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Ricardo Brage e Isabel Trapero - Farmacologa Leccin 3

UNIDAD I:
BASES DE LA FARMACOLOGA CLNICA

Leccin 3
Farmacocintica

Farmacologa

Guin
1.
2.

3.
4.
5.
6.

Curso 2009-2010
Ricardo Brage Serrano
Isabel Trapero Gimeno
Ricardo Brage e

PRINCIPIOS GENERALES.
FACTORES FISICOQUMICOS EN EL
TRANSPORTE DE FRMACOS POR
LAS MEMBRANAS CELULARES.
ABSORCIN.
DISTRIBUCIN.
ELIMINACIN
PAUTAS POSOLGICAS (REGMENES DE
DOSIFICACIN)
Farmacolog
a

Curso 2009-2010
Ricardo Brage
Serrano
Isabel Trapero Gimeno

1. PRINCIPIOS GENERALES
A partir de la farmacodinamia sabemos que

1.

Los frmacos, para poder actuar, deben alcanzar


una concentracin adecuada en sus tejidos
dianas.
(sistmi
ca)
2.
Admini
(p.ej.,
Administracin
straci
oral)
local (tpica)
n por
una

Ciclo
La accin del frmaco se
va
limita al lugar donde es
farmacocin
genera
administrado
tico
l

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Ciclo farmacocintico (ADME)

Procesos que el organismo ejerce sobre el


frmaco

GI

Sit
ios
de
Distribucinac
ci
n

Absorcin Sangre
Elimina
cin

Otras vas

e
p

s
i
t
o
s

Fa
og
Curso 2009-2010
R
i
c
a
r
d
o
B
r
a
g
e

Serrano
Isabel Trapero Gimeno

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Farmacocintica

Interpreta la evolucin temporal de


las concentraciones del frmaco y
sus metabolitos en el organismo, as
como la evolucin de la respuesta
farmacolgica
Ricardo Brage
Serrano
Isabel Trapero
Gimeno

Farmacologa
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Farmacocintica

AUC

CONCENTRACI
N
PLASMTICA

1
2
3

Comienzo?

Intensidad?
Duracin?

CONCENTRACI
N
SITIO DE
ACCIN

Fa
m
ol
g
Curs
o

Ricardo Brage Serrano

2009-2010Isabel Trapero
Gimeno

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Objetivo fundamental

Optimizacin PAUTA POSOLGICA

Va de administracin y
forma farmacutica

Dosis

Intervalo de dosificacin

Duracin

El frmaco alcanza y
mantiene concentraciones
suficientes en el rgano
diana donde se ha
instaurado el proceso
patolgico

Se ajustan en funcin del paciente

Farmacologa

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Ricardo Brage Serrano
Isabel Trapero Gimeno

Obesos
Neonatos
Prematuros
Lactantes pequeos
nferm
edade
s
Ancian
os

Embarazo

La
mayor
parte
de los Otros
estudio medicamentos
s FC se
realiza
n en
adultos
sanos!
E

Farmac
ologa

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Ricardo Brage Serrano


Isabel Trapero Gimeno

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2. FACTORES FISICOQUIMICOS EN EL TRANSPORTE


DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.
barreras

ce

Administracin membranas lipdicas.

Metabolismo/

Sangre

[Sitio de accin]

Excrecin

Exter

io
r

Fa
rm

acologa

Ricardo Brage
Curso 2009-2010 Serrano

Isabel
Traper

o Gimeno

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Membrana celular

(http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/La_celula/imagenes/membrana_letras.jpg)

Doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas.

