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RCIU simtrico

Sndrome de Russell-Silver
En El genoma humano existe un grupo de genes improntados; es decir, genes
que presentan una expresin diferencial de sus alelos dependiendo del
progenitor del cual se han heredado. Los Genes improntados se encuentran
involucrados en diversos aspectos del crecimiento y comportamiento, por lo
que varios sndromes asociados con alteraciones en la impronta se caracterizan
clnicamente por este tipo de alteraciones.
La impronta genmica es un proceso epigentico mediante el cual en las lneas
germinales materna y paterna se confieren marcas particulares a grupos de
genes localizados en diferentes regiones cromosmicas especficas que se
heredarn en los gametos. Las marcas epigenticas incluyen diferencias en la
metilacin de dinucletidos CpG localizados en secuencias reguladoras de los
genes o regiones cromosmicas improntadas, llamadas centros de regulacin
de la impronta (CRI) Y modificaciones en las histonas que cambian la
estructura de la cromatina. Estas modificaciones son estables durante la
divisin mittica y mantenidas durante el desarrollo y crecimiento del
individuo. Las diferencias epigenticas entre las copias materna o paterna de
los alelos improntados permiten la expresin gnica de un solo alelo, mientras
que reprimen la expresin del otro, por lo que las alteraciones en el
establecimiento o mantenimiento de la impronta pueden llevar a la
sobreexpresin o falta de los productos de los genes implicados.
Disoma uniparental (DUP) se refiere a la presencia de ambos cromosomas
homlogos heredados de un mismo progenitor. La DUP puede presentar dos
variantes: isodisoma, cuando solo uno de los cromosomas homlogos se
encuentra por duplicado, y heterodisoma, cuando se heredan ambos
cromosomas homlogos de un solo progenitor. La DUP puede ser ocasionada
por diversos mecanismos, entre ellos el rescate monosmico, ya sea por
fertilizacin de un gameto nulismico o por un error en la disyuncin mittica;
eventos de recombinacin mittica; el rescate trismico, o la complementacin
de gametos. La DUP de cromosomas o regiones con genes improntados
modifica la dosis gnica funcional, ocasionando alteraciones en el crecimiento
y desarrollo.
En el sndrome de Russell-Silver El nico hallazgo gentico frecuente en este
sndrome, la UPD7 (disoma uniparental en el cromosoma 7) materna Se ha
determinado que existen al menos dos regiones crticas. En la regin 7q11-q13,
un gen candidato (GRB10) en una pequea duplicacin submicroscpica su
accin conocida promotora del crecimiento fueron las protenas ligadoras de
factores de crecimiento similares a insulina IGFBP1 e IGFBP3 y por tanto efecto
inhibidor sobre el crecimiento.
El sndrome tiene alteraciones que modifican los patrones de metilacin en la
regin 11p15.5, en el 40-50% de los casos, y a disoma uniparental (DUP)
materna del cromosoma 7.

En la regin 11p15.5 se encuentra una agrupacin de genes improntados de


los cuales desempean un papel importante en el control del crecimiento fetal.
Esta regin cromosmica se organiza en dos diferentes dominios o regiones
improntados, cada uno bajo el control de su propio CRI que acta en cis, es
decir, que regula la expresin de los genes adyacentes. A los CRI de la regin
11p15.5 se les conoce como CRI1 o telomrico y CRI2 o centromrico y tienen
mecanismos reguladores diferentes; CRI1 funciona como un aislante, mientras
que CRI2 es el promotor de un macro ncRNA.
Estos CRI tienen patrones de metilacin opuestos; CRI1 se encuentra metilado
en los gametos masculinos, mientras que CRI2 es metilado en la lnea germinal
materna.
El CRI1 controla la expresin monoallica de dos genes ampliamente
estudiados:

IGF2, con expresin del alelo paterno y que codifica para el factor de
crecimiento similar a la insulina 2,
H19, con expresin del alelo materno y que codifica para un long
intergenic non coding RNA (lincRNA).

Los genes H19 e IGF2 Se expresan ampliamente durante el desarrollo


embrionario, y disminuyen posnatalmente en casi todos los tejidos. El IGF2
desempea un papel principal como promotor del crecimiento placentario y
embrionario, mientras que la funcin exacta de H19 es incierta. La expresin
de H19 e IGF2 es regulada por la unin de la protena CTCF en el CRI1
hipometilado del alelo materno. Las protenas cohesinas contribuyen a la
regulacin gnica de los sitios de unin de CTCF en CRI1 mediante la formacin
de bucles de cromatina que permiten la expresin de uno u otro gen.
El CRI2, que incluye a KvDMR1, regula la expresin de los genes:

KCNQ1,
KCNQ1OT1
CDKN1C.

