Universidad Autnoma Metropolitana

Unidad Xochimilco
Medicina
Modulo X: Atencin Integral del Adulto II

ASOCIACIN DEL POLIMORFISMO

rs1122608 DEL GEN LDLr CON
HIPERCOLESTEROLEMIA EN PACIENTES
CON OBESIDAD

Justificacin

Alumnas:
Molina Marcial Ana Itzel
Rodrguez Romn Brenda

Mxico, D.F. A 20 Julio 2015

La obesidad es una enfermedad sistmica, crnica y multifactorial, que ha

alcanzado proporciones epidmicas a nivel mundial y constituye un grave
problema de salud pblica, debido a que genera un incremento en la morbilidad
asociada y en los costos en salud, as como una disminucin de la sobrevida y
calidad de vida.
Una complicaciones de la obesidad es la dislipidemia que en conjunto van a
aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
En Mxico, los niveles elevados de colesterol en sangre son un factor de riesgo
importante para infarto agudo del miocardio, as como para isquemia
miocrdica silente, y junto con la diabetes.

Objetivos
Objetivo general:
Asociar la presencia del polimorfismo rs1122603 del gen LDLr con la
presencia de dislipidemia en pacientes obesos.
Objetivos especficos:
Conocer la incidencia del gen LDLr en pacientes con obesidad.
Conocer la prevalencia de cada genotipo del polimorfismo del gel LDLr
en hombres y mujeres.

Hiptesis

El polimorfismo rs1122608 del gen LDLr confiere asociacin con el

desarrollo de dislipidemia en pacientes obesos.
Tener el polimorfismo rs1122608 del gen LDLr no se asocia con el
desarrollo de dislipidemia en pacientes obesos.

Marco terico
La obesidad y el sobrepeso se definen como una acumulacin anormal o
excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. Una forma simple de
medir la obesidad es el ndice de masa corporal (IMC), esto es el peso de una
persona en kilogramos dividido por el cuadrado de la talla en metros. Una

persona con un IMC igual o superior a 30 es considerada obesa y con un IMC

igual o superior a 25 es considerada con sobrepeso.
El sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo para numerosas
enfermedades crnicas, entre las que se incluyen la diabetes, las
enfermedades cardiovasculares y el cncer (OMS 2015).
La dislipidemia se define como un conjunto de patologas que se caracterizan
por alteraciones de los lipoprotenas sanguneos, en especial el colesterol,
triglicridos y las protenas trasportadoras que son Lipoprotenas de alta
densidad (HDL), baja densidad (LDL) y de muy baja densidad (VLDL) 3.
La hipercolesterolemia se define por la presencia de concentraciones sricas
elevadas de colesterol total (CT), LDL-colesterol (LDL-c) y VLDL-colesterol
(VLDL-c) y concentraciones sricas bajas de HDL-colesterol (HDL-c) 4.
Las dislipidemias son trastornos metablicos ampliamente condicionados por
los factores del medio ambiente, tales como la nutricin o las anomalas
metablicas asociadas como insulinorresistencia, diabetes y obesidad. Ciertas
dislipidemias aparecen ms frecuentemente en los familiares de los individuos
afectados que en la poblacin general2.
De acuerdo a la ENSANUT 2012 la prevalencia de hipercolesterolemia en la
poblacin mexicana mayor de 30 aos fue del 14.68%. Respecto a las mujeres
mayores de 30 aos un 16.55% present colesterol elevado y en hombres un
12.57% 8.
Los genes no necesariamente dictan el futuro, sino que los cambios en los
estilos de vida y dietario de la poblacin mundial son los que influencian el
desarrollo de dislipidemia en individuos con predisposicin gentica.
Las variantes genticas en un nmero de genes se han asociado con
dislipidemia en estudios de asociacin de genoma completo (GWAS) o en
estudios de asociacin candidato de casos y control, incluyendo: apo-B100,
apo-E, LDLr, LPA, HBF1A, LPL, LH, CETP, apoAI, apoAII y LCAT6.
El gen del receptor de lipoprotena de baja densidad (LDLr) se localiza en el
brazo corto del cromosoma 19 en la posicin 13.2 (19p13.2) en las bases
pares 11,089,361to 11,133,829. Este gen codifica para el receptor de LDL 7.
El receptor se une a lipoprotenas de baja densidad, que son los principales
portadores de colesterol en la sangre. Estos receptores se localizan en la
superficie exterior de muchos tipos de clulas, donde se unen a las
lipoprotenas de baja densidad de la circulacin sangunea y los transportan a
la clula. Una vez dentro de la clula, la lipoprotena de baja densidad se
descompone para liberar el colesterol. El colesterol se utiliza por la clula,
almacena o elimina por el cuerpo.

