Reacciones Inflamatorias por Hipersensibilidad

La inflamacin es una reaccin protectora frente a diferentes agentes de origen

exgeno de tipo microbiano (virus, bacterias intracelulares o extracelulares), qumico
(agentes ambientales residuales y otros relacionados con actividades profesionales),
fsicos (heridas, quemaduras) o bien de origen endgeno, causantes de reacciones
autoinmunes. Cuando los mecanismos de la inflamacin son exagerados y ya no
suponen una proteccin sino una agresin para el organismo, se habla de
hipersensibilidad.
La naturaleza de estas reacciones de hipersensibilidad est supeditada a la ndole del
antgeno que inicia la reaccin y al modo en que ste entra en contacto con el
organismo. As, puede tratarse de sustancias ubicuas, como son los denominados
alergenos, frente a las que todas las personas estn expuestas; sin embargo a pesar
de la exposicin generalizada de la poblacin, slo una pequea parte ella, pone en
marcha mecanismos de hipersensibilidad frente a los alergenos. Tambin se producen
respuestas de hipersensibilidad frente a antgenos propios, como es el caso de las
enfermedades autoinmunes, o frente a antgenos extraos en reacciones de rechazo a
injertos por trasplantes de rganos, y en la defensa frente a los tumores.
La inflamacin cursa de manera aguda, en forma de reacciones inmediatas que se
desarrollan en cuestin de minutos. Ejemplo de ello son muchas enfermedades
alrgicas que estn mediadas por anticuerpos pertenecientes a la clase IgE, o las
reacciones citolticas mediadas por anticuerpos no IgE y complemento, por
ejemplo, en las anemias hemolticas. La inflamacin tambin puede cursar de manera
semirretardada, con duracin de varias horas e incluso das, como las complicaciones
que siguen a una reaccin inmediata con infiltracin celular aadida, o de forma
crnica, durante largos perodos de tiempo, como las enfermedades autoinmunes y
algunas infecciones por grmenes intracelulares mediadas por linfocitos T, con
posterior activacin de los macrfagos que producen una inflamacin cronificada.
Las bases celulares de la inflamacin estn sostenidas principalmente por los leucocitos
polimorfonucleares o neutrfilos, pero hay tambin, otras clulas inflamatorias, como
los macrfagos, los fagocitos mononucleares, los linfocitos, lo eosinfilos, las
plaquetas, los basfilos, los mastocitos y las clulas del endotelio vascular que
intervienen de manera activa en el proceso.
En ltimo trmino, estas clulas producen los mediadores de la inflamacin (aminas
bigenas, mediadores lipdicos, proteicos, enzimas y citocinas), que no slo actan
como mediadores de la comunicacin intercelular, sino que constituyen autnticos
efectores en los mecanismos de lesin.
Mecanismos de lesin tisular
Gell y Coombs describieron cuatro mecanismos de lesin en las reacciones de
hipersensibilidad que, generalmente, no actan de forma independiente para producir
el dao tisular, sino que varios tipos de lesin estn imbricados en un mismo proceso.
Reacciones de tipo I.

Estn mediadas por anticuerpos IgE; a ellas pertenecen la mayor parte de las
reacciones alrgicas inmediatas. El antgeno o alergeno, es un agente inhalante
transportado por el aire, o un antgeno alimentario. Tambin puede proceder de
animales o del ambiente profesional u ocupacional. El alergeno no es diferente del
resto de los antgenos convencionales capaces de inducir cualquier otro tipo de
reaccin inmunolgica. La diferencia consiste en la predisposicin gentica del
individuo a reaccionar con la sntesis de los anticuerpos IgE. Esta tendencia,
denominada atopia, es familiar y est restringida genticamente en diversos grados de
la respuesta. Los procesos atpicos estn asociados con valores altos de IgE total y
especfica en el suero de los pacientes. Cursan con una reaccin inmediata al antgeno
o alrgeno y es seguida en muchas ocasiones por una reaccin semitarda (varias
horas), inflamatoria, con infiltracin de eosinfilos y linfocitos T.
Las reacciones alrgicas de tipo I se desencadenan cuando el antgeno une como un
puente a dos molculas de IgE que estn, a su vez, sobre los receptores de las clulas
efectoras, basfilos y mastocitos. La agregacin de los receptores pone en marcha una
cascada de seales intracelulares que conducen a la liberacin de los mediadores y al
consiguiente desencadenamiento de los sntomas caractersticos de la reaccin
alrgica. En funcin de su localizacin origina manifestaciones tan variables como,
rinitis alrgica, episodios graves de broncoconstriccin o asma bronquial, sntomas
digestivos o cutneos, o anafilaxia generalizada (a veces mortal, como las reacciones
frente a determinados frmacos).
Reacciones de tipo II.
Estn mediadas por anticuerpos IgG o IgM. El antgeno no es soluble, como en el caso
anterior, sino que est asociado a las clulas del organismo. Una gran variedad de
procesos autoinmunes estn mediados por este tipo de mecanismo lesivo: la anemia
hemoltica autoinmune, por ejemplo, en la que el autoantgeno Rh o antgeno I,
presente en la membrana celular, es la diana para los anticuerpos IgG; se produce la
destruccin de los hemates mediada por el complemento y/o por la accin de los
fagocitos del sistema reticuloendotelial. Los fagotitos tienen receptores para el Fc del
anticuerpo, por lo que el complejo hemate-autoanticuerpo se fija al fagocito, donde es
destruido o lisado. Tambin las plaquetas son diana de los anticuerpos con
especificidad frente a determinadas integrinas, que se expresan sobre la superficie de
los megacariocitos, lo que produce una prpura trombopnica. En otras ocasiones, el
autoantgeno est constituido por un dominio del colgeno de tipo IV, que se encuentra
en la membrana basal de los alvolos pulmonares y en la de los capilares glomerulares
lo que origina el sndrome de Goodpasture, que cursa con hemorragias pulmonares y
glomerulonefritis. Microscpicamente, aparece un infiltrado leucocitario, necrosis y
depsito lineal de anticuerpos y complemento en las membranas basales.
En algunas vasculitis existen autoanticuerpos frente a componentes del citoplasma,
como en el caso de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA), que
reaccionan frente a la mieloperoxidasa de los grnulos de dichas clulas y causan una
desgranulacin con liberacin de la carga enzimtica al tejido y la correspondiente
lesin tisular.