En individuos normales, el CRI2 se encuentra metilado en el alelo materno y


resulta en la supresin de KCNQ1OT1 y en la expresin de KCNQ1 y,
particularmente, de CDKN1C, que es un regulador negativo de la proliferacin y
crecimiento celular que participa en el desarrollo fetal humano, ya que codifica
para un inhibidor de los complejos ciclina-cinasa. El RNA KCNQ1OT1 es
expresado solo del alelo paterno y resulta en el silenciamiento de todos los
genes improntados en el dominio, incluyendo CDKN1C. En el CRI2 hipometilado
en el alelo paterno se ha identificado tambin la unin de CTCF.

Trisoma 21
La expresin bioqumica del sndrome consiste en el aumento de diferentes
enzimas. Una de las ms conocidas e importantes es la Superxido

Dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del anin
superxido hacia perxido de hidrgeno. En condiciones normales esto
contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su
exceso determina la acumulacin de H2O2, lo que puede provocar
peroxidacin de lpidos y protenas y daar el ADN. Otros genes implicados en
la aparicin de trastornos asociados al SD son:

COL6A1: su expresin incrementada se relaciona con defectos cardacos


ETS2:
su
expresin
incrementada
puede
ser
causa
de
alteraciones msculo esquelticas
CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la
sntesis de ADN
Cystathione Beta
Synthase (CBS): su
exceso
puede
causar
alteraciones metablicas y de los procesos de reparacin del ADN
DYRK: en el exceso de protenas codificadas por este gen parece
estar el origen del retraso mental
CRYA1: su sobreexpresin puede originar cataratas (opacidad precoz del
cristalino)
GART: la expresin aumentada de este gen puede alterar los
procesos de sntesis y reparacin del ADN
IFNAR: es un gen relacionado con la sntesis de Interfern, por lo
que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

Rubeola
La rubeola congnita se origina durante la fase de viremia en la embarazada
afectada de rubeola, tras la infeccin de las vellosidades coriales y la placenta.
Desde aqu se produce un paso trasplacentario de virus a la sangre del feto
(viremia importante) que afecta a todos los tejidos de este. Si la viremia se
produce durante las doce primeras semanas de gestacin, el feto tendr un
alto riesgo, de hasta el 84 %, de padecer el sndrome de la rubeola congnita.
Despus de la 12 semana de embarazo el riesgo disminuye, habindose
descrito como complicacin de la infeccin la sordera cuando la viremia se
produce en las semanas 16-20.
Las causas de la lesin celular y tisular en el feto pueden ser la necrosis tisular
debido a la insuficiencia vascular, la reduccin del tiempo de multiplicacin
celular, las roturas cromosmicas y la produccin de un inhibidor proteico que
provoca una detencin mittica en algunos tipos celulares. La caracterstica
ms distintiva de la rubola congnita es la cronicidad. Una vez que el feto se
infecta al principio de la gestacin, el virus persiste en el tejido fetal hasta
mucho despus del parto. Esta persistencia sugiere la posibilidad de una lesin
tisular continua y de la reactivacin del virus, sobre todo en el cerebro.

Alcohol
El alcohol, al igual que su producto metablico el acetaldehdo, pueden
atravesar sin problemas la unidad fetoplacentaria. A diferencia del adulto, el