Las mutaciones del gen LDLr se asocia a la hipercolesterolemia familiar. Se

han descrito 1,741 mutaciones de diversos tipos que incluyen: sustituciones a
nivel del promotor, regin codificadora y uniones intro-exon (73%); micro y
macrodeleciones (19%), duplicaciones (3%) e inversiones (<1%). Las gran
mayora de las mutaciones se localizan a nivel de exn 4 (19.5%), seguidas del
exn 3 (7.2%). Algunas mutaciones en el gen LDLR reducen el nmero de
receptores de lipoprotenas de baja densidad producidos dentro de las clulas.
Otras mutaciones alteran la capacidad de los receptores para eliminar las
lipoprotenas de baja densidad de la circulacin sangunea. Como
consecuencia, las personas con mutaciones en el gen LDLR tienen
concentraciones muy altas de colesterol en la sangre 11.
El polimorfismo de nucletido nico rs1122608 est localizado en el intrn 30
del gen SMARCA4 (tambin denominado BRG1). En el 2009, GWAS identifico
la asociacin entre ese polimorfismo y el infarto al miocardio; tambin se ha
asociado con varias concentraciones de lpidos, lo cual es un factor de riesgo
para desarrollar aterosclerosis13.
La hipocolesterolemia familiar homocigota es un desorden caracterizado por
una elevacin del colesterol unido a las LDL (Lahoz et al 2015). La
presentacin ms comn es heterocigoto la cual se caracteriza por un
colesterol srico entre 250-450 mg/ dl o 6.5 a 11.6 mmol / L y LDL-C 400 mg/
dl o 5.2 a 10.4 mmol/ L, xantomas tendinosos y cardiopata isqumica 1.
La forma homocigota se presenta con concentraciones de colesterol mayor de
500 mg/dl (>13 mmol / L) y el LDL-colesterol (LDL-C,> 450 mg / dL, 11,7 mmol /
L). La deposicin de colesterol insoluble provoca xantomas en los tendones de
las manos y los pies, plana cutnea y arco corneal en la vida temprana,
tambin existen anormalidades de la vlvula aortica o mitral y eventos
cardiovasculares antes de los 30 aos1.

Materiales y mtodos
Se realiz un estudio transversal de casos. Todas las medidas de lpidos y de
laboratorio clnico se llevaron a cabo utilizando procedimientos estandarizados
por el Laboratorio de Biologa Molecular y Medicina Genmica del Hospital
Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, del 11 de noviembre de 2013 al 26 abril de
2014. Todos los anlisis de laboratorio se realizaron con mtodos
estandarizados disponibles comercialmente.
Se tomaron en cuenta tanto criterios de inclusin como de exclusin:
Criterios de inclusin: IMC 30 kg/m2, edad mayor de 45 aos, nacionalidad
mexicana y sin antecedentes conocidos de enfermedades crnicas.

