Dra.

ISMENIA GAMBOA
2015

CLASIFICACIN DE LOS
TRASTORNOS GENTICOS

a) TRASTORNOS MONOGNICOS (HERENCIA

MENDELIANA CLSICA): 19 000 enfermedades
(18000 autosomas, 1000 cromosoma X, 57 cromosoma Y)
(Mendelian Inheritance in Man de McKusick 2009)
(http://www.ncbi.nlm.gov/Omim)

b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)

c) T. CROMOSMICOS: + 1000

CLASIFICACIN DE LOS
TRASTORNOS GENTICOS
d) HERENCIA ATPICA NO TRADICIONAL:
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING
GENTICO (IMPRONTA GENTICA).
3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIN DE TRIPLETES REPETIDOS.
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMTICO

a) TRASTORNOS MONOGNICOS
(H. MENDELIANA CLSICA)

UN UNICO GEN MUTANTE

CROMOSOMAS
AUTOSOMAS

CROMOSOMAS
SEXUALES

LIGADO X

DOMINANTE

RECESIVO

DOMINANTE

LIGADO Y

RECESIVO

PATRONES DE HERENCIA AUTOSMICA

DOMINANTE

CARACTERSTICAS:

Se expresa: heterocigoto (Aa)

Expresin clnica homocigotos puede ser letal

RR: 50% afectados (progenitor afectado)

Los afectados: pueden ser hombres y mujeres

Mutaciones de novo: padre tiene edad avanzada.

Penetrancia completa: Acondroplasia, EH

Penetrancia incompleta: genealoga Salto de

generacin Ej.: S. Marfan, Neurofibromatosis,

Osteognesis imperfecta

Expresividad variable.

Herencia de tipo vertical

Enroscamiento de la lengua

Hoyuelo en la barbilla y
en las mejillas

Cabello oscuro

Dedos entrelazados
El pulgar Izquierdo sobre
el derecho.

Pico de viuda

Anular ms corto que

el ndice

ACONDROPLASIA
CITOGENTICAMENTE:
HAD
LOCUS: 4p16.3

70-80% casos MUTACIONES DE

NOVO
El 99% de los casos es originado por dos
mutaciones diferentes en el receptor de
FGG3.
El 98% de los casos la mutacin es una
sustitucin Gly 380 Arg. producida por un
cambio de C por A en el nucletido 1138
FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV

COREA DE HUNGTINTON (CH)

CITOGENTICAMENTE:
HAD
Gen: HTT. Locus: 4p16.3 (5000 genes).
Penetrancia casi completa.
MOLECULARMENTE:
Repeticin del trinucletido CAG en 5'

Normal: 9-36
Pre mutacin: 36-40

Mutacin: > 40-120

El ARN codifica la protena HUNTINGTINA (rica en glutaminas)
Presenta 67 exones (la mutacin del exn 1 causa la enfermedad)
Se expresa en las clulas del SNC.
Funcin an desconocida.
Muy baja tasa de mutacin.

SNDROME DE MARFAN
CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE:
Defecto ocular, esqueltico y cardiovascular.
Gen: FBN1 Locus: 15q21.1

Codifica una protena del tejido conectivo:

FIBRILINA (glicoporoteina grande)
Presenta mas de 15 mutaciones (mut. sentido

errneo, en el marco de lectura y finalizacin)

El 30% presentan mutaciones de novo.
Frecuencia: 1/ 5,000 RNV

NEUROFIBROMATOSIS
Enf. Von Recklinghausen
Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI
El 50% presentan Mutaciones de novo
CITOGENTICAMENTE:
HAD.
Penetrancia completa a los 5 aos.
Expresin muy variable
Locus: 17q11.2

MOLECULARMENTE:
Mutacin gen NFI: protena NEUROFIBROMINA
Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen
Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones,
sustituciones puntuales.

Incidencia: aprox. 1:10000.

Causada por mutacin del

gen COL1A1 en el cromosoma
17q y COL1A2 en el
cromosoma 7q.
Mayora HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS
IMPERFECTA

PATRN DE HERENCIA AUTOSMICA

RECESIVA
CARACTERSTICAS:
Se expresa en homocigosis (aa)
Progenitores son heterocigotos (Aa)
Los progenitores pueden ser consanguneos.
Afectados: misma generacin

RR: 25%.
Igual frecuencia en uno y otro sexo.
Penetrancia completa.
La expresin del defecto es uniforme
Se producen por mutaciones de novo
Las mutaciones afectan a protenas
enzimticas
rbol genealgico horizontal.

