PATOGENIA VIRAL

El trmino patogenia es un concepto amplio que refiere a la forma en que un virus invade un
organismo y genera una infeccin con o sin produccin de lesin o enfermedad. Algunos
textos limitan s concepto de patogenia a los fenmenos asociados a la generacin de dao o
enfermedad. La patogenia incluye las etapas sucesivas, que comprenden la fuente de origen de
la infeccin, la entrada del virus al hospedero, la replicacin dentro de las clulas, las vas de
diseminacin dentro del cuerpo, las interacciones con la respuesta inmune del husped y la
evolucin final de le infeccin. Los avances cientficos y tecnolgicos han permitido entender
mejor los diferentes mecanismos y procesos moleculares involucrados. La patogenia de una
virosis puede analizarse segn se enfoque la infeccin a nivel de la clula, del individuo o de
la comunidad.
En la patogenia de una virosis intervienen tres grupos de factores que interactan entre s y
que son mltiples y cambiantes.
DEPENDIENTES DEL VIRUS
Son aquel inherente a la biologa del virus. La relacin del ligando viral con el receptor
celular determina el tropismo del virus por especies y tejidos. En efecto, slo ciertos tipos de
virus son capaces de afectar a una especie hospedera, en la que incluso pueden Inducir una
enfermedad especfica [Ej.: bronco neumona, diarrea, sndrome febril, parlisis, etc.).
Algunas cepas virales son muy virulentas, porque pueden producir infecciones graves (Ej.:
hantavirus, bola, viruela), mientras que otras slo inducen cuadros asintomticos o leves
(rinovirus,,coronavirus).
La biologa molecular ha permitido clasificar y caracterizar las cepas virales circulantes y
definir la variacin gentica que en ciertos modelos llevan a cambios en la virulencia, lo que
se est utilizando para preparar cepas atenuadas para desarrollar vacunas. Por otro lado, una
cepa que aparece por primera vez en una comunidad puede ser aparentemente agresiva porque
afecta a un gran nmero de individuos.
La circulacin de cepas virales atenuadas naturales o provenientes de vacunas (Ej.: Pollovirus
Sabin) podran proteger al individuo de las cepas silvestres. El uso de vacunes aparentemente
puede modificar la virulencia de un virus, pues en infecciones ms graves retarda la edad del
contagio, como ocurre en varicela y hepatitis A, La cantidad de inculo tambin podra ser
determinante en la gravedad de una infeccin.

DEPENDIENTES DEL AMBIENTE

Las condiciones locales de temperatura, humedad, salinidad, pH, luz ultravioleta, aireacin y
otras pueden influir en la viabilidad del virus y afectar su capacidad infectiva. La existencia
de virosis de Invierno (respiratorias) y otras de verano (entricas) ilustra este concepto.
Igualmente, las condiciones climticas y geogrficas determinan (a presencia de vectores,
agentes intermedios necesarios para ciertas virosis, como dengue, fiebre amarilla y otras. Las
variaciones anuales climaticas sin duda influyen en la estabilidad y forma de propagacin de
los virus (respiratorios, hantavirus, etctera).
DEPENDIENTES DEL HOSPEDERO
Se considera que el principal hospedero de virosis humanas es el hombre, aunque algunos
virus tambin se transmiten desde hospederos en animales domsticos y silvestres. Ciertos
factores innatos, como la especie, la raza, ta edad, el sexo y otros, a travs de receptores
celulares especficos determinan la susceptibilidad a los virus, Los mecanismos de defensa
adquiridos {va transpiacentara, infecciones naturales, vacunas, etc.), la actividad y
condiciones de vida, y otros factores tambin variables, Influyen el riesgo de infectarse.
Podran mencionarse muchos otros aspectos, que representan Una sumatoria de factores de
diverso tipo, como la actividad laboral, viajes fuera de ia comunidad, embarazo, estado
nutritivo, etc., pero son difciles de clasificar
A nivel del individuo, el destino final de una infeccin viral est determinado por la
interaccin de los factores mencionados, que pueden ser distintos de una clula a otra, de une
persona a otra y de una comunidad a otra.
La interaccin de factores puede originar cuatro modelos de Infecciones virales:
AUSENCIA DE INFECCIN O INFECCIN ABORTIVA
Infeccin aguda, con o sin sntomas, que conduce a la recuperacin o a la muerte, con sus
estados intermedios
Infeccin persistente, ya sea de tipo latente, crnica o lenta
Infeccin transformante, que origina un tumor benigno o maligno
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
La interaccin entre un virus y su hospedero en muchas ocasiones infecta las clulas, lo que se
manifiesta en una sede de alteraciones en las estructuras y funciones celulares, entre las que se
incluyen una disminucin en la sntesis de cido nucleico y protenas celulares, cambios en la
estructura intracelular o citoesqueleto, que alteran la morfologa celular, expresin de nuevos
antgenos en la membrana, fusin celular, liberacin de enzimas lisosomales, presencia de

