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PATOGENIA VIRAL

E! trmino patogenia es un concepto amplio que refiere a la forma en que un


virus invade un organismo y genera una infeccin con o sin produccin de
lesin o enfermedad- Algunas textos limitan s concepto de patogenia a los
fenmenos asociados a la generacin de dao o enfermedad. La patogenia
incluye las etapas sucesivas, que comprenden la fuente de origen de la
infeccin, la entrada del virus al hospedero, la replicacin dentro de las clulas,
las vas de diseminacin dentro del cuerpo, las interacciones con la respuesta
inmune del husped y la evolucin final de le infeccin. Los avances cientficos
y tecnolgicos han permitido entender mejor los diferentes mecanismos y
procesos moleculares involucrados. La patogenia de una virosis puede
analizarse segn se enfoque la infeccin a nivel de la clula, del individuo o de
la comunidad; esta ltima se aborda en el Captulo 7: Los virus y la comunidad.
En la patogenia de una virosis intervienen tres grupos de factores que
interactan entre s y que son mltiples y cambiantes.
Dependientes del virus. Son aquellos inherente a la biologa del virus. La
relacin del ligando viral con el receptor celular determina el tropismo del virus
por especies y tejidos. En efecto, slo ciertos tipos de virus son capaces de
afectar a una especie hospedera, en la que incluso pueden Inducir una
enfermedad especfica [Ej.: bronco neumona, diarrea, sndrome febril,
parlisis, etc.). Algunas cepas virales son muy virulentas, porque pueden
producir infecciones graves (Ej.: hantavirus, bola, viruela), mientras que otras
slo inducen cuadros asintomticos o leves (rinovirus,,coronavirus).
La biologa molecular ha permitido clasificar y caracterizar las cepas virales
circulantes y definir la variacin gentica que en ciertos modelos llevan a
cambios en la virulencia, lo que se est utilizando para preparar cepas
atenuadas para desarrollar vacunas. Por otro lado, una cepa que aparece por
primera vez en una comunidad puede ser aparentemente agresiva porque
afecta a un gran nmero de individuos.
La circulacin de cepas virales atenuadas naturales o provenientes de vacunas
(Ej.: Pollovirus Sabin) podran proteger al individuo de las cepas silvestres. El
uso de vacunes aparentemente puede modificar la virulencia de un virus, pues
en infecciones ms graves retarda la edad del contagio, como ocurre en
varicela y hepatitis A, La cantidad de inculo tambin podra ser determinante
en la gravedad de una infeccin.
Dependientes del ambiente. Las condiciones locales de temperatura,
humedad, salinidad, pH, luz ultravioleta, aireacin y otras pueden influir en la
viabilidad del virus y afectar su capacidad infectiva. La existencia de virosis de
Invierno (respiratorias) y otras de verano (entricas) ilustra este concepto.
Igualmente, las condiciones climticas y geogrficas determinan (a presencia
de vectores, agentes intermedios necesarios para ciertas virosis, como dengue,
fiebre amarilla y otras. Las variaciones anuales climaticas sin duda influyen en

la estabilidad y forma de propagacin de los virus (respiratorios, hantavirus,


etctera).
Dependientes del hospedero.- Se considera que el principal hospedero de
virosis humanas es el hombre, aunque algunos virus tambin se transmiten
desde hospederos en animales domsticos y silvestres. Ciertos factores
innatos, como la especie, la raza, ta edad, el sexo y otros, a travs ote
receptores celulares especficos determinan la susceptibilidad a los virus, Los
mecanismos de defensa adquiridos {va transpiacentara, infecciones naturales,
vacunas, etc.), la actividad y condiciones de vida, y otros factores tambin
variables, Influyen el riesgo de infectarse.
Podran mencionarse muchos otros aspectos, que representan Una sumatoria
de factores de diverso tipo, como la actividad laboral, viajes fuera de ia
comunidad, embarazo, estado nutritivo, etc., pero son difciles de clasificar
A nivel del individuo, el destino final de una infeccin viral est determinado por
la interaccin de los factores mencionados, que pueden ser distintos de una
clula a otra, de une persona a otra y de una comunidad a otra.
La interaccin de factores puede originar cuatro modelos de Infecciones virales:
Ausencia de infeccin o infeccin abortiva
Infeccin aguda, con o sin sntomas, que conduce a la recuperacin o a la
muerte, con sus estados intermedios
Infeccin persistente, ya sea de tipo latente, crnica o lenta
Infeccin transformante, que origina un tumor benigno o maligno
Patogenia a nivel celular
La interaccin entre un virus y su hospedero en muchas ocasiones infecta las
clulas, lo que se manifiesta en una sede de alteraciones en las estructuras y
funciones celulares, entre las que se incluyen una disminucin en la sntesis de
cido nucleico y protenas celulares, cambios en la estructura intracelular o
citoesqueleto, que alteran la morfologa celular, expresin de nuevos antgenos
en la membrana, fusin celular, liberacin de enzimas lisosomales, presencia
de cuerpos de inclusin y alteraciones cromosmicas, entre otras. Estas
alteraciones, o efectos citopticos (ECP), pueden ser tan caractersticas, que
permiten diagnosticar e identificar el virus.
Las clulas que permiten la replicacin viral se llaman permisivas y las
infecciones de estas clulas, que son usualmente productivas y citoliticas
generan progenie viral y muerte celular. Las infecciones en clulas no
permisivas producen progenies virales no infectivas, llamadas infecciones
abortivas. En Infecciones persistentes y en algunas transformantes genoma
viral puede permanecer indefinidamente :en las clulas, con o sin expresion o
produccion de progenie viral.

