos sobre los marcadores de formacin y sobre la densidad sea20, mientras que otros no21. Hay que destacar que
Cosman21, si bien observa una buena respuesta de los marcadores y de la densidad sea con PTH despus de un ao de
alendronato, utiliza controles histricos, a diferencia de los
otros autores. Existen dos estudios controlados y aleatorizados que demuestran que alendronato administrado previamente o simultneamente difumina y disminuye los efectos
de la PTH5,6. Estos estudios no encuentran la supuesta sinergia del antirresortivo y el anabolizante en hombres tratados
con teriparatida ni en mujeres en tratamiento con PTH intacta. No se observ el aumento esperado en los marcadores
de formacin ni la ganancia aditiva en la densidad sea: en
realidad la ganancia fue menor que con slo la PTH. Algunos autores22 han encontrado prdidas transitorias de densidad sea en la cadera en pacientes tratados con teriparatida y
que haban recibido alendronato previamente, pero otros no
lo han observado5,6,13.
Una vez suspendido el tratamiento con PTH la masa
sea tiende a disminuir gradualmente. Varios estudios preclnicos y clnicos sugieren que despus de completar un
ciclo de tratamiento con teriparatida una buena estrategia
consiste en aadir un antirresortivo. Sin embargo, hay que
tener en mente que la mayora de trabajos son observacionales y no se han hecho con el sistema de aleatorizar los
grupos8,22-24. En el trabajo PaTH24 (Parathormona y alendronato) los pacientes fueron tratados 12 meses con PTH
1-84 y a continuacin con alendronato o placebo durante
otros 12 meses. Se observ un aumento de la DMO del 12%
en los que recibieron el antirresortivo. Otro trabajo reciente25, en el que se emple raloxifeno despus de teriparatida,
mostr resultados tambin positivos, pero menos favorables.
En otro estudio26 en el que se consigui un aumento de la
DMO con PTH y estrgenos, cuando se suspendi la PTH
los estrgenos evitaron que se produjera una prdida de
masa sea lumbar.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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