La Qumica Medicinal es parte de la Farmacologa:

Qumica Medicinal
Farmacologa molecular y celular
Farmacologa
Farmacologa sistmica
Farmacologa clnica

La qumica medicinal se ocupa de:

El diseo y produccin de compuestos que puedan ser usados en medicina para la
prevencin, tratamiento o cura de enfermedades en humanos y animales
El estudio de las drogas existentes, sus propiedades biolgicas y las relaciones
entre su actividad y estructura

Segn una definicin de la IUPAC (1972) la qumica medicinal abarca:

El descubrimiento, desarrollo, identificacin e interpretacin del modo de accin
de compuestos biolgicamente activos en general, al nivel molecular.
El estudio, identificacin y sntesis de los productos del metabolismo de las drogas
y compuestos relacionados

Bibliografa de Qumica Medicinal:

The Practice of Medicinal Chemistry 2da Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 2003
The Practice of Medicinal Chemistry 1ra Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996
The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, R. B. Silverman, Academic Press,
1ra Ed. 1992; 2da Ed. 2004
Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why, A. Gringauz, Wiley-VCH, 1997
A Textbook of drug Design and Development, P. Krogsgaard Larsen, et al, 2da Ed., Harwood
Academic Publishers, 1996
Comprehensive Medicinal Chemistry, C. Hansch et al. Pergamon Press, 1990

Temas especficos:
Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Ed. D. A. Smith et al, Wiley-VCH, 2001
Synthesis of Essential Drugs, R.S. Vardanyan, V.J. Hruby, Elsevier, 2006
Drug Targeting Organ-Specific Strategies, G. Molema, D. Meijer, Wiley-VCH, 2001

Publicaciones ms importantes en Qumica Medicinal:

Journal of Medicinal Chemistry (4,895)
ChemMedChem (2,825)
Bioorganic Medicinal Chemistry (2,662)
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (2,604)
European Journal of Medicinal Chemistry (2,301)

Principales Reviews en Qumica Medicinal:

Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) (9,610)
Current Medicinal Chemistry (4,944)
Current Pharmaceutical Design (4,868)
Annual Reports in Medicinal Chemistry (serie de libros)

La qumica medicinal involucra tres etapas

descubrimiento: identificacin y produccin de nuevas sustancias activas llamadas
compuestos lder o gua
de origen sinttico, biotecnolgico o natural

optimizacin:

modificacin sinttica de la estructura lder para mejorar potencia y

selectividad y disminuir toxicidad
se establecen y analizan las relaciones estructura-actividad

desarrollo:

optimizacin de la ruta sinttica para produccin en masa,

modificacin de propiedades de la sustancia activa para hacerla
apta para uso clnico
formulaciones para mejorar absorcin, solubilidad en agua, liberacin
controlada; eliminacin de propiedades adversas como sabor desagradable,
irritacin o dolor en inyectables, etc.

Farmacologa molecular y celular

Determina los niveles celulares a los que se produce la accin farmacolgica
Membrana celular: numerosos blancos, especialmente receptores
Citosol: sistemas enzimticos, membranas de organelas con sus transportadores
de iones
Ncleo: blanco de hormonas esteroidales, drogas anticncer, terapia gnica

Elucida la secuencia de eventos bioqumicos y biofsicos que se producen por la

interaccin drogablanco
Estudios in vitro, dan resultados cuantitativos confiables y estn libres de factores
farmacocinticos y metablicos

Farmacologa sistmica
Efectos de las drogas en sistemas integrados: cardiovascular, nervioso central,
gastrointestinal, pulmonar
Experimentos en animales intactos o en rganos aislados (corazn, arterias, rion
perfundido, etc)

Modelos experimentales: animales sanos o en condiciones que simulan

enfermedades.
La extrapolacin a situaciones clnicas en humanos no siempre es buena.
Resultados imprecisos con mrgenes de error de hasta 50%

Especificidad por especie de un inhibidor de renina

IC50

H
N

O
S

OH
N
H

O
N

OH

Humano: 0,8 nM
Monos: 1,0-1,7 nM
Perro:

107 nM

Rata:

3600 nM

NH

Remikiren

Toxicidad aguda de LSD en distintas especies:

CONEt2

LD50 mg/kg
Ratn:

50-60

Rata:

16,5

Conejo: 0,3

Elefante: <<0,06

HN
Dosis mxima tolerada en
humanos: 0,003 mg/kg

Toxicidad aguda de tetraclorodibenzodioxina en distintas especies:

LD50 g/kg

Cl

Cl

ratn:

114-280

rata:

22-320

hamster: 1150-5000
cobayo: 0,5-2,5

Cl

Cl

conejo: 115-275
perro:

>100 <3000

mono:

<70

humano: ???

