-FICHA TCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topiramato Urlabs 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG
Topiramato Urlabs 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG
Topiramato Urlabs 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG
Topiramato Urlabs 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG
2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 25 mg contiene 25 mg
de topiramato como principio activo, y 0,4 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 50 mg contiene 50 mg
de topiramato como principio activo, y 0,4 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 100 mg contiene 100
mg de topiramato como principio activo, y 0,05 mg de amarillo anaranjado S (E-110).
Cada comprimido recubierto con pelcula de Topiramato Urlabs 200 mg contiene 200
mg de topiramato como principio activo, y 3,2 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1.
3. FORMA FARMACUTICA
Comprimidos recubiertos con pelcula
Topiramato Urlabs 25 mg: comprimidos recubiertos con pelcula blancos, redondeados
y biconvexos.
Topiramato Urlabs 50 mg: comprimidos recubiertos con pelcula amarillos,
redondeados y biconvexos.
Topiramato Urlabs 100 mg: comprimidos recubiertos con pelcula naranjas,
redondeados y biconvexos.
Topiramato Urlabs 200 mg: comprimidos recubiertos con pelcula rosas, redondeados y
biconvexos.
4. DATOS CLNICOS
4.1 Indicaciones teraputicas
Monoterapia en adultos, adolescentes y nios mayores de 6 aos de edad con crisis
epilpticas parciales con o sin crisis generalizadas secundarias, y crisis tnico-clnicas
generalizadas primarias.
Tratamiento concomitante en nios de dos o ms aos de edad, adolescentes y adultos
con crisis epilpticas parciales con o sin generalizacin secundaria o crisis tnicoclnicas generalizadas primarias y para el tratamiento de crisis asociadas con el
Sndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato Urlabs est indicado en el tratamiento profilctico de la migraa en adultos

despus de una cuidadosa evaluacin de otras posibles alternativas teraputicas.
Topiramato Urlabs no est indicado para el tratamiento agudo.
4.2 Posologa y forma de administracin
General
Es recomendable comenzar el tratamiento por una dosis baja seguida de un ajuste hasta
conseguir una dosis eficaz. La dosis y el ajuste de dosis deben realizarse en funcin de
la respuesta clnica.
Topiramato Urlabs est disponible como comprimidos recubiertos con pelcula. Se
recomienda no partir los comprimidos recubiertos.
No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en plasma para optimizar el
tratamiento con Topiramato Urlabs. En raras ocasiones, la adicin de topiramato a la
fenitona puede hacer necesario un ajuste de la dosis de fenitona para conseguir una
respuesta clnica ptima. La inclusin o retirada de la fenitona y carbamazepina en un
tratamiento concomitante con Topiramato Urlabs puede requerir un ajuste de la dosis de
topiramato Urlabs.
Topiramato Urlabs se puede tomar sin comida.
En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, se debe realizar la retirada de
los antiepilpticos (incluido el topiramato) de forma gradual con el fin de minimizar la
posibilidad de crisis epilpticas o de un incremento en la frecuencia de las mismas. En
ensayos clnicos, la dosis diaria se fue reduciendo en intervalos semanales de 50-100
mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg en adultos que reciban topiramato a dosis
de hasta 100 mg/da para la profilaxis de migraa. En ensayos clnicos con pacientes
peditricos, topiramato fue retirado gradualmente en un periodo de 2-8 semanas.
Monoterapia en epilepsia:
General
Cuando se retiran los frmacos antiepilpticos (FAE) concomitantes para proceder a la
administracin de topiramato en monoterapia, se deben tener en cuenta los efectos de
este cambio en el control de las crisis. A menos que por motivos de seguridad se
requiera una retirada brusca de los FAE concomitantes, se recomienda una
discontinuacin gradual de aproximadamente un tercio de la dosis concomitante de los
FAE cada 2 semanas.
Cuando se retiran los medicamentos inductores enzimticos, se incrementarn los
niveles de topiramato. Si est clnicamente indicado, puede ser necesaria una
disminucin de la dosis de Topiramato Urlabs (topiramato).
Adultos
La dosificacin y el ajuste de dosis deben realizarse de acuerdo con la respuesta clnica.
El ajuste de dosis debe comenzar con 25 mg todas las noches durante 1 semana.
Posteriormente, la dosis se deber aumentar en intervalos de 1 2 semanas en
incrementos de 25 50 mg/da, administrados en dos tomas. Si el paciente no es capaz

de tolerar el rgimen de ajuste, se pueden realizar incrementos menores o a intervalos

mayores.
La dosis inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100
mg/da a 200 mg/da dividida en 2 tomas. La dosis diaria mxima recomendada es de
500 mg/da dividida en 2 tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia
han tolerado topiramato en monoterapia a dosis de 1.000 mg/da. Estas
recomendaciones de dosificacin se refieren a todos los adultos incluyendo los
pacientes de edad avanzada en ausencia de alteracin renal grave subyacente.
Poblacin peditrica (nios mayores de 6 aos de edad)
La dosificacin y el ajuste de dosis en nios deben realizarse en funcin de la respuesta
clnica. El tratamiento en nios mayores de 6 aos de edad se debe comenzar con dosis
de 0,5-1 mg/kg administrada todas las noches durante la primera semana.
Posteriormente, la dosis se debe aumentar a intervalos de 1 2 semanas en incrementos
de 0,5 a 1 mg/kg/da, administrada en dos tomas. Si el nio es incapaz de tolerar el
rgimen de ajuste se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores.
El rango de dosis inicial recomendado de topiramato en monoterapia en nios mayores
de 6 aos de edad es de 100 mg/da dependiendo de la respuesta clnica
(aproximadamente 2,0 mg/kg/da en nios de 6-16 aos).
Tratamiento concomitante en epilepsia (crisis de inicio parcial con o sin generalizacin
secundaria, crisis tnico clnicas generalizadas primarias, o crisis asociadas al sndrome
de Lennox-Gastaut)
Adultos
El inicio del tratamiento deber comenzar con 25-50 mg, todas las noches durante una
semana. Se ha notificado casos de utilizacin de una dosis de inicio inferior, pero no ha
sido estudiada sistemticamente. Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales,
se incrementar la dosis en 25-50 mg/da y dividida en dos tomas. Algunos pacientes
pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al da.
En ensayos clnicos con topiramato como tratamiento adyuvante, se observ que la
dosis mnima eficaz es de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200- 400 mg por da,
dividida en dos tomas.
Estas recomendaciones de dosis son aplicables a todos los adultos, incluyendo los
pacientes en edad avanzada, en ausencia de alteracin renal grave subyacente (ver
seccin 4.4).
Poblacin peditrica (nios de 2 o ms aos de edad)
La dosis diaria total recomendada de Topiramato Urlabs (topiramato) como tratamiento
adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/da, dividida en dos tomas. El ajuste de
la dosis debe comenzar con una dosis 25 mg (o menos, en funcin de un intervalo de 1 a
3 mg/kg/da) administrada todas las noches durante la primera semana. La dosis se ir
aumentado a intervalos de 1 2 semanas, con incrementos de 1 a 3 mg/kg/da (se
administrar dividida en dos tomas), hasta conseguir una respuesta clnica ptima.

Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/da y fueron generalmente bien

toleradas.
Migraa
Adultos
La dosis diaria total de topiramato recomendada en la profilaxis de la migraa en
adultos es de 100 mg/da, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis deber comenzar
con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante 1 semana. Posteriormente, se
aumentar la dosis, a intervalos de 1 semana, en incrementos de 25 mg/da. Si el
paciente no puede tolerar el rgimen de ajuste, pueden ampliarse los intervalos de
incremento de dosis. Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con una dosis
diaria total de 50 mg/da. Hay pacientes que han recibido una dosis diaria total de hasta
200 mg/da. Esta dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes, sin embargo, se
recomienda precaucin debido a un aumento en la incidencia de reacciones adversas.
Poblacin peditrica
Topiramato Urlabs (topiramato) no est recomendado para el tratamiento o la
prevencin de la migraa en nios debido a que no hay datos suficientes sobre su
seguridad y eficacia.
Recomendaciones generales de dosificacin para Topiramato Urlabs en poblaciones
especiales de pacientes
Insuficiencia renal
En pacientes con funcin renal alterada (CLCR 60 mL/min) topiramato debe
administrarse con precaucin ya que el aclaramiento plasmtico y renal del topiramato
estn reducidos. Los sujetos con insuficiencia renal conocida pueden necesitar un
periodo de tiempo mayor para alcanzar el estado estacionario para cada dosis.
En pacientes con insuficiencia renal terminal, debido a que topiramato se elimina del
plasma durante la sesin de hemodilisis, durante los das en que sta tenga lugar se
debe administrar una dosis suplementaria de Topiramato Urlabs aproximadamente igual
a la mitad de la dosis diaria. Este suplemento de la dosis se debe administrar en dosis
divididas, al principio y una vez terminada la sesin de hemodilisis. Esta dosis
suplementaria puede variar en funcin de las caractersticas del equipo de hemodilisis
utilizado.
Insuficiencia heptica
En pacientes con insuficiencia heptica de moderada a grave topiramato debe
administrarse con precaucin ya que el aclaramiento de topiramato est reducido.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con la funcin renal
intacta.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la
seccin 6.1.

En la profilaxis de la migraa, durante el embarazo y en las mujeres en edad fertil que

no estn usando un mtodo anticonceptivo eficaz.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Se recomienda un control adecuado en situaciones en las que sea necesaria una retirada
rpida de topiramato por motivos mdicos (para ms detalles ver seccin 4.2).
Como con otros medicamentos antiepilpticos, con topiramato algunos pacientes
pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las crisis epilpticas o la aparicin
de nuevos tipos de crisis epilpticas. Estos fenmenos pueden ser la consecuencia de
una sobredosis, un descenso de las concentraciones plasmticas de otros antiepilpticos
usados concomitantemente, una progresin de la enfermedad, o un efecto paradjico.
Es muy importante una hidratacin adecuada durante el tratamiento con topiramato. La
hidratacin puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver a continuacin). Una hidratacin
adecuada antes y durante la realizacin de actividades tales como ejercicio o exposicin
a temperaturas clidas, puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con
el calor (ver seccin 4.8.).
Trastornos del estado de nimo/depresin
Durante el tratamiento con topiramato se ha observado un aumento de la incidencia de
alteraciones del estado de nimo y depresin.
Intentos de suicidio/ ideacin suicida
En pacientes tratados con agentes antiepilpticos en varias indicaciones se ha notificado
ideacin y comportamiento suicida. En un meta-anlisis de ensayos clnicos con agentes
antiepilpticos, aleatorizados y controlados con placebo, se ha observado un pequeo
aumento del riesgo de ideacin y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo
de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del
riesgo para topiramato.
En ensayos clnicos doble ciego, los acontecimientos relacionados con el suicidio
(ARS) (ideacin suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia
de 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de entre 8.652 pacientes tratados)
y una incidencia casi 3 veces mayor que en aquellos tratados con placebo (0,2%; 8 de
entre 4.045 pacientes tratados).
Por lo tanto se debe controlar a los pacientes para detectar los signos de ideacin y
comportamiento suicida y se deber considerar el tratamiento adecuado. Se debe
aconsejar a los pacientes (y sus cuidadores) que deben consultar a su mdico cuando
aparezcan signos de ideacin o comportamiento suicida.
Nefrolitiasis
Algunos pacientes, especialmente aquellos que tienen predisposicin a la nefrolitiasis,
pueden ver aumentado el riesgo de formacin de clculos renales y de los sntomas y
signos asociados como clico renal, dolor renal o dolor en el costado.

Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen antecedentes de clculos, historial

familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede
predecir realmente la formacin de clculos durante el tratamiento con topiramato.
Adems, los pacientes que estn tomando otros medicamentos relacionados con la
aparicin de nefroliatiasis pueden tener mayor riesgo.
Disminucin de la funcin heptica
Topiramato se debe de administrar con precaucin a pacientes con insuficiencia
heptica ya que puede verse disminuido el aclaramiento de topiramato.
Miopa aguda y glaucoma secundario de ngulo cerrado
En pacientes que estaban siendo tratados con topiramato se ha notificado un sndrome
consistente en miopa aguda asociada con glaucoma secundario de ngulo cerrado. Los
sntomas incluyen un cuadro agudo de disminucin de la agudeza visual y/o dolor
ocular. Los hallazgos oftalmolgicos pueden incluir miopa, estrechamiento de la
cmara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presin intraocular.
Se puede acompaar o no de midriasis. Este sndrome podra estar asociado con un
derrame supraciliar que dara como resultado el desplazamiento anterior del cristalino e
iris causando glaucoma secundario de ngulo cerrado. Normalmente, los sntomas se
presentan en el primer mes desde el inicio del tratamiento con topiramato. En contraste
con el glaucoma primario de ngulo cerrado el cual es raro por debajo de los 40 aos, el
secundario asociado con topiramato se ha notificado tanto en pacientes peditricos
como en adultos. El tratamiento de este sndrome incluye la discontinuacin del
tratamiento con topiramato, tan rpido como sea posible de acuerdo con el juicio del
mdico y las medidas apropiadas para reducir la presin intraocular. Estas medidas
generalmente conducen a un descenso de la presin intraocular.
El aumento de la presin intraocular de cualquier etiologa, si se deja sin tratar, puede
dar lugar a graves secuelas incluyendo la prdida permanente de visin.
Se debe determinar si los pacientes con antecedentes de trastornos oculares deben ser
tratados con topiramato.
Acidosis metablica
La acidosis metablica hiperclormica sin hiato aninico (es decir, disminucin del
bicarbonato srico por debajo del intervalo de referencia normal sin alcalosis
respiratoria) est asociada al tratamiento con topiramato. Esta disminucin del
bicarbonato srico se debe al efecto inhibidor de topiramato sobre la anhidrasa
carbnica renal. Generalmente, el descenso del bicarbonato se produce al principio del
tratamiento, aunque puede tener lugar en cualquier momento durante ste. Las
disminuciones son generalmente de leves a moderadas (descenso medio de 4 mmol/l
con dosis de 100 mg/da o superiores en adultos y con aproximadamente 6 mg/kg/da en
pacientes peditricos). Excepcionalmente, se han observado descensos hasta
concentraciones inferiores a 10 mmol/l. Las enfermedades o tratamientos que
predispongan a la acidosis (tales como nefropatas, procesos respiratorios graves, status
epilptico, diarrea, cirugas, dieta cetognica o determinados medicamentos) pueden
tener efectos aditivos respecto a la reduccin del bicarbonato causada por topiramato.