Los lpidos

Farmacologa
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condicionan el paso de

los frmacos

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Mecanismos de transporte

(http://edu.jccm.es/ies/alonsoquijano/PaginaVieja/websdelosdepartamentos/webdebiologiaygeologia
/imagenes/imagenes_biologia/MEMBTRAN.GIF)

1DIFUSIN PASIVA (a travs de los lpidos)


2FILTRACIN (poros acuosos)
3 y 4 TRANSPORTADORES
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Difusin pasiva (a travs de los lpidos)


A favor de gradiente de concentracin, hasta
alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados
de la membrana
NO REQUIERE ENERGA

1
2

Liposolubilidad

pH e ionizacin

Liposolubilidad

El factor principal del que depende la


difusin pasiva:
Los lpidos son el componente
fundamental de la membrana
A mayor liposolubilidad = mejor difusin
a travs de las membranas y lo contrario.
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pH e Ionizacin
Muchos frmacos son cidos o bases dbiles;
pueden ionizarse en funcin del pH del medio, de
acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbach.
La forma ionizada (con carga elctrica) es poco
liposoluble atraviesa con dificultad las membranas
por difusin pasiva
Los cidos dbiles se ionizan pH alcalino
Las bases dbiles se ionizan pH cido
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Cambio

Ionizada

No ionizada
(Modificado de http://wwwpersonal.umich.edu/~mshlafer/nuph
arm.html)

Ecuacin Henderson-Hasselbalch
Nos permite realizar los clculos oportunos.
Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es:
+

Ka

BH B

+ H

y su constantepKa segnde la ioniz ecuacin de


Henderson-Hasselbach ser:
pKa = pH + log10

[BH+]

[B]

Para un cido dbil:


Ka

AH

- + HA+

pKa = pH + log10

[AH

[A

Filtracin

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Membrana capilar
Glomrulo renal

A favor gradiente concentracin

Peso molecular

Farmacologa

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Isabel Trapero Gimeno

Transporte
mediado por
transportado
res
D
if
u
si

n
f
a

c
i
l
i
t
a
d
a
A favor gradiente
concentracin

T
r
a

nsp
ort
e
acti
vo

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Contra gradiente
concentracin
Glicoprote
na P
SATURABLE
Inhibic.
COMPETITIVA

Farmacologa
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Ricardo Brage Serrano


Isabel Trapero

Gime
no

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3. ABSORCIN

Movimiento del frmaco desde el lugar de


administracin hasta la circulacin sangunea.

Difusin pasiva

Velocidad? (Rpida/Lenta)

Comienzo del efecto

Cantidad absorbida? (+++/+)

Intensidad del efecto


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Biodisponibilidad

Porcentaje del frmaco administrado que llega a la


circulacin sistmica y, por tanto, tiene acceso a los

tejidos y puede producir efecto.


Administracin i.v.: 100 % (F=1).
Vas distintas a la i.v.: 0 100 %
Cmax
AU
C

Vas de administracin
3
Int

Digesti Par
va
enter
(enteral) al 1 I
Oral

Sublin
gual

Rectal

n
tr
a
m
u
sc
u
la
r
2
S
u
b
cu
t
n
e
a

rav
eno
sa
4
E
pid
ural
5
D
r
mic
a
6
M
uco
sas
7

Pul
mo
nar

Farmacologa
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Va oral

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75% en 1-3 h

Gran superficie de absorcin


Difusin pasiva
Velocidad: Liposolubilidad e ionizacin
del frmaco.

Efecto de primer
Depende de un gran nmero de factores
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Isabel Trapero Gimeno

Efecto de primer paso


Intestinal y heptico (concepto de biodisponibilidad?).

Reduce
significativamente
la biodisponibilidad oral de
los medicamentos afectados.
Farmacol
oga
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Ricardo Brage
Serrano
Isabel Trapero
Gimeno

Otros factores determinantes


Motilidad GI (cambios en el vaciado gstrico)
pH GI (grado de ionizacin)
Flujo sanguneo (hipovolemia o hipotensin)

(segn frmaco)

Presencia de alimentos
Forma farmacutica empleada

Farmacol
oga
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Serrano
Isabel Trapero
Gimeno

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Influencia de la forma farmacutica (FF)


empleada

La liberacin del principio


activo desde su forma
farmacutica es obligatorio para
que se pueda absorber.
1

Determina el
lugar y la
velocidad donde el principio
activo se libera absorcin.

Tipos FF en funcin del tipo de


liberacin
Liberacin convencional o inmediata
La liberacin del principio activo se produce
generalmente de una manera brusca y rpida...