FIBROSIS QUSTICA (FQ)

Defecto transporte Cloro y Sodio en membranas celulares, provoca
desequilibrio salino, reduce el agua de vas respiratorias y producen
secreciones espesas y obstructivas en pulmones.
Frecuencia:

1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa)

1/12 000 (negros sudafricanos)

CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE:

HAR
Gen: CFTR
Locus: 7q21
El gen CFTR codifica los canales inicos de cloruros regulados por
AMP q cubren las memb. de las clulas epiteliales especializadas
(intestino, pulmn). Interviene en la regulacin del transporte de
iones de Sodio.
Identificado mas de 1500 mutaciones: la delecin de la FA en posici
508 llamada F508 (70%).
La mayora de estos son infrecuentes.

METABOLISMO DE LA FENILALANINA
Dehidropterina

NAD+

NAD+ +H

Trifosfato

2
3

H4-biopterina

H2-biopterina
Melanina

FENILALANINA

TIROSINA

Epinefrina

1
OH

H2 O

Tiroxina

Ac. Fenilpirvico
Ac. Fenillctico Ac. Fenilacetato

1.

FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)

2.

DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)

3.

DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA

4.

NAD+ (Nicotina Adenina Dinucletido)

CLASIFICACIN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS

CARACTER

DFICIT
ENZIMATICO

HFA
BENIGNA

MADUREZ
ENZIMTICA
RETARDADA

HFA
PERSISTENTE

> 3% ACTIV. DE
FAH

10-20mg/dl

PKU
CLSICA

AUSENCIA FAH

>20 mg/dl

DFICIT
DHPR

PKU
MATERNA

DFICIT DEL
COFACTOR
DHPR

PKU CLSICA EN
LA MADRE

FA SANGUINEA

INICIO

2-6 mg/dl

CARACT.
CLNICAS

TRATAMIENTO

NORMAL

DIETA
HIPOPROTEICA
SUPLEMENTO
VIT. C

NORMAL

NINGUNO

RM y SIGNOS
CARACTERIST.

FA 250-500 mg/da

RM y ESTIGMAS
CARACTERIST.

NO RESPONDE A
LA DIETA.
DISM. FA
ADMIN. COFAC

INICIO

> 20 mg/dl

> 10 mg/dl

MICROCEFALIA
RM.
CARDIOPATA
CONGNITA EN

DIETA IGUAL
PKU CLSICA

FENILCETONURIA (PKU)
FENOTIPO
Olor a moho (Humedad)
Piel seca
Irritabilidad
Vmitos
Cabello claro
Piel blanca
Eczema rebelde a tto.
Escleras azules
Convulsiones
Hiperactividad
Trastornos de conducta
Retardo en el desarrollo psicomotor
RM profundo

Locus: 12(q22q24)

TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS

ALCAPTONURIA
Defecto del gen HGD que codifica la enzima homogentisato -1-2-dioxigenasa
Produce acumulacin de cido homogentsico (circula en sangre y se excreta
en la orina)

CITOGENTICAMENTE:
Tipo: HAR
RR: 25%
Locus: 3 q21-23

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

Coloracin oscura de las esclerticas

> Nio:
Difcil diagnosticar en sangre.
La orina en contacto con el aire es oscura (color ocre).
No puede tratarse.
Algunos se benefician con altas dosis de vitamina C (disminuye
acumulacin de pigmento)

PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE

LIGADA AL CROMOSOMA X
CRTERIOS
Hombres y mujeres
afectados en la misma
proporcin
El varn manifiesta la
enfermedad de manera uniforme
en cuanto a la gravedad, en la
mujer es variable.
El varn afectado no transmite
la enf. a sus hijos varones.

AFECTADO:

X* Y

AFECTADO:

X* X

* Raquitismo resistente a la vitamina D

* Sndrome de Rett
* OTC

PATRONES DE HERENCIA RECESIVA

LIGADA AL CROMOSOMA X
CRTERIOS:
Slo hay varones afectados.

No hay transmisin de varn a varn

El varn afectado transmite el gen
alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a travs de una

serie de mujeres portadoras.