cuerpos de inclusin y alteraciones cromosmicas, entre otras. Estas alteraciones, o efectos

citopticos (ECP), pueden ser tan caractersticas, que permiten diagnosticar e identificar el
virus.
Las clulas que permiten la replicacin viral se llaman permisivas y las infecciones de estas
clulas, que son usualmente productivas y citoliticas generan progenie viral y muerte celular.
Las infecciones en clulas no permisivas producen progenies virales no infectivas, llamadas
infecciones abortivas. En Infecciones persistentes y en algunas transformantes genoma viral
puede permanecer indefinidamente: en las clulas, con o sin expresion o produccin de
progenie viral.
La clula hospedera provee tanto la maquinaria metabfca como los precursores para la
replicacin viral, en una estrecha relacin entre la replicacin viral y !a bomeostasis celular. B
receptor celular es un factor determinante del rango de hospedero y del tropismo viral por
sistemas y tejidos dentro del individuo, aunque ta interaccin entre un virus y su hospedero no
siempre implica le infeccin de las clulas. Desde que las protenas virales entran en contacto
con la membrana celular se pueden emitir seales que favorezcan el uso de la maquinaria
sinttica celular por el virus. En efecto, algunos procesos de la replicacin viral -regulacin
transcripcional de genes virales, modificacin postranscripcional de protenas virales y otros
son similares a los usados en la expresin de genes celulares.
Algunos virus tienen secuencias genmicas que durante la replicacin pueden unirse a
reguladores transcripcionales celulares (Ej,: NF-kfJ, Sp1, y otros) y junto con protenas
virales reguladoras, pueden activar o reprimir genes celulares. Algunos virus han desarrollado
mecanismos reglatenos de protenas que actan en la clula hospedera. Por ejemplo, fa
asociacin de protenas virales tempranas (E6 y E7 de HPV; antgeno T de SV 40) con la
protena supresora de tumores Rb, libera el factor de transcripcin E2F, requerido para la
activacin o inhibicin de la sntesis de ADN viral o para la iniciacin de procesos
apoptticos celulares.
El estudio de los diferentes procesos moleculares involucrados en las etapas de la infeccin
viral y en los mecanismos de defensa Innatos y adaptativos desencadenados en diversas
clulas es esencial para entender la patogenia de tas infecciones y disear su forma de control.
A continuacin se dan algunos ejemplos de efectos y consecuencias de la patogenia de la
infeccin a nivel celular, tema que se tratar en detalle en los captulos pertinentes.
EFECTOS CITOPTICOS
Las diversas alteraciones que los virus inducen al infectar les clulas, denominadas efecto
citopticos (ECP);, que ocurran tanto en les clulas In vivo como en las de cultivos In vitro

pueden conducir progresivamente a la muerte y diferir segn el virus y la clula que