Farmacologa clnica
Estudia el efecto de nuevas drogas en humanos. Las pruebas se realizan bajo la
responsabilidad de un mdico que debe informar a un comit de tica.
Abarcan cuatro etapas o fases:

Fase I:

Estudios en voluntarios sanos: niveles de dosis y tolerancia, estudios

iniciales de metabolismo en humanos

Fase II, III, IV: Estudios en pacientes: en forma sucesiva efectos beneficiosos,
posibles efectos secundarios, comparacin de la droga con drogas
de referencia, nuevas indicaciones teraputicas

Ensayos clnicos
Fase I
20 a 80 voluntarios sanos
Se estudia tolerancia a la droga a distintas dosis, seguridad, efectos de la comida en
la absorcin, farmacocintica y farmacodinmica de la droga
Fase II
20 a 300 pacientes
Determinar eficacia, dosis teraputica y seguridad (efectos txicos)
IIA: determinar dosis teraputica (desarrollar formulacin)
IIB: determinar eficacia de la droga a la dosis prescripta (idealmente con la forma
final de mercado)
Fase III
300 a 3000 pacientes
Comparacin de la eficacia con la mejor droga/tratamiento disponible
En esta etapa pueden buscarse otras aplicaciones de la droga
Fase IV
Seguimiento de la droga una vez autorizada.
Se buscan efectos adversos a largo plazo, interaccin con otras drogas, efecto en
grupos que no participan en ensayos (mujeres embarazadas, etc)

Clasificacin de drogas segn origen

Natural
mineral: azufre, iodo, sales de bismuto, hierro, calcio, magnesio, etc
animal: hormonas (insulina), aceites de hgado de pescado (vitaminas A y E), cidos
biliares (precursores sintticos de corticoides y hormonas sexuales)
vegetal: la mayora de los compuestos naturales en uso (alcaloides, antibiticos,
glicsidos cardiotnicos, drogas anticncer)

Sinttico
reemplazan a los productos naturales, proveyendo anlogos mejorados o
simplificados cuya produccin no depende de suministros botnicos generalmente
impredecibles

Fermentativo
intermedio entre los anteriores: vitaminas, antibiticos, aminocidos y productos de
ingeniera gentica (insulina recombinante, etc.)

Clasificacin de drogas segn modo de accin

Drogas etiolgicas
tratan la causa de la enfermedad actuando directamente sobre el agente que la
produce
mayoritariamente drogas quimioteraputicas, usadas para tratar enfermedades
infecciosas (antibacterianos, antimicticos, antivirales) y parasitarias.
actuan por toxicidad selectiva
Drogas sustitutivas
reemplazan a una sustancia faltante en el organismo
la deficiencia puede deberse a dieta (falta de vitaminas) o a defectos fisiolgicos
(insulina en diabticos)
Drogas sintomticas
atenan o neutralizan desrdenes resultantes de un estado patolgico.
NO curan al paciente pero hacen la vida ms confortable y eventualmente ayudan
a prolongarla
pueden anular sntomas generales (fiebre, dolor, insomnio, etc) o ser muy
especficas (para enfermedades digestivas, cardiovasculares, neuropsiquitricas)

Clasificacin de drogas segn enfermedad

La clasificacin fisiolgica adoptada por la OMS en 1968 clasifica las drogas segn
el sistema en el que actan. Hay 17 categoras principales y a cada enfermedad le
corresponde un cdigo de 3 dgitos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.

Enfermedades parasticas e infecciosas

Neoplasmas (cncer)
Enfermedades endcrinas, metablicas y nutricionales y desrdenes inmunolgicos
Enfermedades de la sangre y de los rganos formadores de sangre
Desrdenes mentales
Enfermedades del sistema nervioso y de los rganos sensoriales
Enfermedades del sistema circulatorio
Enfermedades del sistema respiratorio
Enfermedades del sistema digestivo
Enfermedades del sistema genitourinario
Complicaciones del embarazo, nacimiento y puerperio
Enfermedades de la piel y el tejido subcutneo
Enfermedades del sistema musculoesqueletal y del tejido conectivo
Anomalas congnitas
Condiciones originadas en el perodo prenatal
Sntomas, signos y condiciones indefinidas
Daos y envenenamiento

Clasificacin de drogas por grupos anatmicos generales

La clasificacin por grupos anatmicos (ATC) Divide los productos en 14 grupos
segn el sistema en que actan. Luego del grupo se indica la enfermedad que cura y
una descripcin de la clase qumica
A.

Tracto alimentario y metabolismo (vitaminas, antiemticos, antidiarricos)

B.

Sangre y rganos formadores de sangre (anticoagulantes, trombolticos)

C.

Sistema cardiovascular (drogas cardiovasculares)

D.