Las mujeres heterocigotas generalmente

no estn afectadas, pero algunas pueden

expresar la alteracin en grado variable.
Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

CITOGENTICAMENTE:
HERENCIA Ligada al cromosoma X
Gen. Xp21.3
Gen de la protena afectada: DISTROFINA

Ubicacin: Membrana celular (sarcolema)

de las clulas musculares estriadas,
esquelticas, y cardiacas.

FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES

PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
SNDROME DE FEMINIZACIN TESTICULAR o
INSENSIBILIDAD CONGNITA A LOS ANDRGENOS

Genitales externos femeninos

ambigos, vagina corta.

No tero ni ovarios
* Gnadas : Testculos normales
* CARIOTIPO: 46,XY

* CAUSAS:
Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida
Defecto de los receptores celulares para andrgenos.

PATRN DE HERENCIA LIGADO AL

CROMOSOMA Y

Hipertricosis

CRITERIOS:
* Sinnimo: HERENCIA HOLANDRICA.
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.

* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.

INCIDENCIA DE FACTORES GENTICOS QUE

AFECTAN LA SALUD DE LOS RECIN NACIDOS
Categora

Frecuencia
(por 1,000 nacimientos)

MONOGNICA
Autosomica Dominante

1.8 9.5

Autosmica Recesiva

2.2 2.5

Ligada al Cromosoma X

0.5 2.0
6.8

CROMOSMICA
MALFORMACIONES CONGNITAS

19 - 22

b)

ENFERMEDADES
MULTIFACTORIALES

HERENCIA POLIGNICA (Multifactorial)

F. GENTICO + F. AMBIENTAL

TRASTORNO

UMBRAL de SUCEPTIBILIDAD
Individuos que presentan alguna malformacin congnita y
cariotipo normal, se supone que existen varios genes ubicados
en distintos cromosomas que estn comprometidos y
presentan:
Efecto fenotpico aditivo,

Fuerte dependencia ambiental.

No hay genes dominantes ni recesivos.
Sin patrn de herencia definido. con

Malformaciones limitadas a un solo rgano sistema

DTN (anencefalia,
raquisquisis, espina bifida)
Prevencin:Ingerir Acido flico.
Hidrocefalia.
Defectos cardiacos.
Onfalocele.
Estenosis pilrica.
Luxacin de cadera.
Cardiopatas
Malformaciones del tracto urinario

TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
ENFERMEDADES
CONGNITAS
Tubo neural
Espina bfida
Anencefalia
Enfermedad carda
Labio leporino
Paladar hendido
Retraso mental
Huellas digitales

ENFERMEDADES DE LA
VEJEZ
Artritis reumatoide
Cnceres
Epilepsia
Esclerosis mltiple
Diabetes mellitus
Insulina dependiente
Insulina no dependiente
lcera pptica
Isquemia cardaca
Hipertiroidismo
Litiasis vesicular
Migraa
Asma, alergias
Hipertensin arterial

TRASTORNOS
PSIQUITRICOS
Depresin manaca
Alcoholismo
Esquizofrenia
Sndrome de Tourette
Dixlexia
Enfermedad de Alzheimer

1. AFECCIONES
MITOCONDRIALES

MUTACIONES
Y
DELECIONES

16,569 pb
37 genes
2 ARNr
22 ARNt

13 polipptidos de
cadena respiratoria

HERENCIA MITOCONDRIAL
Herencia materna
Afecta a tejidos
dependientes de energa en
forma de ATP: corazn,
cerebro, msculo , odo.
El fenotipo depender:
Gene(s) implicados
Tejido implicado
Tipo de mutacin
% de mitocondrias normales vs anormales

HERENCIA MITOCONDRIAL
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS
MAS FRECUENTES:
NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
MELAS (encefalopata, acidosis lctica, episodios seudo isqumicos)

MERRF (Epilepsia mioclnica, miopata mitocondrial)

OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)

ENFERMEDAD

CARACTERISTICAS

DISTONIA

Movimientos anmalos relacionados con rigidez muscular; con frecuencia se

acompaan con degeneracin en los ganglios basales

MIOPATA

Deterioro muscular, debilidad e intolerancia al ejercicio, presencia de fibras rojas de

aspecto raido repletas de mitocondrias anormales

CPEO

Oftalmopleja externa progresiva crnica Parlisis de los msculos del ojo y miopata
mitocondrial