Liberacin controlada (o de cesin


modificada)
Temporal: se pretende liberar el frmaco de una
forma continua y preestablecida, durante un
perodo prefijado de tiempo...
Espacial: controlando el lugar de liberacin

Farmaco
Curso 2009
Ricardo Brage Se
Isabel Trapero Gi

Liberacin convencional o inmediata


Diferencias entre formas lquidas y slidas.
1

Etapas que limitan


la biodisponibilidad:
desintegracin
(disgregacin),
disolucin y
absorcin propiamente dicha
1

Mayor velocidad de absorcin y menor riesgo


de interacciones con las formas lquidas.

Liberacin controlada temporal (sostenida)


El PA se libera de una forma continua y
preestablecida, durante un perodo prefijado de
tiempo

[F]

1
2
3
4

Tiempo
Menor velocidad de absorcin

Mayor duracin niveles plasmticos


Menores oscilaciones de niveles plasmticos
Mayor cumplimiento

Liberacin controlada espacial:


Comprimidos con cubierta
entrica (gastrorresistentes)
El PA se libera en un lugar determinado

Resisten las secreciones cidas del


estmago, disgregndose finalmente en el
intestino delgad

1)

2)

proteger frmacos que se alteran por los


jugos gstricos o
proteger a la mucosa gstrica de frmacos
irritantes.

Bioequivalencia
Por qu son equivalentes los genricos a los
medicamentos originales o de referencia?
1

Se compara la biodisponibilidad de cada uno de


ellos.
1
Sern bioequivalentes,
si tanto la aconcentracin
de
frmaco
activo
como
la
velocidad
la
que
ste
accede
a
la circulacin
sistmica difieren
dentro de
unos lmites
especficos
(generalmente
no
superior
al
20%)
cuando
se
administran
a
las
mismas
dosis
y
bajo
idnticas
condiciones experimentales.
2

En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad

sern similares.

Farma
cologa
C
ur
so
2
0
0
92
0
1
0
R

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Absorcin por otras vas


Va sublingual

Va rectal

Absor
cin
Efecto rpido
errtica
e intenso
de
formas
Se
evita
la
destruccin
slidas.
2
en
el
tracto
GI
y
en
el
hgado
(efecto
de
Mejor
primer paso)
absorcin
de formas
lquidas.
3 Efecto
de
primer
paso
variabl
e.

1
2

enterales

Farmacologa Isabel
Trapero
Curso 2009-2010Gimeno
Ricardo Brage Serrano

Administracin intravenosa (iv):

100% de biodisponibilidad y
mnima variabilidad
interindividual.
til para productos irritantes o de
rpida degradacin.
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Administracin intravenosa (iv):


Distintos mtodos de administracin
(Diferencias farmacocinticas?):
Directa (sin diluir)
En bolo (< 1ml/ min) o lenta (2-5 min).

Infusin.
Intermitente o corta (30 a 60 min)
Continua (24 horas)

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Adm
in
is
tr
a
ci

n
in
tr
a

m
u
s
c
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(
i
m
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Prepara
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Simil
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la
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n
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lent
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de

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o

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ctab

le.
DEPE
NDEN
DEL

FLUJ UIN
O
EO
SANG

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Va respiratoria

Gases y anestsicos voltiles:

Absorcin rpida

Aerosoles (lquidos/Polvos):

Efectos locales

Tcnica empleada

Tamao de las partculas


Farmacologa

(http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol26/imag2/wpe32.gif)

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Absorcin va cutnea

1. Accin local (Tpica)


Tratamiento
enfermedades cutneas

2. Absorcin sistmica

Formas de liberacin
controlada (parches
transdrmicos)

Frmacos liposolubles
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Parche transdrmico

(http://www.cedimcat.info/html/es/dir2475/doc26706.html)

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Mucosas

Uso local: nasal, farngea, conjuntiva, odo


uretral, vaginal

(http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h2991s/h2991s.pdf)

Uso sistmico: nasal.