corresponda. Esta divergencia es til para hacer el diagnstico en cultivo celular (clulas
gigantes, sincicios, redondeamiento y picnosis). A veces no se producen alteraciones
evidentes y deben comprobarse especficamente con otras tcnicas {Ej,: Inmunodiagnostico).
Los principales efectos citopticos Inducidos por virus son los que se mencionan a
continuacin.
CAMBIOS MORFOLGICOS
Durante el ciclo replicativo, los virus utilizan diversas estructuras del citoesqueleto, como
microtbulos y motores moleculares proteicos (dineina, kinesina) para movilizarse dentro de
la clula. Algunas protenas virales y celulares inducidas durante la infeccin pueden actuar
sobre el citoesqueleto celular modificando diversas estructuras. Debido a su alteracin, de
clula se toma redonda, como ocurre con infecciones por enterovirus, virus herpes simplex y
adenovirus. Las clulas que poseen elfos, como las del tracto respiratorio, pierden su
funcionalidad celular durante la infeccin por virus influenza.
LISIS O MUERTE CELULAR
La destruccin celular se debe fundamentalmente a la inhibicin o detencin de la sntesis de
macromolculas celulares, inducido por algunas protenas virales, fenmeno que sera
ventajoso para la sntesis de cido nucleico y de protenas virales. En ocasiones la inhibicin
es caracterstica, como en infecciones por virus polio o herpes simplex, donde la inhibicin
selectiva de protenas celulares es anterior a la mxima sntesis de protenas virales. En otros
casos, ciertos productos virales, como las protenas del penton de adenovirus, Inhiben la
sntesis de protenas y cido nucleico de la clula hospedera. En infecciones por virus
influenza y herpes simplex, el ARNm celular no se une a ribosomas para formar
poliribosomas y slo se produce la asociacin del ARNm viral, lo que conduce a la
degradacin del ARNm celular. Durante la fase tarda del ciclo replicativo de algunos virus
(adenovirus y virus polio), la acumulacin de grandes cantidades de protenas capsulares
Inhibe los procesos de biosntesis de macromolculas, tanto virales como celulares,
ocasionando la lisis y liberacin de gran cantidad de viriones y componentes virales (cidos
nucleicos y protenas}.
Expresin de protenas y antgenos. Durante la infeccin viral, en la clula aparecen y
desaparecen protenas tanto celulares como virales. En la infeccin por virus con envoltura o
manto, las protenas del manto surgen en la superficie de la clula Infectada. Por ejemplo, en
la infeccin por virus influenza aparece una hemaglutinina que pueda adsorber glbulos rojos
de distintas especies (hemadsorcin). Tambin es posible detectar protenas superficiales o

internas propias del proceso de replicacin mediante anticuerpos especficos, considerando

que son antgenos virales. Muchas tcnicas de Inmunodiagnostico (inmunofluorescencia.
Elisa y otras) aprovechan este fenmeno. Ciertos adenovirus y virus papiloma inhiben la
expresin de protenas celulares, como las glicoprotenas de los antgenos mayores de
histocompatibilidad (MHG), que se encuentran en la membrana citoplasmtica.
FUSIN CELULAR
En la mayora de les casos, la entrada de virus con manto a la clula requiere de la fusin
entre la envoltura viral y la membrana celular. Las protenas que estos virus posean en su
manto tienen le propiedad de fusionar membranas celulares, como es el caso de gp41 en VIH,
hemaglutinina en influenza o protena F en VRS, lo cual facilita la entrada del virus a la
clula.
Al ingresar a la clula, el virus deja estas protenas en la membrana citoplasmtica; durante la
replicacin tambin se produce sntesis, migracin y anclaje de ellas en la membrana celular.
La presencia de estas protenas en la superficie de las clulas infectadas, permite la formacin
de sincicios o policariocitos ( poll= muchos, karyon = ncleos), que corresponden a una gran
masa citoplasmtica que contiene muchos ncleos producidos por la fusin entre clulas
infectadas con acescentes no infectadas. Son ejemplos tpicos los ECP observados en
infecciones por VRS, sarampin, virus para influenza, VIH, entre otros. Este mecanismo de
fusin celular constituye un eficiente mecanismo de diseminacin viral desde clulas
infectadas a no infectadas.
CUERPOS DE INCLUSIN.
Pueden tener muchos orgenes y significados. Durante la multiplicacin viral pueden
producirse estas estructuras especficas, que a veces muestran afinidad por colorantes cidos
como eosina; que pueden observarse en el ncleo (virus herpes), en o en ambos
compartimentos (virus sarampin). En muchas infecciones virales, los cuerpos de inclusin
corresponden al sitio de multiplicacin viral. En algunas infecciones (poxvirus, reovirus los
cuerpos de inclusin consisten en acmulos de virus durante el proceso replicativo. En
algunos virus herpes (HSV Y VZV) el virus se multiplica en una etapa temprana de la
infeccin y el cuerpo de inclusin Intranuclear corresponde a un producto residual de la
multiplicacin viral). En la rabia, las inclusiones citoplasmtica de las neuronas -corpsculos
de Negri-

En resumen, la legalizacin y organizacin del cuerpo de Inclusin, guarda

relacin con el tipo de virus que con patognomnicas la produce y puede ser de utilidad para
el diagnstico histopatolgico, en clulas exfoliadas y en cortes de tejido.
ALTERACIONES CROMOSMICAS