Dermatolgicos (antifngicos, antibiticos, corticoides)

G.

Sistema genito-urinario y hormonas sexuales (antibacterianos, corticoides,

hormonas sexuales)

H.

Otros preparados hormonales sistmicos (glucocorticoides, terapia para tiroides)

J.

Antiinfecciosos sistmicos generales (antibacterianos, antivirales)

L.

Drogas antineoplsicas e inmunosupresoras (antineoplsicos)

M.

Sistema msculo-esqueletal (corticoides, antiinflamatorios no esteroidales,

relajantes musculares)

N.

Sistema nervioso central (psicotrpicos, analgsicos, anti-Parkinsonianos)

P.

Antiparasitarios (drogas para enfermedades tropicales)

R.

Sistema respiratorio (antihistamnicos, antiasmticos, antitusivos)

S.

rganos sensoriales

V.

Varios

Una clasificacin simple y muy utilizada distingue entre 4 clases principales

de drogas:
Agentes que actan sobre el sistema nervioso central
Drogas psicotrpicas: afectan el carcter o el funcionamiento mental
(antidepresivos, antipsicticos, ansiolticos y psicomimticos)
Drogas neurolgicas: anticonvulsivos (epilepsia), sedantes e hipnticos, analgsicos
y drogas para el dolor, drogas anti-Parkinson

Agentes farmacodinmicos
Afectan los procesos dinmicos normales del organismo.
En el dominio cardiovascular incluye antiarrtmicos, antianginales, vasodilatadores,
antihipertensivos, diurticos y antitrombticos.
Se incluyen adems los antialrgicos y drogas que actan en el tracto
gastrointestinal y los sistemas respiratorio y urogenital

Agentes quimioteraputicos
Drogas que actan por el principio de toxicidad selectiva sobre distintos tipos de
agentes infectantes:
protozoos (amebas, leishmania, trypanosoma, etc), bacterias, hongos, virus y en
general todo tipo de parsitos que propagan enfermedades infecciosas.
Se incluyen tambin los tratamientos anticncer.

Agentes que actan en enfermedades metablicas y funciones endcrinas

Todos las drogas que no entran en los grupos anteriores:
antiinflamatorios, antiartrticos, antidiabticos, anorxicos y la mayora de las
hormonas esteroidales y peptdicas.

Desarrollo de la investigacin de drogas

antigedad

Materiales

Sistemas de ensayo

plantas, venenos, minerales ...

humanos

1806

morfina

1850

productos qumicos

1890

productos de sntesis,
colorantes

animales

1920

animales, rganos
aislados

1970

enzimas, membranas

1990

bibliotecas combinatorias

proteinas humanas,
ensayos de alta
capacidad

2000

bibliotecas enfocadas

microensayos de alta
capacidad, ensayos
virtuales

Principales resultados en investigacin de drogas (1806-1981)

1806
1875
1884
1888
1888
1899
1903
1909
1921
1922
1928
1928
1935
1944
1945
1952
1956
1960
1962
1963
1964
1971
1975
1976
1981
1981

morfina
cido saliclico
cocaina
fenacetina
sulfonal
cido acetilsaliclico
barbituratos
arsfenamina (salvarsan)
procaina
insulina
estrona
penicilina
sulfacrisoidina
estreptomicina
cloroquina
clorpromazina
tolbutamida
clordiazaepxido
verapranil
propanolol
furosemida
L-Dopa
nifedipina
cimetidina
captopril
ranitidina

hipntico
antiinflamatorio
estimulante anestsico local
analgsico antipirtico
primera pastilla para dormir
analgsico, antipirtico
sedantes
antisifiltico
anestsico local
antidiabtico
hormona sexual femenina
antibitico
bacteriosttico
antibitico
antimalrico
neurolptico
antidiabtico oral
tranquilizante
bloqueador de canal de Calcio
antihipertensivo
diurtico
anti-Parkinsoniano
bloqueador de canal de Calcio
antiulcera (bloqueador H2)
antihipertensivo
antiulcera (bloqueador H2)

10

Principales resultados en investigacin de drogas (1983-2001)