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4. DISTRIBUCIN

El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los


rganos en los que debe actuar y a los rganos que lo van a
N
eliminar
GENERAL
ORGANOS DE ACCION
Frmaco libre

EXCRECIN

Absorcin

CI
RC
UL
A
CI
BIOTRANSFORMACIN

Frmaco unido a protena

metabolitos

Curso 2009-2010

Ri
Is

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Distribucin
1
2

A qu tejidos accede?
A qu velocidad y en qu concentracin?

1
2

Comienzo

Intensidad

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Principales compartimentos del organismo

Agua
intersticial
16% p.c.35% p.c.

Agua
intracelular

Agua
plasmtica
5% p.c.

Cul ser el patrn de


distribucin de los siguientes
frmacos?
Frmacos de elevado PM
Frmacos hidrosolubles
Frmacos liposoluble

Grasa 20%

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Transporte del frmaco en sangre


1)

2)

Disuelto en el plasma (frmaco libre)


Unido a las protenas o a elementos
formes
La albmina plasmtica es la ms importante y
se une sobre todo a frmacos cidos.
1

Las sustancias bsicas pueden unirse a la -globulina


y la glucoprotena cida

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Propiedades1
de la unin

Ley de
2masas
Reversible
3 Saturable

Las molculas
unidas:
... No pueden ser
eliminadas
... No causan
efectos

Slo
la
frac
cin
libre
pue
de
acc
eder
a
los
sitio
s de
acci

accin de
n
y
eli
mi
na
ci
n

Farm
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Rica
Serra
Isabe
Gim

Unin a protenas plasmticas


Posibles consecuencias
Menor acceso, o acceso ms lento, al
receptor.
Eliminacin farmacolgica ms lenta.
Interacciones: competencias entre frmacos por
los mismos punto
Cambios en la respuesta del frmaco desplazado

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Significado de las

% Unido
% Libre
Frmaco A
99
1
Frmaco B
80
20
Desplazamiento de slo 1 %
Frmaco A
98
2
Frmaco B
79
21

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Otros factores
1

Influencia flujo sanguneo regional


rganos muy bien irrigados: rin, hgado, pulmones, corazn y
cerebro.
rganos menos irrigados: msculo, tejido adiposo, hueso

Depsito (acumulacin)
Huesos, dientes, protenas tisulares o grasa
Reversible o bien irreversible
Fenmeno de redistribucin asociado al depsito reversible.

Barrera especiales

Barrera hematoenceflica (BHE)


Frmacos liposolubles
Barrera placentaria
No hay limitaciones
Algunos frmacos se acumulan en el feto

Fa
ac
g

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Isabel Trapero Gimeno

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Volumen (aparente) de distribucin


Definicin: Volumen terico de agua
corporal en el que se disuelve el frmaco.
Unidades: l/kg de peso corporal

Expresa las caractersticas de distribucin de un


frmaco.
Constante para cada frmaco.

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Volumen (aparente) de distribucin

Relaciona cantidad total de frmaco en el organismo


en un momento dado (excluyendo tracto GI y
vejiga) con la concentracin plasmtica.

Permite, adems, calcular la dosis


conseguir con
efectos
urgencias)

para
(en

Vd (l/kg) = Dosis (mg/kg) / Concentracin plasmtica


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Modificaciones en el Vd

Por cambios en la composicin corporal:


Prematuro, recin y pequeo
Anciano
Obesidad

Menor concentracin de protenas


plasmticas (enfermedades)
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Niv el p la sm ti co

Duraci
n del
efecto

Fa
ac
g
Cur
so

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Ricardo Brage
Isabel Trapero

Gi
me
no

Procesos de eliminacin
FRMACO EN SANGRE

EXCRECIN

METABOLISMO
METABOLI
TO (fcilmente
excretable)

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Vas de excrecin

1.

2.

3.

4.