La clula hospedera provee tanto la maquinaria metabfca como los


precursores para la replicacin viral, en una estrecha relacin entre la
replicacin viral y !a bomeostasis celular. B receptor celular es un factor
determinante del rango de hospedero y del tropismo viral por sistemas y tejidos
dentro del individuo, aunque ta interaccin entre un virus y su hospedero no
siempre implica le infeccin de las clulas. Desde que las protenas virales
entran en contacto con la membrana celular se pueden emitir seales que
favorezcan el uso de la maquinaria sinttica celular por el virus. En efecto,
algunos procesos de la replicacin viral -regulacin transcripcional de genes
virales, modificacin postranscripcional de protenas virales y otros son
similares a los usados en la expresin de genes celulares.
Algunos virus tienen secuencias genmicas que durante la replicacin pueden
unirse a reguladores transcripcionales celulares (Ej,: NF-kfJ, Sp1, y otros) y
junto con protenas virales reguladoras, pueden activar o reprimir genes
celulares. Algunos virus han desarrollado mecanismos reglatenos de
protenas que actan en la clula hospedera. Por ejemplo, fa asociacin de
protenas virales tempranas (E6 y E7 de HPV; antigeno T de SV 40) con la
protena supresora de tumores Rb, libera el factor de transcripcin E2F,
requerido para la activacin o inhibicin de la sntesis de ADN viral o para la
iniciacin de procesos apoptticos celulares.
El estudio de los diferentes procesos moleculares involucrados en las etapas
de la infeccin viral y en los mecanismos de defensa Innatos y adaptativos
desencadenados en diversas clulas es esencial para entender la patogenia de
tas infecciones y diseriar su forma de control. A continuacin se dan algunos
ejemplos de efectos y consecuencias de la patogenia de la infeccin a nivel
celular, tema que se tratar en detalle en los captulos pertinentes.
Efectos alopticos
Las diversas alteraciones que los virus inducen al infectar les clulas,
denominadas efecto citoptico (ECP);, que ocurran tanto en les clulas In vivo
como en las de cultivos In vitro pueden conducir progresivamente a la muerte y
diferir segn el virus y la clula que corresponda. Esta divergencia es util para
hacer el diagnstico en cultivo celular (celulas gigantes, sincicios,
redondeamiento y picnosis). A veces no se producen alteraciones evidentes y
deben
comprobarse
especficamente
con
otras
tcnicas
{Ej,:
Inmunodiagnostico). Los principales efectos citopaticos Inducidos por virus son
los que se mencionan a continuacin.
Cambios morfologicos
Durante el ciclo replicativo, los virus utilizan diversas estructuras del
citoesqueleto, como microtbulos y motores moleculares proteicos (dineina,
kinesina) para movilizarse dentro de la clula. Algunas protenas virales y
celulares inducidas durante la infeccin pueden actuar sobre el citoesqueleto