1983
1984
1985
1986
1987
1987
1988
1990
1991
1993
1994
1995
1995
1996
1996
1996
1997
1997
1997
1998
1998
1999
1999
1999
2001
2001

ciclosporina A
enalapril
mefloquina
fluoxetina
artemisinina
lovastatina
omeprazol
ondansetrn
sumatriptan
risperidon
famciclovir
losartan
dorzolamida
meloxicam
nevirapina
indinavir, ritonavir, saquinavir
nelfinavir
finasteride
sibutramina
orlistat
sildenafil
celecoxib, rofecoxib
amprenavir
zanamivir, oseltamivir
fondaparinux
imatinib

inmunosupresor
antihipertensivo (inhibidor ACE)
antimalrico
antidepresivo (transportador de 5-HT)
antimalrico
inhibidor de biosntesis de colesterol
antilcera (inhibidor H/K-ATPasa)
antiemtico (bloqueador 5-HT3)
antimigraa (bloqueador 5-HT1)
antipsictico (bloqueador D2/5-HT2)
antiherpes (inhibidor ADN polimerasa)
antihipertensivo (antagonista A II)
glaucoma (inhibidor anhidrasa carbnica)
antiartritis (inhibidor COX-2)
inhibidor de transcriptasa reversa del HIV
inhibidor de proteasa del HIV
inhibidor de proteasa del HIV
caida del cabello
obesidad (bloqueador incorp. lpidos)
obesidad (inhibidor de lipasa)
disfuncin erctil
antiartrticos(inhibidor COX-2)
inhibidor de proteasa de HIV
influenza (inhibidores de neuraminidasa)
trombosis (LMWH sinttico)
leucemia (inhibidor especfico abI-TK)

Principales enfermedades al da de hoy

CURADAS O EVITADAS
clera
deficiencia vitamnica
difteria
endocarditis bacteriana
erisipelas
escarlatina
fiebre reumtica
fiebre tifoidea
meningitis por meningococos
neumona
plaga
poliomielitis
sarampin
septicemia por estafilococos
tos convulsa (coqueluche)
tuberculosis
viruela

ALIVIADAS
asma
diabetes
enfermedades cardacas
esquizofrenia
sfilis y otras enfermedades
venreas
AUN NO CONTROLADAS
enfermedad de Alzheimer
artritis
cncer
cirrosis
corea de Huntington
enfermedad de Parkinson
enfermedades genticas
esclerosis mltiple
fibrosis pulmonar
herpes genital
influenza
resfrio comn
senilidad y problemas geritricos
SIDA

11

20 drogas ms vendidas (millones de dlares)

2000

2004

Losec / omeprazol

blanco
canal inico

Ao introd
1988

6260

2575

Zocor / simvastatina

enzima

1988

5280

9653

Lipitor / atorvastatina

enzima

1997

5031

11304

Norvasc / amlodipina

canal inico

1990

3362

4260

Takepron / lansoprazol

canal inico

1992

3046

4877

Claritin / loratadina

GPCR

1988

3011

1900

Procrit / eritropoyetina

agonista

1988

2709

2875

Celebrex / celecoxib

enzima

1999

2614

3411

Prozac / fluoxetina

GPCR

1986

2574

525

Zyprexa / olanzapina

GPCR

1996

2350

4445

Seroxat / paroxetina

GPCR

1991

2348

3409

Vioxx / rofecoxib

enzima

1999

2160

3800

Zoloft / sertralina

GPCR

1990

2140

2750

Epogen / eritropoyetina

agonista

1988

1963

2155

Glucophage / metformina

desconocido

1892

1400

Premarin / estrogenos

receptor nuclear

1870

2300

Augmentin / amox.+cido
clavulnico
Pravachol / pravastatina

enzima

1847

2603

enzima

1989

1817

2581

Vasotec / enalapril

enzima

1984

1790

575

Cozaar / losartan

GPCR

1994

1715

2764

Nature Rev. Drug Discov. 1, 176 (2002)

Nuevas entidades qumicas (NCE) 1981-2002 por origen

Biolgicos (pptidos >45 aa)
Prod. naturales
Derivados de prod. naturales
Productos sintticos
Prod sint. imitando prod nat
Sint, farmacforo de prod nat
idem imitando prod nat
Vacunas

n = 1031

J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003)

12

Nuevas entidades qumicas (NCE) 1981-2002

n = 1031

J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003)

Nuevas entidades qumicas (NCE) aprobadas por la FDA 1996-2007

34 en 2008

Nature Rev. Drug Discov. 7, 107 (2008)

13

Fases que gobiernan la actividad de una droga en el organismo

Fase

Eventos

Farmacutica

Eleccin de la ruta de
administracin
Preparacin de la formulacin
farmacutica ms adecuada

Optimizar la distribucin
Facilitar la absorcin
Eliminar las propiedades
organolpticas no deseadas

Destino de la droga en el
organismo: absorcin,
distribucin, metabolismo,
excrecin (ADME)

Controlar la biodisponibilidad

Calidad de la interaccin
droga-receptor
Naturaleza e intensidad de la
respuesta biolgica

Mxima actividad
Mxima selectividad
Mnima toxicidad

Farmacocintica

Farmacodinmica

BIODISPONIBILIDAD

Objetivos

como los ingredientes activos entran a la circulacin sistmica y

llegan al sitio de accin
a que velocidad y en que cantidad aparece la droga en la sangre
luego de administrar una dosis determinada