Va renal (la ms importante)


Va biliar (con posibilidad
circulacin enteroheptica)

de

Leche (de importancia toxicolgica para


el recin nacido)
Saliva, sudor, piel, pulmones
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Excrecin renal

Especialmente importante para


frmacos que no se metabolizan
Mecanismos implicados
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Farmacologa
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Filtracin glomerular
Flujo sanguneo
PM del frmaco
Secrecin tubular

Mecanismo de
transporte activo

Reabsorcin tubular
1 El frmaco que se encuentra en la luz tubular
vuelve a la sangre por difusin pasiva
Frmacos liposolubles y que no estn ionizados al pH
de la orina. Farmacologa

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ORINA
Hidrosolubles
Ionizados por el pH de la orina
Farmacol
oga
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Modificaciones en la eliminacin renal

Insuficiencia renal
Edad
Disminucin de la perfusin renal
Competencias con el transportador
Modificacin del pH de la orina

Farmacologa
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Excrecin biliar

Posibilidad de circulacin
enteroheptica

Farmaco
loga
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Excrecin por las glndulas mamarias


1
1

Difusin pasiva.

La [F] en la leche suele ser pequea.

pHel leche
ligeramente ms cido
que
del plasma:
1

Posibilidad de que los frmacos bsicos


queden secuestrados.

Frmacos con elevada unin a


algunos componentes de la leche
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Metabolismo
(Biotransformacin enzimtica)
1

Conjunto de reacciones bioqumicas que producen modificaciones


sobre la estructura qumica del frmaco metabolito.

Metabolitos inactivos.
Metabolitos activos.
Metabolitos con actividad farmacolgica distinta a la del
frmaco original.

Hgado
Frmaco Metabolito

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Tipos de reacciones
Reacciones de Fase I

Reacciones de Fase II
Fase I

r
m
a
c
o

l
i
p
o
s
o
l
u
b
l
e

Isabel
Traper
o
Gimen
o

Metabolito hidrosoluble

Farmacologa
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Reacciones de Fase I

Cambios en la actividad del frmaco metabolitos


inactivos (con excepciones!)

Reacciones de OXIDACIN: sistema del


citocromo P-450 (CYP-450)
Reacciones de hidrlisis
Reacciones de reduccin

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Sistema del citocromo P450

Superfamilia
Grupo de 13 familias (1-13) y 22 subfamilias
(A, B, C...):
CYP1, CYP2 y CYP3: metabolismo
farmacolgico en el hgado humano
CYP1A2
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1
CYP3A4

Efectivas, pero son origen de diversos


problemas.

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Reacciones de Fase II (conjugacin)


Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de
fcil excrecin.
1

Reacciones de glucouronoconjugacin.

Frmaco
____
2 Glucurnido
Reacciones de conjugacin con sulfatos.
3 Reacciones de acetilacin.
1

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Circulacin enteroheptica
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Farmacologa
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Consecuencias de la biotransformacin
enzimtica de los frmacos
Facilita la excrecin renal del frmaco
Inactivacin del frmaco
Excepciones:

Metabolitos activos (Diacepam)

Profrmaco

Frmaco

Metabolitos txicos (Paracetamol)

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Modificaciones biotransformacin

Enfermedad
heptica
Edad
Influencia
gentica
Interacciones con
frmacos
Induccin

enzimtic
a

Inhibicin
enzimtic
a

C
Y
P
4
5
0

Farmacologa
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Aclaramiento (CL) de un frmaco


Es el volumen del plasma que, a su paso por
el conjunto de los rganos eliminadores, es
depurado de frmaco por unidad de
tiempo.
CL renal +CL heptico

ml/min

Mide la cantidad de frmaco eliminada


Farmacologa

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Tiempo de vida media de un frmaco (t1/2)

Es el tiempo necesario para que


la concentracin plasmtica se
reduzca a la mitad.
1

Cuantifica velocidad de
cambio, no magnitud, de la
concentracin plasmtica

Farmacologa
Curso 2009-2010
Ricardo Brage Serrano
Isabel Trapero Gimeno

Ricardo Brage e Isabel Trapero - Farmacologa Leccin 3

Cinticas de eliminacin

Velocidad con la que el


frmaco es eliminado
1
2
3

ORDEN UNO
ORDEN CERO

ORDEN MIXTO

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Isabel
Trape
ro
Gime
no

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Cintica de eliminacin orden uno

La mayora de los frmacos utilizados en clnica...