celular modificando diversas estructuras. Debido a su alteracin, de clula se


toma redonda, como ocurre con infecciones por enterovirus, virus herpes
simplex y adenovirus. Las clulas que poseen elfos, como las del tracto
respiratorio, pierden su funcionalidad celular durante la infeccin por virus
influenza.
Lisis o muerte celular. La destruccin celular se debe fundamentalmente a la
inhibicin o detencin de la sntesis de macromoiculas celulares, inducido por
algunas protenas virales, fenmeno que sera ventajoso para la sntesis de
cido nucleico y de protenas virales. En ocasiones la inhibicin es
caracterstica, como en infecciones por virus polio o herpes simplex, donde la
inhibicin selectiva de protenas celulares es anterior a la mxima sntesis de
protenas virales. En otros casos, ciertos productos virales, como las protenas
del penton de adenovirus, Inhiben la sntesis de protenas y cido nucleico de
la clula hospedera. En infecciones por virus influenza y herpes simplex, el
ARNm celular no se une a ribosomas para formar poliribosomas y slo se
produce la asociacin del ARNm viral, lo que conduce a la degradacin del
ARNm celular. Durante la fase tarda del ciclo replicativo de algunos virus
(adenovirus y virus polio), la acumulacin de grandes cantidades de protenas
capsulares Inhibe los procesos de biosintesis de macromotculas, tanto virales
como celulares, ocasionando la lisis y liberacin de gran cantidad de viriones y
componentes virales (cidos nucleicos y protenas}.
Expresin de protenas y antgenos. Durante la infeccin viral, en la clula
aparecen y desaparecen protenas tanto celulares como virales. En la infeccin
por virus con envoltura o manto, las protenas del manto surgen en la superficie
de la clula Infectada. Por ejemplo, en la infeccin por virus influenza aparece
una hemaglutinina que pueda adsorber glbulos rojos de distintas especies
(hemadsorcin). Tambin es posible detectar protenas superficiales o internas
propias del proceso de replicacin mediante anticuerpos especficos,
considerando que son antgenos virales. Muchas tcnicas de
inmunodiagnstico (inmunofluorescencia. Elisa y otras) aprovechan este
fenmeno . Ciertos adenovirus y virus papiloma inhiben la expresin de
protenas celulares, como las glicoprotenas de los antgenos mayores de
histocompatibilidad (MHG), que se encuentran en la membrana citoplasmtica.
Fusin celular. En la mayora de les casos, la entrada de virus con manto a la
clula requiere de la fusin entre la envoltura viral y la membrana celular. Las
protenas que estos virus posean en su manto tienen le propiedad de fusionar
membranas celulares, como es el caso de gp41 en VIH, hemaglutinina en
influenza o protena F en VRS, lo cual facilita la entrada del virus a la clula.
Al ingresar a la clula, el virus deja esta protenas en la membrana
citoplasmtica; durante la replicacin tambin se produce sntesis, migracin y
anclaje de ellas en la membrana celular. La presencia de estas protenas en la
superficie de las clulas infectadas, permite la formacin de sincicios o

policariocitos ( poll= muchos, karyon = ncleos), que corresponden a una gran


masa citoplasmatica que contiene muchos ncleos producidos por la fusin
entre clulas infectadas con acescentes no infectadas. Son ejemplos tpicos los
ECP observados en infecciones por VRS, sarampin, virus para influenza, VIH,
entre otros. Este mecanismo de fusin celular constituye un eficiente
mecanismo de diseminacin viral desde clulas infectadas a no infectadas.
Cuerpos de inclusin.
Pueden tener muchos orgenes y significados. Durante la multiplicacin viral
pueden producirse estas estructuras especficas, que a veces muestran
afinidad por colorantes cidos como eosina; que pueden observarse en el
ncleo (virus herpes), en o en ambos compartimentos (virus sarampin). En
muchas infecciones virales, ios cuerpos de inclusin corresponden al sitio de
multiplicacin viral. En algunas infecciones (poxvirus, reovirus los cuerpos de
inclusin consisten en acmulos de virus durante el proceso replicativo. En
algunos virus herpes (HSV Y VZV) el virus se multiplica en una etapa temprana
de la infeccin y el cuerpo de inclusin Intranuclear corresponde a un producto
residual de la multiplicacin viral). En la rabia, las inclusiones citoplasmatica de
las neuronas -corpsculos de Negri- s En resumen, la legalizacin y
organizacin del cuerpo de Inclusin, guarda relacin con el tipo de virus queon
patognomonicas la produce y puede ser de utilidad para el diagnstico
histopatolgico, en clulas exfoliadas y en cortes de tejido.
Alteraciones cromosmicas, La infeccin de algunos tipos virales como el
virus herpes simplex puede provocar cambios nucleares que conducen a la
ruptura, fragmentacin, reordenamiento y/o alteracin del nmero de
cromosomas. Sin embargo, en otros casos las alteraciones nucleares o
cromosmicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por mtodos
moleculares, como ocurre en la integracin de los genomas virales al genoma
celular durante la transformacin por ciertos virus oncogenicos, en que la clula
permanece viable, pero con algunas de sus propiedades alteradas.
Proliferacin clula-.
Ciertos virus inducen la sntesis de ADN celular y determinan que las clulas
infectadas proliferan antes de provocar su destruccin. Esto hecho es
fcilmente observable en las infecciones por virus papiloma, responso-bies de
las verrugas, las cuales corresponden a procesos hiperplsicos. En este caso,
la protena viral E6 se une y degrada la protena de control de proliferacin
celular p53, impidiendo que detenga 19 reclinacin,
Transformacin celular. Ciertos virus ADN (HPV, HBV y polioma)y ARN
(ratrovirus) pueden integrar su genoma en al genoma celular, generando
clulas transformadas que se comportan In vitro en forma semejante a las
clulas tumorales. Estos virus, llamados oncognicos, pueden transformar una
clula normal en una tumoral.
Mecanismos de lesin celular
El dao en las clulas infectadas, que afecta a tejidos y rganos, es uno de los
elementos esenciales y determinantes en la patogenia. Este dao puede ser