La acidosis metablica crnica aumenta el riesgo de formacin de clculos renales y

puede potencialmente conducir a una osteopenia.
La acidosis metablica crnica en pacientes peditricos puede reducir los ndices de
crecimiento. El efecto de topiramato sobre el crecimiento y las consecuencias sobre el
metabolismo seo no han sido sistemticamente investigadas en poblaciones peditricas
ni adultas.
Dependiendo de las condiciones subyacentes, durante el tratamiento con topiramato se
recomienda una evaluacin apropiada incluyendo determinacin de las concentraciones
sricas de bicarbonato. Si aparece y persiste una acidosis metablica, se debe considerar
la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento con topiramato
(disminuyendo la dosis gradualmente).
Topiramato debe ser utilizado con precaucin en pacientes con trastornos o tratamientos
que representen un factor de riesgo para la aparicin de acidosis metablica.
Complemento nutricional
Algunos pacientes pueden experimentar prdida de peso mientras estn en tratamiento
con topiramato. Se recomienda controlar la prdida de peso en los pacientes en
tratamiento con topiramato. En pacientes que experimenten una prdida de peso durante
el tratamiento con topiramato se debe considerar la administracin de un suplemento
diettico o incrementar la ingesta de alimentos.
Intolerancia a la lactosa
Topiramato Urlabs contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a
galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas
poblaciones de Laponia) o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deben
tomar este medicamento.
4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin.
Efectos de Topiramato Urlabs sobre otros medicamentos antiepilpticos
La adicin de Topiramato Urlabs a otros medicamentos antiepilpticos (fenitona,
carbamazepina, cido valproico, fenobarbital, primidona) no tienen ningn efecto
clnico significativo sobre sus concentraciones plasmticas en el estado estacionario,
excepto para algn paciente ocasional, en los cuales la adicin de Topiramato Urlabs a
fenitona puede dar como resultadoun incremento en las concentraciones plasmticas de
fenitona. Esto es debido, probablemente, a la inhibicin de una isoforma de una enzima
polimrfica especfica (CYP2C19). Por consiguiente, es recomendable que a los
pacientes tratados con fenitona que muestren sntomas o signos clnicos de toxicidad se
les monitoricen los niveles plasmticos de dicho frmaco.
Los resultados de un estudio sobre interacciones farmacocinticas en pacientes con
epilepsia indicaron que la adicin de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la
concentracin plasmtica en estado estacionario de lamotrigina con dosis de topiramato

de 100 a 400 mg/da. Adems, no se produjeron cambios en la concentracin plasmtica

en estado estacionario de topiramato durante o despus de suspender el tratamiento con
lamotrigina (dosis media de 327 mg/da).
Topiramato Urlabs inhibe la enzima CYP2C19 y puede interferir con otros frmacos
metabolizados a travs de esta enzima (p. ej. diazepam, imipramina, moclobemida,
proguanilo, omeprazol).
Efectos de otros medicamentos antiepilpticos sobre Topiramato Urlabs
Fenitona y carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmticas de topiramato.
La adicin o retirada de fenitona o carbamazepina al tratamiento con Topiramato
Urlabs puede provocar la necesidad de un ajuste de la dosis de este ltimo. Este ajuste
debera hacerse ajustando segn el efecto clnico. La adicin o retirada de cido
valproico no produce ningn cambio clnico significativo sobre las concentraciones
plasmticas de Topiramato Urlabs y, consecuentemente, no es necesario el ajuste de la
dosis de Topiramato Urlabs. Los resultados de estas interacciones se resumen en la tabla
siguiente:
FAE administrado conjuntamente

Concentracin de los FAE

Fenitona
Carbamazepina (CBZ)
cido Valproico
Lamotrigina
Fenobarbital
Primidona

**

Concentracin
Topiramato Urlabs

NE
NE

= No tiene efecto sobre la concentracin plasmtica (cambio 15%)

** = Las concentraciones plasmticas aumentan ocasionalmente en algunos pacientes.
= Disminuye la concentracin plasmtica
NE = No estudiado
FAE = Frmaco antiepilptico
Otras interacciones con medicamentos
Digoxina
En un estudio de dosis nica, el rea bajo la curva de digoxina en plasma (AUC)
disminuy un 12% debido a la administracin concomitante de Topiramato Urlabs. No
se ha establecido la importancia clnica de esta observacin. Se debe de prestar especial
atencin a la monitorizacin rutinaria de los niveles plasmticos de digoxina cuando se
administre o se retire Topiramato Urlabs a pacientes en tratamiento con esta.
Depresores del SNC
No ha sido evaluada en ensayos clnicos la administracin concomitante de Topiramato
Urlabs con alcohol y otros depresores del SNC. Se recomienda no administrar
Topiramato Urlabs concomitantemente con alcohol o con otros medicamentos
depresores del SNC.

de

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Con la coadministracin de topiramato y la Hierba de San Juan, se puede observar un
riesgo de disminucin de las concentraciones plasmticas que resulte en una prdida de
eficacia. No se han realizado estudios clnicos que evalen esta posible interaccin.
Anticonceptivos orales
En un estudio farmacocintico realizado en voluntarios sanos con un anticonceptivo oral
combinado, administrado concomitantemente que contena 1 mg noretindrona (NET)
ms 35 g etinilestradiol (EE), topiramato administrado en ausencia de otros
medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/da no se asoci con cambios estadsticamente
significativos en la exposicin media (AUC) a cada componente del anticonceptivo oral.
En otro estudio, la exposicin a EE disminuy de manera estadsticamente significativa
a dosis de 200, 400 y 800 mg/da (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se
administr como terapia adyuvante en pacientes epilpticos que estaban tomando cido
valproico. En ambos estudios, topiramato (50-200 mg/da en voluntarios sanos y 200800 mg/da en pacientes con epilepsia) no modific significativamente la exposicin a
NET. Aunque se produjo una disminucin dosis dependiente en la dosis en la
exposicin a EE con dosis entre 200-800 mg/da (en pacientes con epilepsia), no hubo
un cambio significativo dosis dependiente de la dosis de forma significativa en la
exposicin a EE con dosis de 50-200 mg/da (en voluntarios sanos). Se desconoce la
importancia clnica de los cambios observados. Se debe tener en cuenta la posibilidad de
que la eficacia anticonceptiva se vea disminuida y aumente la hemorragia
intermenstrual en pacientes que estn tomando anticonceptivos orales combinados junto
con topiramato. Se debe solicitar a los pacientes que estn tomando anticonceptivos que
contengan estrgenos que notifiquen cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La
eficacia anticonceptiva puede verse disminuida an en ausencia de sangrado
intermenstrual.
Litio
En voluntarios sanos, se observ una reduccin (18% de la AUC) en los valores
sistmicos del litio durante la administracin concomitante de 200 mg/da de
topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocintica del litio no se vi
afectada durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg/da; sin embargo, se
observ un aumento de la exposicin sistmica (26% de AUC) tras dosis de topiramato
de hasta 600 mg/da. Los niveles de litio deben ser controlados cuando se administre
conjuntamente con topiramato.
Risperidona
Los estudios de interaccin frmaco-frmaco realizados con dosis nicas en voluntarios
sanos y con dosis mltiples en pacientes con trastorno bipolar, dieron lugar a resultados
similares. Cuando se administr risperidona (a intervalos de dosis de 1 a 6 mg/da)
concomitantemente con topiramato en un rango creciente de dosis de 100, 250 y 400
mg/da hubo una reduccin de los valores sistmicos de risperidona (16% y 33% de
AUC en estado de equilibrio a las dosis de 250 y 400 mg/da, respectivamente). Sin
embargo, las diferencias en el AUC para la fraccin total activa entre el tratamiento con