Concentracin de la droga
en plasma

Droga con buena biodisponibilidad

tiempo
Biodisponibilidad:

conc. en circulacin sistmica

dosis administrada

y su variacin en el tiempo

14

Existe una relacin entre el efecto farmacolgico y la concentracin de la droga en el

sitio de accin.
Como esa concentracin no puede medirse se mide la concentracin en sangre y se
asume un equilibrio.
La biodisponibilidad es una medida indirecta de la concentracin de la droga en el sitio
de accin

Fase farmacocintica: estudia lo que el organismo le hace a la droga

Absorcin

Pasaje de una droga a travs de las

diferentes membranas y
compartimientos
Depende de las propiedades fsicas
(estado ionizado o no, coeficiente de
particin, tamao molecular, etc.)
La circulacin sangunea (y en menor
medida la linftica) distribuye la droga en
los diferentes compartimientos del
organismo

Distribucin
Las proteinas (especialmente albmina)
pueden unirse a las drogas y retirarlas
temporalmente de su destino
farmacolgico

Puede ocurrir por difusin

simple o por mecanismos de
transporte fisiolgico

Sangre: suspensin de clulas

y plaquetas (45%) en plasma
Plasma: solucin de proteinas
(~70 g/l de albmina y
globulinas), sales minerales
(~9 g/l, principalmente NaCl) y
glucosa (~1 g/l)
Albmina: 69 kDa; pI 5; al pH
fisiolgico tiene carga negativa
Se comporta como un buffer

15

Eventos y compartimientos en un organismo vivo

Intravenosa

Grasa de
reserva

Ruta enteral
Oral, rectal,
sublingual

Ruta parenteral
intravenosa
intramuscular
subcutnea
spray nasal
parche drmico
inhalador

Absorcin

------------------

Metabolismo del hgado:

activacin metablica
inactivacin metablica

Circulacin
Unido
No unido

membrana

------------------

Interaccin
con el sitio
receptor del
rgano blanco

Respuesta
biolgica

membrana

Rin

Intestino

Pulmn

Orina

Heces

Aire expirado

La membrana celular es una bicapa de fosfolpidos con las cabezas polares

orientadas hacia fuera. Algunas proteinas la atraviesan creando canales
acuosos y poros

dioleoilfosfatidilcolina

16

La forma ms comn en que una droga puede cruzar la membrana celular es

por difusin pasiva

La forma ms comn en que una droga puede cruzar la membrana celular es

por difusin pasiva

17

La habilidad de una droga para cruzar la bicapa lipdica depende de su

solubilidad en lpidos y su peso molecular.
Las molculas lipoflicas grandes difunden ms lentamente que las pequeas

Las especies inicas con baja solubilidad en lpidos no pueden difundir a

travs de la membrana.
Las molculas pequeas solubles en agua (PM 100-200) pueden cruzar la
membrana a travs de poros acuosos.
La mayora de las drogas tienen PM mayor

18

Muchas molculas grandes (hormonas) y partculas (virus) pueden entrar a la clula por
invaginacin de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)

Muchas molculas grandes (hormonas) y partculas (virus) pueden entrar a la clula por
invaginacin de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)

19

Muchas molculas grandes (hormonas) y partculas (virus) pueden entrar a la clula por
invaginacin de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)

Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el

trfico molecular de molculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molcula sufren un cambio
conformacional y liberan la molcula del otro lado de la membrana

20

Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el

trfico molecular de molculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molcula sufren un cambio
conformacional y liberan la molcula del otro lado de la membrana

Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el

trfico molecular de molculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molcula sufren un cambio
conformacional y liberan la molcula del otro lado de la membrana

21

Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el

trfico molecular de molculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molcula sufren un cambio
conformacional y liberan la molcula del otro lado de la membrana

Este proceso ocurre con un gradiente de concentracin como la difusin pasiva y

permite alcanzar el equilibrio ms rpido

22

Este proceso ocurre con un gradiente de concentracin como la difusin pasiva y

permite alcanzar el equilibrio ms rpido

El proceso tambin puede transportar molculas contra un gradiente de concentracin

(transporte activo)

23

El proceso tambin puede transportar molculas contra un gradiente de concentracin

(transporte activo)
Se necesita una fuente de energa directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente
de concentracin de otros soluto con transporte activo como Na+)

El proceso tambin puede transportar molculas contra un gradiente de concentracin

(transporte activo)
Se necesita una fuente de energa directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente
de concentracin de otros soluto con transporte activo como Na+)