Criterios de exclusin: un IMC 30 kg/m2, edad menor de 45 aos,

antecedentes de enfermedades crnicas.
De los 480 pacientes solo se incluyeron en este estudio 118 pacientes que
cumplan los criterios de inclusin.
Los sujetos incluidos en el estudio firmaron un consentimiento informado donde
a su vez, se recolectaron datos heredofamiliares y personales a partir de un
cuestionario autoaplicable. Se les tomaron medidas antropomtricas mediante
tcnicas estandarizadas (peso, talla, circunferencia de cintura y circunferencia
de cadera).
A cada paciente se le extrajo muestras sanguneas con un ayuno previo de 8
horas, las cuales se utilizaron para realizar los anlisis bioqumicos en suero y
plasma (glucosa, colesterol total, triglicridos, HDL-C y LDL-C) y la obtencin
de DNA.
La extraccin de DNA se realiz con el kit de reactivos InviMag en el equipo
InviGenius utilizando las instrucciones prescritas por el fabricante. El DNA
extrado se cuantific por espectofotometra (Nanodrop 8000). Una vez
alcanzada la concentracin deseada se prosigui con la genotipificacin de las
muestras, utilizando el termociclador Applied Biosystems 7500 para PCR
tiempo real.
La presencia de hipercolesterolemia se determin con un colesterol total (CT)
>200mg/dl o colesterol de lipoprotena de baja densidad (LDLc) >130mg/dl, y
para determinar la asociacin del polimorfismo con la presencia de esta se
corrieron los modelos genticos: dominante, recesivo y aditivo, se observ el
valor de Chi2 para la significancia estadstica y as determinar qu modelo se
acopla ms a la poblacin estudiada, as como tambin el valor de OR para
determinar tanto el riesgo como la proteccin que confiere cada genotipo y
alelo individualmente.
El anlisis estadstico se llev a cabo utilizando las pruebas de T de Student y
Chi2, tambin se determinaron las frecuencias allicas y genotpicas de LDLR
rs1122608 y se comprob que estas estuvieran en equilibrio de HardyWeinberg.

Resultados
De los 120 pacientes con obesidad que se estudiaron, 73 fueron mujeres y 45
hombres.

Tabla 1. Presencia de hipercolesterolemia de

acuerdo al sexo
LDLc
Sexo
Colesterol
P=
0.023
p=0.047
< 130
>130
<200
>200
mg/dl
mg/dl
mg/ dl
mg/ dl
59
14
Femenin
56
17
o
76.71
23.29 80.82% 19.18%
57.84
87.50
57.73
80.95

De todos los pacientes

estudiados, 21 tenan
un colesterol total >200
mg/dl y 16 tenan un
LDLc >130 mg/dl (Tabla
1).

La relacin de la
presencia
de
hipercolesterolemia
43
2
Masculi
41
4
4.44% entre ambos sexos fue
no
91.11
8.89 95.56%
42.16
12.50 significativamente
42.27
19.05
importante, obteniendo
102
16
Total
97
21
86.44
13.56 una prevalencia del
82.20
17.80
100.00
100.00 19.18% en las mujeres
100.00 100.00
sobre un 4.44% en los
hombres tomando en cuenta el LDLc obteniendo una significativa (P=0.023);
as como un 23.29% en mujeres sobre un 8.89% en hombres tomando en
cuenta el valor del Colesterol total con una P=0.047.
Tabla 2. Genotipificacin. Alelo
de Riesgo T

LDLr

frecuenc
ia
GG
69
GT
22
TT
2
Total 93

Cum?

74.19
23.66
2.15
100.0
0

74.19
97.85
100.00

La genotipificacion de las muestras

revelo 24 pacientes con variantes
causante de la enfermedad en LDLr, 22
de estos con mutacin heterocigota
(GT) y 2 con mutacin homocigota (TT)
(Tabla 2).

Asumiendo que las variantes son

iguales, los valores de LDLr dominante
de los grupos estudiados no presentan diferencia estadstica, odds ratio =
0.4565217; el intervalo de confianza del 95%= 0.052115-3.999082; p .479.
(Tabla 3).
Tabla 3.
LDLr

No
polimorfism
o
Polimorfism

Relacin de la presencia del polimorfismo de

hipercolesterolemia
T de student
Frecuenci Media
Error
Desviaci
(Intervalo de
a
estndar n
confianza 95%)
Observa
Estndar
da
69
97.2797
3.82349
31.76034 89.65004
1
6
104.9094
24