risperidona sola y el tratamiento en combinacin con topiramato no fueron

estadsticamente significativas. Se observaron mnimas alteraciones en la
farmacocintica de la fraccin total activa (risperidona ms 9-hidroxirisperidona) y
ninguna alteracin en la 9-hidroxirisperidona. No se produjeron cambios significativos
en los valores sistmicos de la fraccin total activa de risperidona o del topiramato. Los
efectos adversos se comunicaron ms frecuentemente cuando topiramato fue aadido al
tratamiento existente con risperidona (1-6 mg/da) que antes de la introduccin del
topiramato (250-400 mg/da) (90% y 54% respectivamente). Los efectos adversos
reportados ms frecuentemente con topiramato al ser aadido al tratamiento con
risperidona fueron: somnolencia (27% y 12%), parestesias (22% y 0%) y nuseas (18%
y 9% respectivamente).
Hidroclorotiazida (HCTZ)
En un estudio sobre interacciones farmacolgicas realizado en voluntarios sanos se
evalu la farmacocintica en el estado estacionario de HCTZ (25 mg cada 24 horas) y
topiramato (96 mg cada 12 horas) administrados solos y de forma concomitante. Los
resultados de este estudio indican que la Cmax de topiramato aument en un 27% y que
el AUC aument en un 29% al aadir HCTZ a topiramato. La significancia clnica de
este cambio es desconocida. La adicin de HCTZ al tratamiento con topiramato puede
requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocintica en el estado
estacionario de HCTZ no se vio afectada significativamente por la administracin
concomitante de topiramato. Los resultados clnicos de laboratorio muestran una
disminucin de los niveles plasmticos de potasio tras la administracin de topiramato o
HCTZ, y que fue mayor al administrar HCTZ y topiramato en combinacin.
Metformina
Un estudio de interaccin farmacocintica realizado en voluntarios sanos evalu la
farmacocintica en estado estacionario de topiramato y metformina en plasma cuando
metformina fue administrada sola y simultneamente con topiramato. Los resultados de
este estudio indicaron que la Cmx y la AUC0-12h media de metformina aumentaron en
un 18% y 25% respectivamente, mientras que su CL/F media disminuy en un 20%, al
administrarse metformina conjuntamente con topiramato. Topiramato no modific el
tmax de metformina.
La significancia clnica del efecto de topiramato sobre la farmacocintica de metformina
no ha sido establecida. El aclaramiento oral en plasma de topiramato parece reducirse
cuando se administra con metformina. Se desconoce la magnitud del cambio del
aclaramiento. No est clara la significancia clnica del efecto de la metformina sobre la
farmacocintica de topiramato.
Cuando se aade o retira topiramato a pacientes en tratamiento con metformina, debe
prestarse especial atencin a la monitorizacin rutinaria para el adecuado control del
estado de la diabetes
Pioglitazona
En un estudio sobre interacciones farmacolgicas realizado en voluntarios sanos se
evaluaron las farmacocinticas en el estado estacionario de topiramato y pioglitazona

administrados solos y de forma concomitante. Se observ una disminucin del 15% del
AUC,ss de pioglitazona sin alteracin de la Cmax,ss. Este resultado no fue
estadsticamente significativo. Adems, se observaron disminuciones del 13% y el 16%
de la Cmax,ss y el AUC,ss, respectivamente, del hidroximetabolito activo, as como
una disminucin del 60% de la Cmax,ss y el AUC,ss del cetometabolito activo.
Tampoco se conoce la significancia farmacocintica de estos resultados. Al aadir
Topiramato Urlabs al tratamiento con pioglitazona, o al aadir pioglitazona al
tratamiento con Topiramato Urlabs, debe prestarse especial atencin a la monitorizacin
rutinaria de los pacientes para conseguir un control adecuado de su diabetes.
Gliburida
En un estudio de interaccin frmaco-frmaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2
se evalu la farmacocintica en el estado estacionario de gliburida (5 mg/da) sola y
administrada concomitantemente con topiramato (150 mg/da). Se produjo una
reduccin del AUC24 de gliburida de un 25% durante la administracin de topiramato.
Tambin se redujeron los valores sistmicos de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxigliburida (M1) y 3-cis-hidroxi-gliburida (M2), entre un 13% y un 15%,
respectivamente. La farmacocintica en el estado estacionario de topiramato no se vio
afectada por la administracin concomitante de gliburida.
Cuando se aade topiramato al tratamiento con gliburida o se aade gliburida al
tratamiento con topiramato, debe prestarse especial atencin a los seguimientos
peridicos de control de la diabetes en estos pacientes.
Otras formas de interaccin:
Agentes que predisponen a la nefrolitiasis
Topiramato Urlabs, cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes que
predispongan a la nefrolitiasis, pueden aumentar el riesgo de que sta se produzca.
Durante el tratamiento con Topiramato Urlabs se debe evitar administrar estos agentes,
ya que pueden crear un entorno fisiolgico que aumente el riesgo de formacin de
clculos.
cido Valproico
La administracin concomitante de topiramato y cido valproico ha sido asociada con
hiperamonemia con o sin encefalopata en pacientes que han tolerado cualquiera de los
medicamentos solos. En la mayora de los casos, los sntomas y signos disminuyen con
la retirada de cualquiera de los dos medicamentos. Esta reaccin adversa no es debido a
una interaccin farmacocintica. No ha sido establecida la asociacin de la
hiperamonemia con la monoterapia con topiramato o con el tratamiento concomitante
con otros antiepilpticos.
Estudios farmacocinticos adicionales sobre interacciones medicamentosas
Se han realizado estudios clnicos farmacocinticos para evaluar las posibles
interacciones farmacolgicas entre topiramato y otros agentes. Los cambios en la Cmax
o el AUC como resultado de las interacciones se resumen a continuacin. En la segunda

columna (concentracin del frmaco concomitante) se describe el efecto sobre la

concentracin del frmaco concomitante mencionado en la primera columna al aadir
topiramato. En la tercera columna (concentracin de topiramato) describe cmo la
administracin conjunta de un frmaco mencionado en la primera columna modifica la
concentracin de topiramato.
Resumen de los resultados de los estudios clnicos farmacocinticos adicionales
sobre interacciones medicamentosas
Frmaco concomitante
Amitriptilina