24

Principales rutas de administracin

Efectos rpidos
Evita barreras naturales
Ruta intravenosa
Alcanza niveles teraputicos
en forma instantnea

Ruta oral

La droga se absorbe en el
tracto gastrointestinal
La droga pasa al hgado (vena
porta) donde es sometida a
ataques qumicos antes de
ingresar al torrente sanguneo

La solucin a inyectar debe ser

lmpida, estril y a un pH cercano
al del plasma (7,4)
Solo pueden administrarse
drogas solubles en agua
La absorcin es mxima para las
formas no inicas
Las drogas cidas se absorben a
travs del epitelio estomacal (pH
2-3)
Las drogas debilmente bsicas se
absorben a travs del epitelio del
intestino delgado (pH vara
progresivamente de 5 a 7).

Pequeos cambios en la formulacin (excipiente, granulometra, secado, condiciones de

almacenamiento) o en el proceso de purificacin final de una droga (solvente y
temperatura de cristalizacin, etc.) pueden afectar la liberacin a partir del formulado
resultando en cambios en la biodisponibilidad.

La biodisponibilidad de una droga solo llega al 100% en la administracin endovenosa

En la administracin oral las principales causas de prdidas durante la etapa de
absorcin son metabolismo, degradacin en el estmago y absorcin insuficiente por
un tiempo de residencia corto en el tracto gastrointestinal

Dosis oral
Metabolismo
presistmico
Degradacin
qumica en el
estmago

Tiempo de
absorcin
insuficiente

Dosis
disponible

25

Fase farmacocintica

Convierte a las sustancias extraas al

organismo (xenobiticas) en derivados
solubles en agua para facilitar su
eliminacin urinaria

Metabolismo

Las reacciones metablicas

ocurren principalmente en el
hgado pero otros organos
Generalmente produce disminucin o
como los riones, pulmones,
supresin de la actividad farmacolgica etc, pueden producir
y de la toxicidad
transformaciones en las
drogas

Tambin puede activar una droga o

generar intermediarios reactivos
(generalmente electrfilos) que inducen
mecanismos de toxicidad

Polaridad
Solubilidad en agua
BAJA

ALTA
Facilidad de excrecin

El metabolismo de muchas drogas suele ocurrir en dos etapas

1. Introduccin de un nuevo grupo funcional
2. Unin de una pequea molcula endgena al nuevo grupo funcional

26

Algunas reacciones de la Fase 1

Algunas reacciones de la Fase 2:

glucuronidacin, acetilacin, metilacin, sulfatos, conjugados con glicina
Sustratos: fenoles, alcoholes, cidos carboxlicos, hidroxilaminas,
sulfonamidas

27

Principales rganos responsables del metabolismo y eliminacin de drogas

Sitios de metabolismo:
pared intestinal
hgado

Sitios de eliminacin:
rin (comp. polares)
bilis, heces (comp. lipoflicos)
pulmn

28

Si existe una activacin metablica, drogas inactivas in vitro pueden

resultar activas in vivo
SO2NH2
N

H2N

inactiva in vitro
activa in vivo

N
sulfacrisoidina
(prontosil)

NH2

bioactivacin

reduccin

NH2

SO2NH2
activa in vitro
activa in vivo

H2N

NH2 H2N

El prontosil surgi
por casualidad y
condujo al
descubrimiento de
las sulfamidas

sulfanilamida
bioinactivacin

acetilacin
SO2NH2

inactiva in vitro
inactiva in vivo

AcNH

Fase farmacocintica
Una vez ejercido el efecto la droga y
sus metabolitos deben ser eliminados

Eliminacin

Rutas principales: orina y heces

Ocasionalmente: pulmonar (aire
expirado), cutnea (sudor), oral (saliva)

Eliminacin muy lenta

acumulacin de la droga y
aparicin de efectos txicos
Eliminacin muy rpida
administraciones repetidas,
menor acceptabilidad por el
paciente

La cintica de eliminacin generalmente es de primer orden (se caracteriza

por el tiempo de vida media, t1/2) si bien hay casos de orden cero (etanol)
Nivel en
sangre

Nivel en
sangre
orden 0

tiempo

orden 1

tiempo

29

Metabolismo muy rpido: droga poco eficiente

Metabolismo ptimo

30

Metabolismo lento: riesgo de toxicidad

Fase farmacodinmica: cuantifica y describe la respuesta del organismo a la droga

Es la de ms inters en qumica medicinal porque involucra directamente la naturaleza
y calidad de la interaccin droga-blanco biolgico
A partir de un compuesto de accin dbil y no selectiva, se busca maximizar la
potencia y minimizar los efectos adversos
Relaciones dosis-efecto
Proveen datos cuantitativos que describen la potencia de la droga comparada con
compuestos de referencia (se suele trabajar con rganos enteros)
Curvas dosis-respuesta
Al aumentar la concentracin de la droga el efecto inicialmente aumenta pero luego
tiende a un valor tope de actividad mxima.
El grfico de efecto vs. log (conc.)
es una curva sigmoidea. El punto
de inflexin corresponde a la
concentracin que produce la
mitad del efecto mximo (CE50).