KSS (Sndrome
deKearns-Sayre)

CPEO combinada con otros trastornos: de generacin de la retina, cardiopata, prdida

de audicin, diabetes y falla renal

LOHN

Neuropata ptica hereditaria de Leber Ceguera temporal o permanente debida a la

lesin del nervio ptico

MELAS

Encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios que se asemejan a una

apopleja Disfuncin del tejido cerebral (ataques, parlisis, demencia) combinada con
miopata mitocondrial y una acumulacin txica de cido lctico en la sangre

MERF

Epilepsia mioclnica y fibras rojas de aspecto raido Ataques combinados con miopata
mitocondrial, puede tambin presentarse prdida de audicin y demencia

NARP

Debilidad muscular neurognica, ataxia y retinitis pigmentosa Prdida de fuerza

muscular y coordinacin, con degeneracin cerebral regional y deterioro de la retina

Sndrome de
Pearson

Disfuncin de la mdula sea en la infancia y falla pancretica; los pacientes que

sobreviven acaban presentando KSS

Sndrome de
Leigh

Prdida progresiva de las capacidades motoras y verbal y degeneracin de los ganglios

basales. Potencialmente letal en nios Alzheimer Prdida progresiva de la capacidad
cognitiva

Diabetes Mellitus
tipo II

Niveles elevados de glucosa en la sangre

2. AFECCIONES DEBIDO A
IMPRINTING GENTICO
IMPRONTA GENMICA

SINDROME DE PRADER WILLI

SINDROME DE ANGELMAN

Hipotona congnita, hipogenitalismo e

hipogonadismo, hiperfagia con obesidad
de inicio en edad preescolar, talla baja,
manos y pies pequeos y retardo mental

Retardo mental severo, hipotona,

ausencia de lenguaje, convulsiones,
ataxia, microcefalia y/o braquicefalia,
facie tpica con mueca de risa,
macrostoma y prognatismo

F: 1/10.000 - 15.000 RN
F: 1/12.000 - 20.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)

CAUSAS GENTICAS SPW

Sndrome de Prader Willi (SPW)

Delecin 15q11q13

3. AFECCIONES POR
DISOMIAS UNIPARENTALES

DISOMIA UNIPARENTAL
AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN
DE UNO DE SUS PROGENITORES
> FIBROSIS QUSTICA

> SPW ------ 25% DUM

> SA ------ 02% DUP

4. AMPLIFICACIN DE
TRIPLETES

EXPANSIN DE TRIPLETES

* DISTROFIA MIOTNICA (HAD) cr. 19

CTG > 50 repeticiones

* ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticiones

* SINDROME X FRGIL
CGG

> 200 repeticiones

A > N de repeticiones del tri-nucletido: La enf. se presentar a

menor edad
> ser la gravedad = ANTICIPACIN

SINDROME DE X FRAGIL

46,Y,fra(X)(q27.3)

(q27.3)

Sndrome X frgil

SINDROME X FRAGIL
MOLECULAR

55

Categora

N de CGGs

55

Metilacin FMR-1

Estable
6 45 No metilado
Zona gris
45 55 No metilado
Premutacin
55 200 No metilado
Mut. Completa >200
Metilado

Mujeres

No afectadas
No afectadas
Gral no afectadas
Afectadas el 50%

Varones

No afectados
No afectados
Gral no afectad
Todos afectados

6. MOSAICISMO

MOSAICISMO
Presencia en un individuo o tejido de por lo menos
dos lneas celulares diferentes causadas por mutacin
post-zigtica, difieren en su genotipo o cariotipo.
Se produce durante el desarrollo embrionario y
afecta la morfognesis, y el desarrollo embrionario.

Los individuos afectados no tienen el gen mutado en

todas sus clulas y los sntomas dependern de la etapa
en la que se produce, y del Linaje de la clulas en que
se origina.

5. MOSAICISMO GERMINAL

MOSAICISMO GERMINAL
Individuo que posee dos o ms lneas
celulares genticamente diferentes, resultado de una
mutacin durante la proliferacin y diferenciacin de
las clulas de la lnea germinal.

Ej. Acondroplasia, NF tipo I, Hemofilia A (20%),

DMD (15%)

MOSAICISMO

PREGUNTAS ?

GRACIAS