Dihidroergotamina (oral y subcutnea)

Haloperidol
Propranolol

Sumatriptn (oral y subcutneo)

Pizotifeno
Diltiazem

Concentracin del
Frmaco Concomitantea

aumento del 20 % de la
Cmax y el AUC del
metabolito nortriptilina

aumento del 31 % del AUC

del metabolito reducido

aumento del 17 % de la
Cmax de 4-OH propranolol
(TPM 50 mg cada 12 h)

Concentracin
Topiramatoa
NE

de

NE
aumento del 9 % y
16% de la Cmax,
aumento del 9 y 17 %
del AUC (40 y 80 mg
propranolol cada 12h,
respectivamente)
NE

20% de aumento en el
AUC

25% de disminucin del

AUC de diltiazem y un 18%
de disminucin en DDA, y
para NDD*
Venlafaxina

Flunarizina
16% de aumento en AUC
(TPM 50 mg cada 12h)b
a
Los valores en % son los cambios en la Cmax o el AUC con el tratamiento concomitante con
respecto a la monoterapia
= Sin efecto sobre la Cmax y el AUC (cambio 15 %) del compuesto original NE = No
estudiado
*DDA= diltiazem desacetilado, NDD=N-dimetil diltiazem.
b
El AUC de Flunarizina aument un 14% en los sujetos que tomaron flunarizina sola. El aumento
de la exposicin puede ser atribuido a la acumulacin sistmica del frmaco hasta que se alcanza el
estado estacionario.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia.

Topiramato fue teratognico en ratones, ratas y conejos. En ratas, topiramato atraviesa
la barrera placentaria.

No existen estudios suficientes o bien controlados con Topiramato Urlabs en mujeres

embarazadas.
Los datos del registro de embarazos sugieren que puede haber una relacin entre el uso
de Topiramato Urlabs durante el embarazo y las malformaciones congnitas (p. ej.
defectos craneofaciales, tales como labio leporino o hendidura del paladar, hipospadias,
y anomalas incluyendo varios sistemas del organismo).
Esto ha sido notificado tanto con topiramato en monoterapia como con topiramato como
parte de un rgimen de politerapia. Estos datos deben ser interpretados con precaucin,
ya que se necesitan ms datos para identificar el aumento del riesgo de malformaciones.
Adems, los datos de estos registros y otros estudios sugieren que, comparado con
monoterapia, puede haber un aumento de los efectos teratognicos asociados con la
utilizacin de frmacos antiepilpticos en terapia combinada.
Se recomienda que las mujeres en edad frtil utilicen medidas anticonceptivas
adecuadas.
Estudios en animales han mostrado que topiramato se excreta en la leche. La
eliminacin de topiramato en la leche materna no ha sido evaluada en estudios
controlados. Observaciones limitadas en pacientes sugieren que topiramato se elimina
de forma importante a travs de la leche materna. Debido a que muchos medicamentos
son eliminados por la leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la
lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con topiramato tras considerar la
importancia del medicamento para la madre (ver seccin 4.4).
Indicacin en epilepsia
Se puede prescribir topiramato durante el embarazo, tras proporcionar una completa
informacin a la mujer sobre los riegos conocidos de la epilepsia no controlada sobre el
embarazo y los riesgos potenciales del medicamento para el feto.
Indicacin de profilaxis de migraa
Topiramato est contraindicado durante el embarazo, y en las mujeres en edad fertil si
no estn usando un mtodo anticonceptivo eficaz (ver seccin 4.3 y 4.5 Interacciones
con anticonceptivos orales).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas
Topiramato acta sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia,
mareos, alteraciones visuales y disminucin de la capacidad de reaccin. Estos efectos
as como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaucin la hora de
conducir vehculos o de manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se
haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
mquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de topiramato fue evaluada a partir de una base de datos de un ensayo
clnico que inclua a 4.111 pacientes (3.182 con topiramato y 929 con placebo) que
participaron en 20 ensayos clnicos doble ciego y 2.847 pacientes que participaron en 34
ensayos clnicos abiertos, respectivamente, para topiramato como terapia adyuvante de
crisis tnico-clnicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas
con el sndrome de Lennox-Gastaut, monoterapia en epilepsia recientemente
diagnosticada o profilaxis de migraa. La mayora de las reacciones adversas fueron de
leves a moderadas en cuanto a gravedad. Las reacciones adversas identificadas en
ensayos clnicos, y durante la experiencia post-comercializacin (indicada mediante
*) est listadas en la Tabla 1 segn su incidencia en ensayos clnicos. Las frecuencias
asignadas son las siguientes:
Muy frecuentes 1/10
Frecuentes 1/100 a <1/10
Poco frecuentes 1/1.000 a <1/100
Raras 1/10.000 a <1/1.000
Desconocidas no puede estimarse a partir de los datos disponibles
Las reacciones adversas que se han detectado ms frecuentemente (aquellas con una
incidencia >5% y superior a la observada en placebo en al menos una indicacin en
ensayos clnicos con topiramato doble-ciego controlados) incluyen: anorexia,
disminucin del apetito, bradifrenia, depresin, trastorno en la expresin del lenguaje,
insomnio, coordinacin anormal, alteracin en la atencin, mareos, disartria, disgeusia,
hipoestesia, letargia, deterioro de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia,
temblor, diplopa, visin borrosa, diarrea, nusea, fatiga, irritabilidad, y disminucin del
peso.
Poblacin peditrica
Las reacciones adversas notificadas ms frecuentemente ( 2 veces) en nios que en
adultos en ensayos clnicos doble ciego controlados incluyen: disminucin de apetito,
aumento del apetito, acidosis hiperclormica, hipopotasemia, comportamiento anormal,
agresividad, apata, insomnio de inicio, ideacin suicida, trastornos en la atencin,
letargia, trastornos de ritmo circadiano del sueo, sueo de mala calidad, aumento del
lagrimeo, bradicardia sinusal, malestar general y alteracin en el modo de andar.
Las reacciones adversas que fueron notificadas en nios pero no en adultos en ensayos
clnicos doble ciego controlados incluyen: eosinofilia, hiperactividad psicomotora,
vrtigo, vmitos, hipertermia, pirexia y dificultad de aprendizaje.