por lesin directa por la accin de los virus o por lesin indirecta, debido a la
accin de mecanismos derivados de la respuesta inmune.
El reconocimiento de las alteraciones celulares como la expresin de antgenos
en la superficie celular, permite a las clulas del sistema inmune especialmente
a los linfocitos T citotxicos y a los anticuerpos especficos, en conjunto con el
complemento- destruir a las clulas infectadas por virus. Este mecanismo se
denomina tambin de tipo imunoalrgico. Ambos mecanismos pueden activar
genes que controlan la muerte celular programada o apoptosis.
La apoptosis es un proceso altamente regulado que permite que la clula se
autodegrada para que el organismo elimine aquellas no deseadas o
disfuncionales. En la primera etapa del proceso, la clula recibe el estmulo que
la conduce a la muerte por dos vas: extrnseca, que dirige hacia la apoptosis la
estimulacin de receptores de transmembrana (receptores Fas-FADD y TNFtradd/ raidd) localizados en la membrana celular, o Intrnseca, mediante la
liberacin de factores mitocondriales debido a dao del ADN, estrs celular,
quimioterapia, radiacin LTV u otros estmulos. En la etapa de ejecucin se
activa un complejo de cistenas prtico proteasas y las clulas degradan
secuencialmente su propia estructura, evitando "silenciosamente" que el
contenido celular salga a extracelular y provoque Infamacin. Los signos
apoptoticos incluyen fragmentacin del ADN, condensacin de la cromatina,
ondulaciones de la superficie celular, contraccin de la clula y finalmente
fragmentacin de sta en cuerpos apoptoticos que en la etapa de eliminacin
son reconocidos y fagocitados por macrfagos.
En las infecciones virales, la apoptosis podr ser usada como un mecanismo
de defensa de la clula contra el virus, de manera que el suicidio de as clulas
infectadas lmite la infeccin. Por el contrario, diversos virus adenovirus, HSV,
papilomavirus y oncognicos) codifican protenas inhibidoras especficas que
bloquean la apoptosis de la clula hospedera para maximizar la progenie viral o
facilitar la infeccin persistente. Es decir, se han descrito productos virales que
pueden bloquear o inducir apoptosis de las clulas infectadas.
Patogenia a nivel del individuo
Etapas de la infeccin viral
A continuacin se describe la patogenia de una infeccin viral a nivel del
individuo en etapas sucesivas.
Fuentes de contagio. Los reservorios de virus que afectan al hombre, tanto en
tos casos clnicos como subclnicos, son generalmente seres humanos. No se
acepta el concepto de flora normal viral, como se entiende para bacterias; sin
embargo, puede haber infecciones asintomticas agudas o persistentes que
sean fuente de contagio. Aunque bs casos sintomticos eliminan mayor
cantidad de virus en sus diversos fmites, muchas veces estn recluidos en
casa, de modo que el contagio se circunscribe al ambiente que los rodea. Por
ei contrario, las casos leves o subclnicos excretan virus en menor

concentracin, pero como los pacientes prosiguen con sus actividades


normales, contagian a muchos individuos susceptibles. Esto explica la dificultad
para controlar (a difusin de las virosis respiratorias.
Las infecciones virales a partir de animales son comparativamente poco
frecuentes( ej: rabia, arbovirus).