feto no posee enzimas necesarias para eliminar estas sustancias, pasando


stas a su torrente sanguneo por lo que el feto est expuesto a los efectos del
alcohol por periodos ms largos, ya que no es capaz de metabolizar el alcohol
A iguales cantidades de alcohol consumidas por la mujer gestante algunas
clulas fetales mueren, otras disminuyen su proliferacin y otras parecen no
afectarse. Determinar la vulnerabilidad selectiva de cada clula es clave para
comprender la patogenia. Los mecanismos ya identificados incluyen muerte
celular, reduccin de la proliferacin, alteraciones de migracin, prdida de
adhesin, alteraciones en la diferenciacin y funcin celular y disregulacin de
genes. Adems la ingesta de alcohol materna genera radicales libres
produciendo mayor dao celular: dao mitocondrial por aumento del calcio
intracelular, dficit de zinc que produce muerte selectiva de clulas de la
cresta neural, estimulacin del metabolismo de la enzima CYPZE1 del complejo
citocromo P450 y constriccin de arterias umbilicales en cada episodio de
ingesta alcohlica con mecanismo de isquemia/reperfusin. Tambin se ha
demostrado que el alcohol afecta receptores de membranas de
neurotransmisores y disminuye el crecimiento de dendritas; inhibe en forma
competitiva la enzima que transforma retinol a cido retinoico, metabolito que
modula los genes que regulan el desarrollo y produce dficit de folato, tambin
fundamental en las etapas iniciales del perodo embrionario.
El crecimiento intrauterino se afecta ms por el consumo continuo; si la
exposicin es en el primer trimestre del embarazo se produce retardo del
crecimiento intrauterino simtrico (peso, talla y circunferencia craneana
afectados), si es en el segundo o tercer trimestre compromete ms el peso y
tiene ms posibilidades de recuperacin. Numerosos estudios han demostrado
que el etanol afecta la placenta, ya que inhibe la sntesis de protenas en la
placenta y disminuye la transferencia de glucosa y aminocidos. Estos ltimos
efectos se han asociado a la accin del etanol disminuyendo el flujo sanguneo
a la placenta, lo cual afecta a su vez la llegada al feto de cualquier nutriente
disponible en la circulacin materna. Estudios in vitro han demostrado que el
etanol inhibe la captacin por la placenta de aminocidos y derivados de estos
no metabolizables. El etanol que ingiere la madre compromete la disponibilidad
de sustratos al feto al afectar de forma directa la transferencia de metabolitos
maternos que normalmente atraviesan la placenta.
El sistema nervioso central se puede ver afectado con cualquier forma de
consumo materno, pero se deteriora ms con la ingesta de grandes cantidades
ocasionales; las clulas nerviosas no tienen capacidad de recuperacin, y las
alteraciones estructurales y/o funcionales varan de acuerdo al momento de
exposicin.

RCIU asimtrico
Preeclampsia

Su patogenia es compleja y en muchos aspectos es un enigma. En su origen


interactan factores genticos, inmunolgicos y ambientales que intervienen
en las primeras etapas del embarazo.
Etapa I (placentaria): La placentacin normal requiere la tolerancia
inmunolgica entre la m adre y el feto. El dep sito de lquido seminal en la
vagina provoca una cascada de cambios celulares y moleculares similares a los
de la respuesta inflamatoria. El hecho determinante parece ser el factor de
crecimiento transformante tipo beta-1 (TGF- l) que existe en el semen inicia
una reaccin inmunolgica de tipo 2 contra los antgenos paternos. Dicha
reaccin evita que se produzca una reaccin inmunolgica de tipo 1 contra el
producto de la concepcin, que es el proceso que se ha asociado con la
alteracin en la placentacin.
Las cNK producen citosinas que estn implicadas en la angiognesis y que
regulan la formacin de factores de crecimiento vascular, como son el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario
(PIGF).
La transformacin de la mucosa endometrial en decidua viene determinada por
un amplio infiltrado leucocitario. Al inicio de la gestacin, las cNK se acumulan
alrededor del citotrofoblasto e intentan invadir la decidua y el miometrio, lo
que resulta en un estrecho contacto entre clulas alognicas, lo que debera
provocar su rechazo. Sin embargo, en el embarazo normal existe una
inmunotolerancia que permite la invasin por las clulas del trofoblasto de las
arterias espirales m aternas, lo que es necesario para una placentacin normal.
Se cree que esta inmunotolerancia se debe a la diferente expresin de los
antgenos leucocitarios humanos (HLA) por parte del trofoblasto. El
citotrofoblasto no expresa los HLA de clase I clsicos, sino que expresa los
antgenos HLA-G y HLA-E. El HLA-G del trofoblasto se une a los receptores de
las cNK, lo que produce la supresin de su actividad citotxica, protegiendo as
a las clulas trofoblsticas de los efectos citotxicos mediados por las cNK, y la
sntesis del interfern gamma (IFN-) que desencadena la invasin por el
trofoblasto de las arterias espirales. En consecuencia, las cNK participan en la
regulacin de la remodelacin vascular que ocurre durante la implantacin
placentaria.
Las cNK poseen una variedad de receptores del tipo inmunoglobulina de las
cNK (KIR) cuya funcin es reconocer e interactuar con las molculas de la clase
I del complejo HLA. La interaccin KIR con sus ligantes HLA resulta en una
inhibicin o activacin de los mecanismos efectores de las cNK sobre una
clula blanco. Se ha postulado que el reconocimiento de las molculas HLA-C
fetales, pero de origen paterno, por los KIR de las cNK en la decidua materna
es importante en el desarrollo de la preeclampsia.
La presencia de una placenta, pero no un feto, es u n requisito necesario para
que aparezca la enfermedad. La preeclampsia slo ocurre si existe tejido
trofoblstico y la enfermedad se resuelve cuando finaliza la gestacin y se
expulsa la placenta. La enfermedad est asociada con una alteracin vascular