Tabla 1: Reacciones Adversas con topiramato

Sistema
de
clasificaci
n de
rganos.
Exploraci
ones
compleme
ntarias

Muy
frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Disminuci
n del
peso

Aumento de
peso*

Presencia de
cristales en orina,
resultado anmalo
de la forma de
caminar,
disminucin del
recuento de
leucocitos
Bradicardia,
bradicardia sinusal,
palpitaciones
Leucopenia,
trombocitopenia,
linfadenopata,
eosinofilia

Disminucin del
bicarbonato en
sangre

Nivel de
conciencia
reducido,
convulsiones de
gran mal ,
alteracin del
campo visual,
convulsiones
parciales
complejas,
trastorno del
lenguaje,
hiperactividad
psicomotora,
sncope, trastorno
sensorial, babeo,
hipersomnio,
afasia, lenguaje
repetitivo,
hipocinesia,
discinesia, mareo
postural,baja
calidad del sueo,
quemazn, prdida
sensorial,
parosmia, sndrome
cerebeloso,
disestesia,
hipogeusia,
estupor,
aturdimiento, aura,
ageusia, disgrafia,
disfasia, neuropata
perifrica,
presncope,
distonia,

Apraxia, trastorno
del ritmo
circadiano del
sueo, hiperestesia,
hiposmia, anosmia,
temblor esencial,
acinesia, falta de
respuesta a
estmulos

Trastornos
cardacos
Trastornos
de la
sangre y
del
sistema
linftico
Trastornos
del
sistema
nervioso

Anemia

Parestesia
s,
somnolen
cia, mareo

Alteracin
en
la
atencin,
deterioro de
la memoria,
amnesia,
trastorno
cognitivo,
deterioro
mental,
deterioro de
las
habilidades
psicomotora
s,
convulsin,
coordinaci
n anormal,
temblores,
letargia,
hipoestesia,
nistagmo,
disgeusia,
trastorno del
equilibrio,
disartria,
temblor de
accin,
sedacin

Rara

Neutropenia*

Desconocidas

formicacin
Trastornos
oculares

Visin
borrosa,
diplopa,
alteracin
visual

Reduccin de la
agudeza visual,
escotoma, miopa*,
sensacin anormal
en el ojo*, ojo
seco, fotofobia,
blefarospasmo,
aumento del
lagrimeo, fotopsia,
midriasis, presbicia

Trastornos
del odo y
del
laberinto

Vrtigo,
tinitus, dolor
en el odo

Trastornos
respiratori
os,
torcicos
y
mediastni
cos
Trastornos
gastrointe
stinales

Disnea,
epistaxis,
congestin
nasal,
rinorrea

Sordera, sordera
unilateral, sordera
neurosensorial,
desacmodo
auditivo, deterioro
auditivo
Disnea de esfuerzo,
hipersecrecin del
seno paranasal,
disfona

Nuseas,
diarrea

Vmitos,
estreimient
o, dolor en
la parte
superior del
abdomen,
dispepsia,
dolor
abdominal,
boca seca,
malestar del
estmago,
parestesia
oral,
gastritis,
malestar
abdominal

Trastornos
renales y
urinarios

Nefrolitiasis,
polaquiuria,
disuria

Trastornos
de la piel
y del
tejido
subcutne
o

Alopecia,
exantema,
prurito

Pancreatitis,
flatulencias,
enfermedad por
reflujo
gastroesofgico,
dolor en la parte
inferior del
abdomen,
hipoestesia oral,
sangrado gingival,
distensin
abdominal,
malestar
epigstrico, dolor a
la palpacin
abdominal,
hipersecrecin
salivar, dolor oral,
mal aliento,
glosodinia
Clculos urinarios,
incontinencia
urinaria, hematuria,
incontinencia,
urgencia en la
miccin, clicos
renales, dolor renal
Anhidrosis,
hipoestesia facial,
urticaria, eritema,
prurito
generalizado,
exantema macular,

Ceguera unilateral,
ceguera transitoria,
glaucoma,
trastornos de la
acomodacin,
alteracin visual de
la percepcin de la
profundidad,
escotoma
centelleante, edema
palpebral*, ceguera
nocturna,
ambliopa

Glaucoma de
ngulo
estrecho*,
maculopata*,
trastorno del
movimiento
ocular*

Clculos en la
uretra, acidosis
tubular renal*

Sndrome de
Stevens-Johnson*,
eritema
multiforme*, olor
anormal de la piel,
edema periorbital*,

Necrlisis
txica
epidrmica*

Trastornos
musculoes
quelticos
y del
tejido
conjuntivo

Trastornos
del
metabolis
mo y de la
nutricin
Infeccione
se
infestacio
nes
Trastornos
vasculares
Trastornos
generales
y
alteracion
es en el
lugar de
administra
cin
Circunsta
ncias
sociales
Trastornos
del
sistema
inmunol
gico
Trastornos
del
aparato
reproduct
or y de la
mama
Trastornos
psiquitric
os

Artralgia,
espasmos
musculares,
mialgia,
calambres
musculares,
debilidad
muscular,
dolor en el
pecho
msculo
esqueltico
Anorexia,
prdida de
apetito

decoloracin de la
piel, dermatitis
alrgica, hinchazn
de la cara
Inflamacin de las
articulaciones*,
rigidez
musculoesqueltica
, dolor en el flanco,
fatiga muscular

urticaria localizada

Molestia en los
miembros*

Acidosis
metablica,
hipopotasemia,
aumento del
apetito, polidipsia

Acidosis
hipercloremia

Hipotensin,
hipotensin
ortosttica, rubor,
sofoco
Hipertermia, sed,
sndrome gripal*,
inercia, frigidez
perifrica,
sensacin de
borrachera,
nerviosismo

Fenmeno de
Raynaud

Nasofarin
gitis*

Fatiga

Pirexia,
astenia,
irritabilidad,
alteracin en
el modo de
andar,
malestar
general,
malestar

Edema facial,
calcinosis

Dificultad de
aprendizaje
Hipersensibi
lidad

Edema
alrgico*,
edema
conjuntivo*
Disfuncin erctil,
disfuncin sexual

Depresin

Bradifrenia,
insomnio,
trastorno en
la expresin
del lenguaje,
ansiedad,
confusin,
desorientaci

Ideas suicidas,
intentos de
suicidio,
alucinacin,
trastornos
psicticos,
alucinacin
auditiva,

Mana, anorgasmia,
trastornos de
pnico, alteracin
en la estimulacin
sexual,
sentimientos de
desesperacin*,
orgasmo anormal,

n,
agresividad,
alteraciones
del nimo,
agitacin,
cambios
bruscos del
humor,
humor
depresivo,
clera,
comportami
ento
anormal

alucinacin visual,
apata, ausencia de
dilogo/conversaci
n espontneo,
trastornos del
sueo, labilidad
emocional,
disminucin de la
lbido, inquietud,
llanto, disfemia,
euforia, paranoia,
perseverancia,
ataques de pnico,
lagrimeo,
trastornos en la
lectura, insomnio
de inicio,
afectividad plana,
pensamientos
anormales, prdida
de la libido,
decaimiento,
insomnio medio,
perturbacin,
despertar temprano
por la maana,
reaccin con
pnico, exaltacin
del estado de
nimo

hipomana,
sensacin
orgsmica
disminuida

* identificadas como reacciones adversas a travs de notificaciones espontneas a partir