respuesta
100%

50%

CE50
log (dosis)

Tambin son importantes el efecto

mximo alcanzable y la pendiente de la
curva

31

Fase farmacodinmica
Curvas de unin
Al trabajar con homogeneizados de tejidos, preparados parcialmente purificados,
enzimas o receptores puros, las curvas de unin responden a la ley de accin de
masas
Relaciona la unin (B) con la concentracin del ligando y est caracterizada por la
afinidad (1/Kd) y la mxima unin (Bmax):

B = Bmax

C
C+Kd

Bmax: nmero total de sitios de unin por unidad de masa de preparacin

Kd: constante de disociacin, concentracin de ligando a la cual estn ocupados el
50% de los sitios de unin.
La respuesta biolgica depender de la actividad intrnseca del ligando (la eficacia)

La farmacocintica y la farmacodinmica tratan de lograr regmenes

de dosis en que la accin teraputica se produce con un mnimo de
efectos adversos

32

La bioactividad de una droga depende de:

Propiedades fisicoqumicas: solubilidad, pKa, ionizacin, etc

Propiedades qumicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos de
enlaces
Estructura espacial: distancias interatmicas, estereoqumica, etc

Influencia de propiedades fisicoqumicas

Lipofilicidad
Coeficiente de particin = P =

[Droga]lpidos
[Droga]agua

> 0,01 indica

solubilidad
apreciable en
lpidos

Como modelo de fase lipdica se suele usar 1-octanol

Lipofilicidad

= log P = log

[Droga]1-octanol
[Droga]agua

log P = 2 ideal para

cruzar la barrera
hematoenceflica

La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos

relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente (H tiene X = 0)

X = log PX - log PH

33

Lipofilicidad de algunos sustituyentes

t-Bu

1,98

0,00

Ph

1,96

CO2Me

-0,01

1,12

OMe

-0,02

Br

0,86

NO2

-0,28

Cl

0,71

CONH2

-1,49

SMe

0,61

Me

0,56

0,14

Influencia de propiedades fisicoqumicas

Ionizacin
Electrolitos fuertes: totalmente ionizados (sales inorgnicas, etc)
Electrolitos dbiles: parcialmente ionizados (cidos carboxlicos, etc)
No electrolitos: solubles en agua y no inicos (azcares, etanol, etc)

La mayora de las drogas en uso son electrolitos dbiles:

La porcin ionizada es soluble en agua y la no ionizada es soluble en lpidos. La
relacin entre ellas depende del pKa y del pH

AH
B + H+

A- + H +

pKa = pH + CNI/CI

BH+

pKa = pH + CI/CNI

34

Si hay muchos grupos polares no inicos:

O

H
N

Et
Et

H
N

NH

O
NH

H
N

O
Et

NH

barbital
pKa 7,8
P = 0,7

secobarbital
pKa 7,9
P = 23

O
pentotal
pKa 7,6
P > 100

la forma no ionizada es
poco soluble en lpidos

Si hay una parte hidrocarbonada importante:

OR
O
HO

OH

Solubilidad en agua:
R = H insoluble
R= COCH2CH2CO2H 1 mg/ml
R= COCH2CH2CO2Na 200 mg/ml

la forma ionizada es
parcialmente soluble en
lpidos

La variacin del grado de ionizacin con el pH es determinante en la absorcin

de drogas tomadas por va oral
% absorcin
pKa

pH = 1

pH = 8,0 - 8,3

H
CO2H

Acidos

OCOCH3

Aspirina

3,5

61

13

Pentotal

7,6

46

34

4,6

56

NH
O

Bases
Anilina
Quinina

8,4

18

HO

NH2
MeO

35

Absorcin en el tracto gastrointestinal

120 m2
0,5-3,5 h

3-4 h

0,3 m2

bases
0,1 m2

1-3 das

cidos
estmago

pH

yeyuno

ileum

colon

1,4-2,1

4,4-6,6

6,8-8,0

5-8

ayuno

37

5,2-6,2

6,8-8,0

5-8

alimentado

La aspirina se absorber mayoritariamente en el estmago

La quinina solo se absorber en el intestino

Una vez que la droga llega al sitio de accin:

Si la forma ionizada es bioactiva: > ionizacin > actividad

Si la forma no ionizada es bioactiva: > ionizacin < actividad
Sulfonamidas (pKa 6 a 8) tienen mxima accin antibacteriana al pH en que estn
50% ionizadas:
Forma no ionizada (liposoluble) cruza la membrana y entra en la bacteria
Forma aninica (una vez dentro) es bacteriosttica
S
H2N

SO2NH2

H2N

SO2NH
N

36

Influencia de propiedades qumicas

Efectos electrnicos
Importantes en drogas que deben reaccionar quimicamente con el blanco o que
presentan interacciones de tipo electrosttico
Cl

Cl
H 2N

es 10 veces ms citotxico que

Cl

Cl

electrodonor

Cl

electroatractor

Mecanismo de alquilacin de "mostazas nitrogenadas"

Cl
R N

Nu1

Nu1

R N

R N

Cl

Cl

Cl
Nu1

Nu1
R N

R N
Nu2

Nu2

El efecto anestsico local de la novocaina y compuestos relacionados depende del

grado de polarizacin del carbonilo

H2N

OCH2CH2NEt2

H2N

OCH2CH2NEt2
O-

(C=O)

CE50

EtO-

1708

0,012

MeO-

1708

0,060

H2N-

1711

0,075

HO-

1714

0,125

H-

1727

0,600

O2N

1731

0,740

Sustituyente para

37

Interacciones droga - blanco

Interacciones covalentes:

solo son tiles cuando se busca elevada

citotoxicidad. Generan alta toxicidad, efectos
prolongados y difcultades para controlarlas desde el
punto de vista clnico ya que son irreversibles

Interacciones no covalentes: son las preferidas y dominan en la mayora de los

casos las interacciones entre drogas y sus
receptores

La energa de interaccin intermolecular comprende:

Atraccin electrosttica:

entre iones, entre dipolos o ion-dipolo

Energa de polarizacin:

debida a redistribucin de cargas que genera

dipolos inducidos cuando se acercan dos
molculas (ion -dipolo inducido o dipolo-dipolo
inducido)

Energa de transferencia
de carga:

Por interaccin de un donor rico en electrones

y un aceptor deficiente en electrones

Energa de intercambio:

Trmino repulsivo originado en la repulsin

entre electrones con igual spin

Energa de dispersin:

Atraccin entre molculas polarizables (fuerzas

de London o Van der Waals)

38

Las interacciones predominantes en los sistemas biolgicos son:

uniones electrostticas
uniones por puente de hidrgeno
interacciones de Van der Waals
interacciones de transferencia de carga
efecto hidrofbico
Las interacciones intermoleculares en general estn afectadas por un cambio
entrpico desfavorable debido a la menor movilidad de las molculas
interactuantes. En muchos procesos biolgicos domina el control entrpico
El efecto hidrofbico no es una "unin" no covalente sino un efecto entrpico
A mayor superficie no polar de soluto expuesta al agua, menor entropa
Para aumentar la entropa neta los solutos no polares tienden a agregarse
disminuyendo su superficie expuesta al agua

Algunas drogas son estructuralmente no especficas:

pequeos cambios estructurales no alteran la actividad (anestsicos
inhalables cuya actividad depende de la relacin entre Pvapor y Pparcial)

La mayora de las drogas tienen especificidad estructural:

deben tener una cierta complementariedad con su receptor para unirse con
buena afinidad.
la estereoqumica y la conformacin juegan un rol importante en la accin
biolgica

39

Muchos ligandos y receptores protenicos tienen distancias caractersticas entre

grupos funcionales que guardan complementariedad

Los efectos de las drogas resultan de la interaccin con macromolculas que

normalmente sirven como blancos naturales para ligandos regulatorios
endgenos del organismo
Esas macromolculas son generalmente proteinas denominadas sustancias
receptoras o receptores
Los ligandos suelen ser molculas que llevan informacin de una clula a
otra (hormonas, neurotransmisores) actuando sobre receptores especficos
en la membrana
Las enzimas de caminos metablicos o regulatorios crticos de la clula
tambin son receptores de muchas drogas que interactan con los sustratos
endgenos inhibiendo el ciclo cataltico
Los cidos nuclicos tambin son receptores de drogas (antitumorales)

40

La activacin del receptor desencadena una serie de eventos que dependen del
tipo de receptor y del tipo de clula
L1
Sustrato

Droga
R1

Droga

E1

E2

E3

En

n respuestas bioqumicas
R2
Respuesta
celular
L2

Dominio
extracelular

Dominio
de unin

Dominio generador de efecto

CELULA

agonista:

Respuesta
Fisiolgica

TEJIDO
ORGANO

los eventos generados por la droga son idnticos a los del ligando endgeno

antagonista: La droga no tiene actividad intrnseca (no desencadena la serie de eventos)

pero bloquea la accin del ligando endgeno

41