en la interfase maternofetal, que a su vez conduce a la lesin de la placenta


por isquemia e hipoxia, y a la disfuncin endotelial.
Durante las fases iniciales de la placentacin el citotrofoblasto extravellositario
de origen fetal invade las arterias uterinas de la decidua y el miometrio.
Existen dos oleadas de invasin vascular por el trofoblasto. La primera se inicia
alrededor de las semanas 6-8 y afecta al segmento decidual de las arterias
espirales. La segunda a partir de la semana 16 y finaliza alrededor de la
semana 20, y afecta a los segmentos miometriales. Al finalizar este proceso las
arterias espirales se transforman en las arterias uteroplacentarias.
En este proceso, el citotrofoblasto cambia desde un fenotipo epitelial hasta un
fenotipo endotelial en un fenmeno llamado mimetismo vascular o
seudovasculognesis. De esta forma, el citotrofoblasto reemplaza a la capa
endotelial de las arterias espirales maternas causando su transformacin desde
unos vasos de dimetro pequeo con alta resistencia a otros de gran dimetro
(4-6 veces) y baja resistencia al flujo, capaces de proporcionar una adecuada
perfusin placentaria que permita la respiracin y la nutricin fetal. La
infiltracin trofoblstica es esencial para dilatar las arterias espirales, al ha
cerlas insensibles a la influencia de agentes vasopresores, y para incrementar
el flujo vascular uteroplacentario en la segunda mitad del embarazo.
En la preeclampsia es anormal, la segunda oleada de invasin trofoblstica no
ocurre. La invasin por el citotrofoblasto de las arterias espirales se limita a la
decidua superficial, mientras que la porcin intramiometrial de las arterias
permanece con un dimetro pequeo, y no se transforman en un sistema de
alto volumen y baja resistencia. Las arterias espirales siguen siendo
musculares y an son capaces de producir vasoconstriccin en respuesta a los
agentes presores, lo que conduce a la isquemia placentaria. Esto explica la
disminucin del flujo uteroplacentario y la isquemia placentaria.
En la placenta isqumica existe un desequilibrio en la formacin de las
sustancias reguladoras de la angiognesis, donde predomina la liberacin de
sustancias antiangiognicas sobre las proangiognicas. La disminucin de la
perfusin trofoblstica provoca la liberacin, desde la placenta isqumica de
factores antiangiognicos, como son la tirosincinasa-1 soluble tipo fm s (sFlt-1)
y la endoglina soluble (sEng), sobre las proangiognicas, como son el VEGF y el
PIGF hacia la circulacin materna.
El VEGF promociona la angiognesis. Su actividad es mediada a travs de dos
receptores endoteliales de alta afinidad, uno de los cuales es el Flt-1. El sFlt-1
es una variante soluble del receptor de membrana Flt-1 del VEGFR. Es
secretado por el citotrofoblasto hacia la circulacin materna. El sFlt-1 se une
tanto con el VEGF como con el PIGF circulantes, lo que impide su interaccin
con sus receptores naturales en el endotelio e induce la disfuncin endotelial.
El sFlt-1 causa vasoconstriccin y disfuncin endotelial. En la preeclampsia
aumentan los niveles de sFlt-1 en sangre materna, La endoglina soluble (sEng)
es una forma de sEng que se une y antagoniza con la TGF-, se comporta de
forma similar al sFlt-1, que se forma en el sincitiotrofoblasto y en el