La infeccin de algunos tipos virales como el virus herpes simplex puede provocar cambios
nucleares que conducen a la ruptura, fragmentacin, reordenamiento y/o alteracin del
nmero de cromosomas. Sin embargo, en otros casos las alteraciones nucleares o
cromosmicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por mtodos moleculares, como
ocurre en la integracin de los genomas virales al genoma celular durante la transformacin
por ciertos virus oncogenicos, en que la clula permanece viable, pero con algunas de sus
propiedades alteradas.
PROLIFERACIN CLULAR
Ciertos virus inducen la sntesis de ADN celular y determinan que las clulas infectadas
proliferan antes de provocar su destruccin. Esto hecho es fcilmente observable en las
infecciones por virus papiloma, responso-bies de las verrugas, las cuales corresponden a
procesos hiperplsicos. En este caso, la protena viral E6 se une y degrada la protena de
control de proliferacin celular p53, impidiendo que detenga 19 reclinaciones,
Transformacin celular. Ciertos virus ADN (HPV, HBV y polioma)y ARN (ratrovirus) pueden
integrar su genoma en al genoma celular, generando clulas transformadas que se comportan
In vitro en forma semejante a las clulas tumorales. Estos virus, llamados oncognicos,
pueden transformar una clula normal en una tumoral.
MECANISMOS DE LESIN CELULAR
El dao en las clulas infectadas, que afecta a tejidos y rganos, es uno de los elementos
esenciales y determinantes en la patogenia. Este dao puede ser por lesin directa por la
accin de los virus o por lesin indirecta, debido a la accin de mecanismos derivados de la
respuesta inmune.
El reconocimiento de las alteraciones celulares como la expresin de antgenos en la
superficie celular, permite a las clulas del sistema inmune especialmente a los linfocitos T
citotxicos y a los anticuerpos especficos, en conjunto con el complemento- destruir a las
clulas infectadas por virus. Este mecanismo se denomina tambin de tipo imunoalrgico.
Ambos mecanismos pueden activar genes que controlan la muerte celular programada o
apoptosis.
La apoptosis es un proceso altamente regulado que permite que la clula se autodegrada para
que el organismo elimine aquellas no deseadas o disfuncionales. En la primera etapa del
proceso, la clula recibe el estmulo que la conduce a la muerte por dos vas: extrnseca, que
dirige hacia la apoptosis la estimulacin de receptores de transmembrana (receptores FasFADD y TNF-tradd/ raidd) localizados en la membrana celular, o Intrnseca, mediante la
liberacin de factores mitocondriales debido a dao del ADN, estrs celular, quimioterapia,

radiacin LTV u otros estmulos. En la etapa de ejecucin se activa un complejo de cistenas

prtico proteasas y las clulas degradan secuencialmente su propia estructura, evitando
"silenciosamente" que el contenido celular salga a extracelular y provoque Infamacin. Los
signos apoptoticos incluyen fragmentacin del ADN, condensacin de la cromatina,
ondulaciones de la superficie celular, contraccin de la clula y finalmente fragmentacin de
sta en cuerpos apoptoticos que en la etapa de eliminacin son reconocidos y fagocitados por
macrfagos.
En las infecciones virales, la apoptosis podr ser usada como un mecanismo de defensa de la
clula contra el virus, de manera que el suicidio de as clulas infectadas lmite la infeccin.
Por el contrario, diversos virus adenovirus, HSV, papilomavirus y oncognicos) codifican
protenas inhibidoras especficas que bloquean la apoptosis de la clula hospedera para
maximizar la progenie viral o facilitar la infeccin persistente. Es decir, se han descrito
productos virales que pueden bloquear o inducir apoptosis de las clulas infectadas.
PATOGENIA A NIVEL DEL INDIVIDUO
FUENTES DE CONTAGIO
Los reservorios de virus que afectan al hombre, tanto en tos casos clnicos como subclnicos,
son generalmente seres humanos. No se acepta el concepto de flora normal viral, como se
entiende para bacterias; sin embargo, puede haber infecciones asintomticas agudas o
persistentes que sean fuente de contagio. Aunque bs casos sintomticos eliminan mayor
cantidad de virus en sus diversos fmites, muchas veces estn recluidos en casa, de modo que
el contagio se circunscribe al ambiente que los rodea. Por el contrario, los casos leves o
subclnicos excretan virus en menor concentracin, pero como los pacientes prosiguen con sus
actividades normales, contagian a muchos individuos susceptibles. Esto explica la dificultad
para controlar (a difusin de las virosis respiratorias.
Las infecciones virales a partir de animales son comparativamente poco frecuentes (ej: rabia,
arbovirus). (Carvajal, Ferrs y Ossa)

Trabajos citados
Carvajal, Luis Fidel Avendao, Marcela Ferrs y Eugenio Spencer Ossa.
Virologa clnica. Mediterrneo, 2011.