93.5708

5.80727

28.44973

81.55756

o
Combinacio
n
Diferencia

93

3
96.3225
8
3.70887
7

8
3.19708
3
7.33619
4

30.83155

105.5841
89.9729
102.6723
-10.86357
18.28133

t= 0.5056
grados de libertad= 91

No se encontr una asociacin significativa de hipercolesterolemia con el

polimorfismo G>T (rs1122608) tras realizar ajuste por edad, IMC y el efecto de
la mutacin del receptor de lipoprotenas de baja densidad con el modelo
dominante (GT + TT frente a GG: odds ratio = 0.4565217; el intervalo de
confianza del 95%= 0.052115-3.999082; p .479. (Tabla 4)
Tabla 4. Asociacin genotpica del SNP rs1122608 con
hipercolesterolemia (Colesterol Total) en 3 modelos genticos
diferentes
Modelo
Anlisis de regresin logstica
Odds
Error
Z
P IzI
(Intervalo
de
Ratio
estnd
Confianza 95% )
ar
Domina
.
.
-0.071 0.47
.052115
nte
4565217 50548
9
3.999082
69
Recesiv
Omitid
o
o+
Aditivo
.
.
-0.74
0.45
.0573178
4559353 48240
8
3.626747
24
+ recesivo LDLR cay y 2 observados no se utilizan.
predice fracaso perfectamente

chi2(0)

En la tabla 5, se encontr que a los hombres les confiere proteccin tener una
mutacin en el rs1122608 del Gen LDLr en comparacin con las mujeres,
obteniendo as: odds ratio = 0.196; el intervalo de confianza del 95%= 0.0423- .
9077; p .037.
Tabla 5. Proteccin de hipercolesterolemia por sexo en
portadores del polimorfismo rs1122608 del gen LDLr
LDL
Anlisis de regresin logstica
Error
Z
P IzI
(Intervalo de Confianza
colester Odds
Ratio
estnd
95% )
ol
ar
Hombre .
.
-2.08 0.03
.042324
.
1
196013 15329
7
9077886

Mujer 0

61

Discusin
En este estudio, nosotros reportamos una baja asociacin entre el SNP
rs1122en el gen LDLr en el cromosoma 19p13 que disminuye la presencia de
hipercolesterolemia. Esto es similar a lo reportado por Xiong et al y donde se
encontraron asociacin de los niveles de lpidos con el polimorfismo rs1122608,
tambin en un corte de Doetichem y un meta anlisis de 7 GWAS encontraron
que existe una asociacin significativa.
Kathiresan et al investigaron la asociacin de genoma con infarto agudo al
miocardio y reportaron un polimorfismo del gen LDLr (rs 1122608) utilizando el
alelo de riesgo G, encontrando una frecuencia del 75% en los controles lo cual
se considera una asociacin significativa (p 1,14 (1,09-1,19)). En nuestro
estudio se utilizo el alelo de riesgo T donde se encontr una frecuencia de
25.81% en los pacientes que presentaron hipercolesterolemia.
Van de Woestijne AP et al investigaron la asociacin de varios SNPs enlaces
de LDLc con el infarto de miocardio, en el que incluan al SNP rs1122608 y
reportaron que en los pacientes con enfermedad vascular establecida, los
SNPs estudiados aumentaron los niveles plasmticos de LDLc y que el
incremento de los alelos de LDLc pueden estar asociados a un mayor riesgo de
infarto de miocardio. En nuestro estudio se encontr que tener un SNP
rs1122608 confiere proteccin de hipercolesterolemia en los hombres por lo
tanto, una disminucin del probable riesgo a desarrollar infarto al miocardio.

Conclusiones
Concluimos que tener una SNP en rs1122608 del gen LDLr no se asocia con el
posterior desarrollo de hipercolesterolemia. Lo cual podra jugar un rol
protector de hipercolesterolemia en pacientes obesos
En los hombres, tener un polimorfismo del gen LDLr les confiere proteccin de
desarrollar hipercolesterolemia.
En pacientes con obesidad establecida la dislipidemia no es dependiente del
polimorfismo en rs1122608 del LDLr, sin embargo pudiera haber otros factores
que desencadenen la enfermedad en estos pacientes.

Creemos factible el estudio posterior de las mujeres que presentaron mayor

incidencia de dislipidemia por el importante porcentaje de este.

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