de la experiencia post-comercializacin. Sus frecuencias han sido calculadas basadas en
datos de ensayos clnicos.
4.9 Sobredosis
Signos y sntomas
Han sido notificados casos de sobredosis con topiramato. Los sntomas y signos
incluyeron convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visin borrosa, diplopa,
dificultad de pensamiento, letargia, coordinacin anormal, estupor, hipotensin, dolor
abdominal, agitacin, mareo y depresin. En la mayora de los casos, las consecuencias
clnicas no fueron graves, pero se han notificado muertes debidas a sobredosis por
mltiples medicamentos incluyendo topiramato.
La sobredosis por topiramato puede dar lugar a acidosis metablica grave (ver seccin
4.4).
Tratamiento
En sobredosis agudas con topiramato, si la ingestin es reciente, se debera proceder al
vaciado del contenido gstrico inmediatamente, mediante lavado o por induccin de
emesis. El carbn activo ha mostrado absorber topiramato in vitro. El tratamiento
debera ir acompaado de medidas de soporte adecuadas. La hemodilisis se presenta
como una medida eficaz para eliminar topiramato del organismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS
5.1 Propiedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: otros antiepilpticos, preparados antimigraosos, cdigo
ATC: N03AX11
Topiramato est clasificado como un monosacrido sulfamato-sustituido. Se desconoce
el mecanismo exacto por el cual topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante y
profilctico de la migraa. Mediante estudios electrofisiolgicos y bioqumicos en
cultivos de neuronas se han identificado tres propiedades de topiramato que pueden
contribuir a su actividad antiepilptica.
Los potenciales de accin provocados de forma repetida por una despolarizacin
sostenida de las neuronas fueron bloqueados por topiramato de forma dependiente del
tiempo, sugiriendo una accin dependiente del estado de loa canales de sodio.
Topiramato aument la frecuencia a la que el -aminobutrico (GABA) activ los
receptores GABAA, y potenci la capacidad de GABA para inducir el flujo de iones
cloruro en las neuronas, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de su
neurotransmisin inhibidora.
Este efecto no es contrarrestado por el flumazenil, un antagonista de las
benzodiazepinas, tampoco el topiramato aumenta la duracin del tiempo que permanece
abierto el canal, lo que diferencia al topiramato de los barbitricos que modulan los
receptores GABAA.
Debido al perfil antiepilptico del topiramato, que difiere sustancialmente del de las
benzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptores GABAA que no son sensibles
a las benzodiazepinas. Topiramato antagoniza la capacidad del kainato de activar el
subtipo de receptor de aminocidos excitatorios (glutamato) kainato/AMPA (cido amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4 propinico), pero no parece tener efecto sobre la
actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en los receptores del subtipo NMDA. Estos
efectos del topiramato son dependientes de la concentracin en un intervalo entre 1 M
y 200 M, con una actividad mnima observada entre 1 M y 10 M.
Adems, topiramato inhibe algunos isoenzimas de la anhidrasa carbnica. Este efecto
farmacolgico es mucho ms dbil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de
la anhidrasa carbnica, y por tanto no cabe pensar que sea un componente importante de
la actividad antiepilptica del topiramato.
En estudios en animales, topiramato presenta una actividad anticonvulsivante, en las
pruebas de convulsiones mximas con electroshock (CME) en ratas y ratones y es
efectivo en modelos de epilepsia de roedores, que incluyen crisis tnicas y ausencias en
ratas con epilepsia espontnea y crisis tnicas y clnicas inducidas en ratas mediante
activacin de la amgdala o por isquemia global. Topiramato es slo dbilmente eficaz
en el bloqueo de crisis clnicas inducidas por el antagonista del receptor GABAA,
pentilenetetrazol.

Estudios en ratones que reciben tratamiento concomitante con topiramato y

carbamazepina o fenobarbital, muestran actividad anticonvulsivante sinrgica, mientras
que la combinacin con fenitona muestra una actividad anticonvulsivante aditiva. En
ensayos complementarios adecuadamente controlados, no se ha demostrado una
correlacin entre las concentraciones plasmticas del topiramato y su eficacia clnica.
No se ha demostrado evidencia de tolerancia en el hombre.
5.2 Propiedades farmacocinticas
Los comprimidos recubiertos con pelcula y las cpsulas duras son formulaciones
bioequivalentes.
El perfil farmacocintico del topiramato en comparacin con otros frmacos
antiepilpticos muestra una larga semi-vida plasmtica, una farmacocintica lineal, con
un predominio del aclaramiento renal, ausencia de unin a protenas significativa y
ausencia de metabolitos activos clnicamente relevantes.
Topiramato no es un inductor potente de enzimas metabolizadoras de medicamentos, se
puede administrar con independencia de las comidas, y no es necesario una
monitorizacin rutinaria de las concentraciones plasmticas de topiramato. Durante los
ensayos clnicos, no se observ una relacin clara entre las concentraciones plasmticas
y la eficacia o los efectos adversos.
Absorcin
Topiramato tiene una buena y rpida absorcin. Tras la administracin oral de 100 mg
de topiramato a sujetos sanos, el pico medio de la concentracin plasmtica (Cmax) de
1,5 g/ml se alcanz a las 2-3 horas (Tmax).
En funcin de los datos de radioactividad recuperada en la orina, la absorcin media
completa de 100 mg de 14C-topiramato, fue de al menos un 81%. El efecto de la comida
sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clnicamente significativo.
Distribucin
Generalmente el 13-17% del topiramato se une a protenas plasmticas. Se ha observado
una baja capacidad del sitio de unin para topiramato en los eritrocitos, que es saturable
a concentraciones plasmticas por encima de 4 g/ml. El volumen de distribucin vara
en relacin inversa a la dosis. El volumen medio de distribucin aparente es de 0,80 a
0,55 l/kg, para una dosis nica en un intervalo de 100 a 1.200 mg. Se detect un efecto
sobre el volumen de distribucin relacionado con el sexo, con valores para las mujeres
en torno a un 50% del de los varones. Esto se atribuye a un mayor porcentaje de grasa
corporal en las mujeres y no tiene consecuencias clnicas.
Metabolismo
Topiramato, en voluntarios sanos, no se metaboliza extensamente, ( 20%). Se
metaboliz hasta un 50% en pacientes que reciben medicacin antiepilptica
concomitante, con inductores conocidos de los enzimas que metabolizan el frmaco. Se
han aislado, caracterizado, e identificado en plasma, orina y heces de humanos, seis
metabolitos, formados mediante procesos de hidroxilacin, hidrlisis y glucuronidacin.
Cada metabolito representa menos del 3% del total de la radioactividad excretada
despus de la administracin de 14C-topiramato. Se realizaron ensayos con dos

