Nombre: Ana Mara Moreno Pea Cdigo: 25523324 Semestre: I Materia:

Qumica Bsica para Ciencias de la Salud.

Resumen A deletion mutatio of the VHL gene associated with a
patient with sporadic von Hipel-Lindau disease
Marco terico
El VHL es una enfermedad hereditaria autosmica, dada por la mutacin del
gen que expresa la protena supresora de tumores VHL. Este gen se encuentra
en el brazo corto (p) del cromosoma 3 (no tiene relacin con los cromosomas
sexuales y por ende con el sexo del individuo) y de carcter dominante, esto
quiere decir que si uno de los alelos tiene alguna de las clases de mutacin del
gen (es heterocigoto para dada mutacin), es suficiente para que la
enfermedad se exprese.
La enfermedad tiene una frecuencia de 1 en 36000 individuos de la poblacin
caucsica (Europa, Norte de frica, Asia Occidental y Sudeste de Asia), con una
penetracin del 90% en los individuos de 65 aos de edad, es decir, alrededor
del 90% de los individuos con la mutacin, presentarn sntomas
caractersticos de la enfermedad antes de los 65 aos.
Entre estos sntomas se encuentran neoplasias tales como hemangioblastomas
en el sistema nerviosos central y la retina, los cules son tumores originados
por el sistema vascular, feocromocitomas, los cuales son tumores
neuroendocrinos en la medula de glndulas adrenales que suelen producir
grandes cantidades de epinefrina y norepinefrina, y carcinomas renales en las
clulas claras (en la corteza del rion).
Dependiendo de cuales tipos de neoplasias se den en el individuo con la
enfermedad, se ha clasificado en los siguientes grupos y subgrupos:
VHL tipo 1: tiene bajo riesgo de feocromocitomas, pero puede
presentarse cualquier otro tipo de tumor caracterstico de la
enfermedad.
VHL tipo 2: tiene alto riesgo de feocromocitomas.
o A: bajo riesgo de carcinoma en clulas renales.
o B: alto riesgo de carcinoma en clulas renales.
o C: no presenta ningn otro tipo de neoplasias aparte de los
feocromocitomas.
Estas neoplasias se deben a la perdida de la funcin de la protena supresora
de tumores VHL. Esta protena es una de las 5 protenas que se acoplan para
formar el complejo multimrico E3 ubiquitina ligasa (VEC). Este complejo tiene
como funcin activar la ubicuitanizacin por parte de la Ubc 5 (La
ubicuitinizacin es el proceso a travs del cual se marcan vesculas que
contiene protenas para ser llevadas a los proteosomas, los cuales realizan
protelisis). Los sntomas de la enfermedad de VHL estn ms relacionados con
la no ubicuitizacin de los Factores Inductores de la Hipoxia (HIF), los cuales
activan la transcripcin de genes que inducen a la angiognesis (formacin de
vasos sanguneos), la proliferacin y el metabolismo.

Paciente
En 2006 se admiti al Hospital Xiangya un hombre de 32 aos de edad con
dolor progresivo de cuello y espalda, entumecimiento y debilidad de las
piernas y retencin fecal y urinaria por 5 das. Los MRI (Imgenes por
Resonancia Magntica) revelaron tumores en el cerebelo, tallo cerebral, medula
espinal y en el rion. Los tumores en la mdula espinal fueron extrados
quirrgicamente. Al analizar los tejidos extrados se analizaron con tinciones de
hematoxilina-eosina, en las cuales se encontraron ncleos hipercormticos,
caracterstica comn a las neoplasias, y con inmunohistoqumica para varias
protenas. Solamente se encontr positivo para el Factor 8 Relacionado a
Antgeno (F8RAg) en las clulas endoteliales de los vasos. El paciente mejoro
con la ciruga y no recay durante los 5 aos de seguimiento.
Se extrajo el material gentico del individuo de los leucocitos de la sangre
perifrica. Para secuenciar el gen se utilizaron sets especficos de primers para
la amplificacin (aumento del nmero de copias) de los 3 exones (partes
codificantes) a travs de la tcnica PCR (Reaccin en Cadena de la ADN
Polimerasa) y su posterior caracterizacin en un secuenciador automtico.
El proceso de exmenes mdicos y secuenciacin gentica tambin se realizo a
los 7 miembros de la familia del paciente, de los cuales ninguno resulto
positivo. Como individuos de control positivos, tambin se estudio el DNA de 8
sujetos con diferentes mutaciones para el gen de VHL, los cuales haban sido
previamente identificados por Southern blot analysis (sta es una tcnica
usada para detectar o descartar la presencia de una secuencia especfica en el
DNA) y 30 individuos control con VHL negativo.
Tanto el diagnstico clnico (hemangioblastoma y tumor en el rion) como la
secuenciacin indicaron enfermedad de VHL. Se encontr una mutacin en la
que se eliminaban los pares de bases de 227-228, codn el cual codificaba
para el aminocido 76, una fenilalanina, la cual al parecer cumple un papel
importante, bien sea en la conformacin o en el sitio activo de la protena
supresora de tumores VHL.
Discusin y conclusin
La protena VHL tiene dos dominios, el primero caracterizado por hlices alfa, el
cual permite a la protena unirse a los otros dmeros del complejo VEC y el
segundo por hojas beta, el cual permite la unin con los HIF en su subunidad
alfa para su ubicuitinizacin, dependiendo del lugar de la mutacin, la protena
perder alguna de sus capacidades mencionadas anteriormente. La mutacin
encontrada en el paciente se encuentra en el dominio beta de VHL y es
conocida desde 1994 y correlacionada con el tipo 1 de la enfermedad.
Los dos principales ejes de discusin son la adquisicin espordica de la
mutacin por el individuo de estudio y segundo, la inexplicable alta incidencia
(23%) de estos casos espordicos, especialmente en China. Otra cuestin en la

cual hace falta investigacin, son los mecanismos funcionales de los HIF
dependientes e independientes de la protena de VHL.
El estudio no revela como el paciente adquiri la mutacin, pero se sugiere
algunas ideas. La mutacin pudo haberse originado en las clulas germinativas
de alguno de los padres, o sino, puede que alguno de los padres,
aparentemente inalterado por la mutacin, es mosaico para sta, es decir,
tiene una poblacin de clulas afectadas por la mutacin, debido a error en la
mitosis de la embriognesis tarda.
Para concluir, el estudio reporta una mutacin de novo o surgida en un padre
mosaico. Para el momento del artculo, los autores buscaban estudiar ms
casos, debido a la importancia para el desarrollo de tratamientos, en
correlacionar el genotipo con el fenotipo.