Se elimina un porcentaje fijo de frmaco por


unidad de tiempo

La velocidad del proceso es


directamente proporcional a 1-CL
la concentracin del frmaco 2-constante
t1/2

es

La velocidad / segn haya /


[frmaco]..

F
a
r

m
Curso 20092010
Ri
ar
o
Br
ag
Se
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Is
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G
m
no

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Nivel plasmtico vs tiempo (t1/2)


Tiempo

Nivel

Nivel
plasmtico
( g/ml)

Cul es su t1/2?
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Cintica eliminacin orden cero


(Cintica de saturacin)

Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de


frmaco por unidad de tiempo

Implica que la velocidad de eliminacin es


constante a pesar de la concentracin.
CL no es constante

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Cintica eliminacin orden cero


(Cintica de saturacin)

Pocos frmacos: etanol,


fenitona y aspirina a
concentraciones altas o txicas.
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6. PAUTA POSOLGICA
Concepto
A partir de los parmetros farmacocinticos:
volumen de distribuci
Dosis inicial: depende del volumen de distribucin.
Dosis de mantenimiento e intervalo de
administracin: dependen del aclaramiento.
Farmacol
oga

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Concepto

Objetivo: alcanzar una concentracin


plasmtica en estado de equilibrio dentro de
un rango teraputico adecuado.
Intervalo de concentraciones plasmticas
comprendido entre la concentracin mnima eficaz y
la concentracin mnima txica.

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Curso temporal de una dosis

Cmax

Dosis

und
o
comi
enza
el
efect
o?
Cul es la
Cunto

A
U
C

F
a
r
m

acologa
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Concentracin plasmtica en estado de equilibrio


Con frmacos de cintica de eliminacin orden uno
Pauta posolgica: misma dosis (dosis de mantenimiento)
repetida a intervalos fijos o constantes consigue que el estado
de equilibrio se alcance tras unas 4-5 veces el tiempo de
vida media del frmaco.

personal.umich.edu/~mshlafer/nupharm
.html)

(Modificado de http://www-

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Estado de equilibrio =
dosis administrada
reemplaza exactamente
la cantidad eliminada
de la dosis anterior.

Cp en equilibrio = Dosis/CL
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Ejemplo 1 dosis d
100 ng/L
Tiempo en t1/2

Cp tras la dosis

Cp transcurrida t1/2

100

50

150

75

175

87,5

187,5

93,75

193,75

96,875

196,875

98,4375

200

100

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Cundo establecer el intervalo?


Frmacos de cintica orden uno
Frmacos con t entre 4-24 h
El intervalo se hace coincidir con la vida media

Frmacos con t < 4 h


Lo anterior es imposible en la prctica clnica
Varias opciones:
Formas farmacuticas liberacin controlada
Infusin intravenosa
Aumentar la dosis y alargar el intervalo.

Frmacos con t > 24 h


1 dosis diaria para evitar fallos en el cumplimiento
Puede ser necesario dar una dosis inicial (de carga o ataque)
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Para frmacos con cintica de eliminacin orden cero


La curva de concentraciones plasmticas nunca se
estabiliza en un determinado niv

laconcentracin plasmtica puede seguir


aumentando de manera indefinida si se
administra ms frmaco del que el organismo
puede eliminar.

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Para frmacos con cintica de eliminacin


orden cero
1

Administrar exactamente la misma


cantidad que el organismo elimina
Monitorizacin de la dosis debido al riesgo de
acumulacin!

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Dosis inicial
Dosis superior a la de mantenimiento y que
conlleva un aumento de la biodisponibilidad
en magnitud y velocidad
Dosis de inicial (mg/kg) = Vd (l/Kg) x Cp en equilibrio(mg/l)

Si se desea alcanzar ms
rpidamente el estado
de equilibrio
(http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h2991s/h2991s.pdf)
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