citotrofoblasto invasor. Los niveles de sEng son altos en las placentas de las
mujeres con preeclampsia. Los factores antiangiognicos que son liberados
desde la placenta a la circulacin materna producen disfuncin endotelial
sistmica dando lugar a hipertensin arterial, proteinuria y otras
manifestaciones de la preeclampsia.
Etapa II (materna): Cuando existe lesin endotelial, las plaquetas se adhieren a
las clulas endoteliales, lo que permite la agregacin plaquetaria y la liberacin
de tromboxano A2 (vasoconstrictor). Existe un desequilibrio entre las
sustancias vasodilatadoras (prostaciclinas, prostaglandina E2 y xido ntrico) y
las vasoconstrictoras (angiotensina II, tromboxano A2, endotelina 1 y
serotonina). Asimismo, se produce un aumento de los radicales libres que
oxidan los lpidos a su paso por la placenta produciendo lipoperxidos, que
unidos a las lipoprotenas son transportados a todos los endotelios de la
economa produciendo lesin endotelial generalizada.
El trofoblasto hipxico libera a la circulacin materna, por apoptosis, material
de detritus (micropartculas de las membranas del sincitiotrofoblasto,
fragmentos de citoqueratinas, ARN y ADN solubles de origen fetal, e incluso
clulas citotrofoblsticas). Los detritus trofoblsticos son proinflamatorios y su
paso a la circulacin sangunea materna aumenta en la preeclampsia. Aunque
en una mnima cantidad, se pueden encontrar en sangre materna en cualquier
embarazo normal. El paso excesivo de tales sustancias genera una respuesta
inflamatoria materna exagerada, que ser la causante de los signos clnicos de
la preeclampsia.
Durante el embarazo normal se produce un descenso fisiolgico de la
resistencia vascular perifrica y de la presin arterial, junto con un incremento
del gasto cardaco y de la distensibilidad vascular. En la preeclampsia existe
una vasoconstriccin generalizada, aumento de la resistencia vascular
perifrica, descenso del gasto cardaco y de la distensibilidad vascular. La
hipertensin en la preeclampsia se debe a la vasoconstriccin.

Placenta previa
El segmento inferior es una regin inadecuada para la insercin placentaria,
por presentar:
a. Endometrio: de menor grosor que determina una decidua ms delgada y con
menor vasculatura, por lo que la placenta tiende a ser ms extendida,
aplanada e irregular, con escaso desarrollo de tabiques entre cotiledones.
Debido a lo anterior el trofoblasto puede invadir decidua, pared uterina (Ms
delgada) y an rganos vecinos (acretismo placentario). La insercin
placentaria en el segmento inferior permite que acta como tumor previo.
b. Musculatura: menos fibras musculares en relacin al segmento superior y
con mayor cantidad de fibras colgenas, lo que lo hace distensible, pero con
menos potencia para colapsar vasos sanguneos, dificultando la hemostasia si

hay desprendimiento parcial de la placenta y por supuesto, durante el


alumbramiento.
c. Membranas: En el borde placentario son ms gruesas y menos elsticas,
existe mayor frecuencia de RPM.
d. Cordn: Por la atrofia de cotiledones, secundario al desarrollo insuficiente de
decidua, es frecuente la insercin velamentosa del cordn.

Infarto placentario
Los infartos placentarios representan zonas de necrosis isqumica como
resultado de la interrupcin del aporte sanguneo. La mayora son el resultado
de la oclusin o reduccin del calibre de los vasos uteroplacentarios maternos.
Debe tenerse presente que la corriente o chorro sanguneo que aportan las
arteriolas espirales maternas se comportan como cualquier otro tipo de arteria
terminal; al interrumpirse ese flujo sanguneo, se produce necrosis isqumica
de la porcin de parnquima placentario tributario del vaso afectado, al
margen de la circulacin fetal que tiene lugar en los vasos vellositarios.

Embarazo Gemelar Monocorial


La placenta monocorial suele ser la fuente de problemas. En el embarazo MC
ambos gemelos comparten la misma placenta, la cual destina una porcin de
su masa para cada feto y contiene anastomosis vasculares que comunican las
circulaciones de ambos gemelos. Estas anastomosis pueden ser arterioarteriales, veno-venosas o arterio-venosas. Las dos primeras son superficiales y
bidireccionales, en tanto que la ltima es profunda y unidireccional.
Si la porcin de placenta que corresponde a cada gemelo es similar y si la
hemodinamia resultante de las anastomosis entre ambos est balanceada, el
embarazo suele evolucionar sin complicaciones mayores en lo que llamaremos
embarazo gemelar no complicado.
Cuando la porcin de placenta de cada gemelo es muy desigual se producir
un crecimiento discordante, con RCIU de uno de ellos, lo que actualmente se
denomina RCIU selectivo.
Se trata de la presencia de CIR en un solo feto, producida por un reparto
asimtrico de la placenta, que condiciona una insuficiencia placentaria en un
feto. A diferencia de un embarazo nico o un gemelar bicorial, la existencia de
anastomosis interfetales interfiere en la historia natural del CIRs y determina
diferentes patrones clnicos con cursos clnicos y pronsticos muy diferentes.