metabolitos que mantenan la estructura principal del topiramato y se vio que tenan
poca o ninguna actividad anticonvulsivante.
Eliminacin
En humanos la principal va de eliminacin del topiramato inalterado y de sus
metabolitos es la renal (por lo menos el 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de
la dosis de 14C-topiramato se excreta inalterada en la orina en los cuatro primeros das.
Despus de una administracin de 50 mg y 100 mg dos veces al da, la media del
aclaramiento renal fue, aproximadamente, de 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente.
Est demostrado que se produce una reabsorcin tubular renal de topiramato. Est
avalado por estudios realizados en ratas, en donde el topiramato se administr
concomitantemente con probenecid y se observ un aumento significativo del
aclaramiento renal del topiramato. En general, el aclaramiento plasmtico, en humanos
es de aproximadamente 20 a 30 ml/min despus de la administracin oral.
Las concentraciones plasmticas de topiramato muestran muy poca variabilidad
interindividual y por tanto se puede predecir su farmacocintica. La farmacocintica de
topiramato es lineal con un aclaramiento plasmtico que permanece constante y un rea
bajo la curva de concentracin plasmtica que aumenta de forma proporcional con las
dosis para un intervalo de dosis nica oral de 100 a 400 mg, en pacientes sanos. Los
pacientes con una funcin renal normal pueden tardar entre 4 y 8 das en alcanzar la
concentracin plasmtica en estado estacionario. En sujetos sanos, la Cmax media
despus de la administracin de dosis mltiples, dos dosis por va oral al da de 100 mg,
fue de 6,76 g/ml. Despus de la administracin de dosis mltiples de 50 y 100 mg de
topiramato dos veces al da, la semivida de eliminacin plasmtica fue de
aproximadamente 21 horas.
Se produce un incremento proporcional con la dosis en las concentraciones plasmticas
de topiramato cuando se administran dosis mltiples de topiramato, entre 100 y 400 mg
dos veces al da, junto con fenitona o carbamazepina.
El aclaramiento renal y plasmtico del topiramato est disminuido en pacientes con
insuficiencia renal (CLCR < 60 ml/min), y el aclaramiento plasmtico disminuye en los
pacientes con insuficiencia renal terminal. Como consecuencia, en aquellos pacientes a
los que se les administra una dosis y padecen insuficiencia renal, se espera que alcancen
mayores concentraciones plasmticas de topiramato en el estado estacionario que los
que tienen una funcin renal normal. Topiramato se elimina del plasma, eficazmente,
mediante hemodilisis.
El aclaramiento plasmtico de topiramato disminuye en pacientes con enfermedad
heptica de moderada a grave.
El aclaramiento plasmtico no cambia en pacientes ancianos en ausencia de
insuficiencia renal subyacente.
Poblacin peditrica (farmacocintica, hasta los 12 aos)
Igual que sucede en adultos que reciben terapia adyuvante, la farmacocintica de
topiramato en nios es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y las
concentraciones plasmticas en el estado estacionario aumentan de forma proporcional

con la dosis. Sin embargo, los nios tienen un aclaramiento mayor y una menor semivida de eliminacin. Por tanto, las concentraciones plasmticas de topiramato para la
misma dosis en mg/kg pueden ser inferiores en los nios en comparacin con los
adultos. Al igual que en los adultos, la administracin de medicamentos antiepilpticos
que inducen las enzimas hepticas produce un descenso de la concentracin plasmtica
en estado estacionario.
5.3 Datos preclnicos sobre seguridad
En estudios no clnicos de fertilidad, a pesar de que la toxicidad materna y paterna fuera
tan baja como 8 mg/kg/da, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas machos
y hembras con dosis de hasta 100 mg/kg/da.
En estudios no clnicos, topiramato ha mostrado tener efectos teratognicos en las
especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, se redujo el peso fetal y la
osificacin esqueltica con dosis de 500 mg/kg/da junto con la toxicidad materna. Las
cifras generales de malformaciones fetales en ratones fueron aumentando para todos los
grupos tratados con el frmaco (20, 100 y 500 mg/kg/da).
En ratas, la dosis relacionadas con la toxicidad materna y embrio/fetal (reduccin del
peso fetal y la osificacin esqueltica) que se observaron, eran de 20 mg/kg/da y los
efectos teratognicos (defectos de las extremidades y de los dedos) con dosis de 400
mg/kg/da y superiores. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis fue
observada con dosis de hasta 10 mg/kg/da con toxicidad embriofetal (aumento de la
letalidad) con dosis de hasta 35 mg/kg/da, y efectos teratognicos (malformaciones de
las costillas y vertebrales) con dosis de 120 mg/kg/da.
Los efectos teratognicos observados en ratas y conejos fueron similares a los
observados con inhibidores de la anhidrasa carbnica, los cuales no han sido asociados
con malformaciones en humanos. Los efectos sobre el crecimiento se evidenciaron por
bajo peso al nacer y durante la lactancia para cras de ratas hembras tratadas con 20
100 mg/kg/da durante la gestacin y la lactancia. En ratas, topiramato atraviesa la
barrera placentaria.
En ratas jvenes, la administracin oral de topiramato a dosis de hasta 300 mg/kg/da
durante el periodo de desarrollo correspondiente a la infancia, niez y adolescencia
result en toxicidades similares a las observadas en los animales adultos (disminucin
del consumo de alimentos con disminucin de la ganancia de peso, hipertrofia
hepatocelular centrolobular). No se produjeron efectos relevantes en el crecimiento de
los huesos largos (tibia) o en la densidad mineral de los huesos (fmur), en el desarrollo
antes del destete y reproductivo, en el desarrollo neurolgico (incluyendo evaluaciones
de la memoria y el aprendizaje), parmetros de apareamiento y fertilidad o histerotoma.
En una batera de ensayos de mutagenicidad in vitro o in vivo, topiramato no mostr
efectos genotxicos.
6. DATOS FARMACUTICOS
6.1 Lista de excipientes

Ncleo:
-

Celulosa microcristalina
Manitol (E421)
Carboximetil almidn sdico tipo A de patata
Almidn pregelatinizado de maz
Crospovidona
Povidona
Estearato magnsico
Cera carnaba

Recubrimiento:
Topiramato Urlabs 25 mg:
Opadry II blanco OY-LS-28908 (hypromelosa 15cP (E464), hypromelosa
3cP (E464), hypromelosa 50cP (E464)
Lactosa monohidrato
Dixido de titanio (E-171)
Macrogol/PEG 4000
Topiramato Urlabs 50 mg:
Opadry II blanco OY-LS-28908 (hypromelosa 15cP (E-464), hypromelosa
3cP (E-464), hypromelosa 50cP (E-464))
Lactosa monohidrato
Dixido de titanio (E-171)
Macrogol/PEG 4000
Opadry amarillo 02H2229 (hypromelosa 5cP (E-464), dixido de titanio (E171), talco, propilenglicol, amarillo quinolena (E-104))
Topiramato Urlabs 100 mg:
Opadry naranja 02H23314 (hypromelosa 5cP (E464))
Dixido de titanio (E-171)
Propilenglicol
Amarillo anaranjado S (E-110)
Topiramato Urlabs 200 mg:
Opadry rosa 39F24041 (hypromelosa 3cP (E-464), hypromelosa 50cP (E464), hypromelosa 15cP (E-464))
Dixido de titanio (E-171)
Lactosa monohidrato
Macrogol/PEG 4000
xido de hierro rojo (E-172)
xido de hierro amarillo (E-172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
Botes: 3 aos

PVC/PE/PVDC/Alu Blisters: 3 aos.

6.4 Precauciones especiales de conservacin
No conservar a temperatura superior a 30C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su
utilizacin administracin o implantacin
Topiramato Urlabs 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula:
Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula
PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula
Topiramato Urlabs 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula:
Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula
PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula
Topiramato Urlabs 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula:
Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula
PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula
Topiramato Urlabs 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula:
Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con pelcula
PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con pelcula
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado
en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
Aristo Pharma Iberia, S.L.
C/ Solana, 26
28850, Torrejn de Ardoz
Madrid- Espaa
8. NMEROS DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA

AUTORIZACIN
Agosto de 2012
10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: MARZO 2012