Los autoanticuerpos pueden tambin dirigirse contra estructuras de la superficie

celular, como los receptores de la TSH en la enfermedad de Graves que, al ser
activados por la reaccin antgeno-anticuerpo, provocan la estimulacin de las clulas
epiteliales tiroideas, con el consiguiente hipertitiroidismo. Tambin suele ocurrir que los
autoanticuerpos bloquean la unin de la hormona a su receptor, como en el caso de la
diabetes insulinorresistente, y generan la hiperglucemia correspondiente.
Adems de estas reacciones humorales, existe un mecanismo diferente, tambin
mediado por anticuerpos pero realizado por clulas inflamatorias: se trata de la
citotoxicidad mediada por anticuerpos o ADCC. Los anticuerpos se unen a los antgenos
celulares y, por su fragmento Fc, a los receptores de las clulas NK, que son linfocitos
grandes granulados, no-T no-B, con receptores del tipo FcgRIII o CD16 que unen a las
subclases 1 y 3 de la IgG. Cuando un anticuerpo de estas subclases se une a los
eptopos del antgeno que estn sobre la superficie celular, por ejemplo protenas
vricas expresadas en una clula infectada por un virus, convierte a la clula as
sensibilizada en diana para los linfocitos NK. El anticuerpo, al unirse al receptor CD16
de una clula NK, la activa y libera sus grnulos citoplasmticos que contienen
perforinas y otras enzimas que producen la citlisis de la clula diana.
Reacciones de tipo III.
Se producen por depsito de complejos antgeno-anticuerpo o inmunocomplejos en los
tejidos. El tamao de los complejos es importante pues si son demasiado grandes, son
fcilmente fagocitados, pero si son pequeos, se depositan en las paredes vasculares e
inician una respuesta inflamatoria y el correspondiente dao tisular.
En funcin de la va de entrada del antgeno se produce un tipo de lesin u otro. Por
ejemplo, si el antgeno se introduce por inyeccin a un individuo que tena previamente
anticuerpos frente a ese antgeno, es decir, que estaba sensibilizado, se forman
inmunocomplejos localmente, que activan el complemento; se liberan anafilotoxinas
(sobre todo C5a), que aumentan la permeabilidad vascular con extravasacin de
lquidos y clulas polimorfonucleares con liberacin de enzimas lisosmicas y la
consiguiente lesin tisular. Hay tambin acumulacin de plaquetas con oclusin
vascular. A este tipo de reaccin localizada se la denomina reaccin de Arthus. Sin
embargo, cuando el antgeno proteico es inyectado por va intravenosa en grandes
cantidades en un individuo no necesariamente sensibilizado, se produce la enfermedad
del suero. El depsito de los inmunocomplejos en los pequeos vasos origina una
variada sintomatologa que depende de la localizacin: vasculitis, nefritis o artritis
segn sea en las paredes de los vasos, en el glomrulo renal o en las articulaciones.
La base celular siempre es similar a la descrita en el caso de la reaccin de Arthus. A
veces, el antgeno es inhalado, como determinados hongos o microorganismos del tipo
Micropolyspora faeni que parasitan el heno, en ciertas condiciones de humedad y
temperatura. Cuando un agricultor remueve la paja, si est sensibilizado a esos
antgenos, los inhala en buena cantidad, lo que hace que se depositen los
inmunocomplejos en las paredes de los alvolos pulmonares, con disminucin del
intercambio gaseoso y la consiguiente reaccin inflamatoria que origina el llamado
pulmn de granjero.

Reacciones de tipo IV.

Estn mediadas por linfocitos T CD4+ del tipo Th1, denominados inflamatorios. Se
llaman
reacciones de hipersensibilidad retardada por el tiempo de latencia que requieren para
sus manifestaciones. Los antgenos implicados son, entre otros, grmenes
intracelulares del tipo de las micobacterias, pero puede tratarse incluso de haptenos en
los casos de sensibilizaciones llamadas de contacto, causadas por cosmticos o
metales. En estas reacciones, el antgeno es presentado de forma local a los linfocitos
T CD4+ en el contexto de las molculas del CMH de clase II.
Una vez reconocido el antgeno y tras la siguiente activacin de los linfocitos T, stos
producen citocinas que activan los macrfagos. Los linfocitos CD4+, Th1 producen,
entre otras citocinas, el IFN-g, que es un potente activador de los fagocitos
mononucleares. Se liberan adems factores quimiotcticos e intercrinas del tipo del
factor inhibidor de la migracin de los macrfagos (MIF), lo que produce la
acumulacin de clulas activadas. Los fagotitos activados liberan enzimas hidrolticas,
metabolitos reactivos del oxgeno y citocinas proinflamatorias. Hay adems produccin
de IL-3 y GM-CSF, el cual estimula la liberacin de un mayor nmero de monocitos por
la mdula sea. Tambin se producen citotoxinas del tipo del TNF-b, que provocan
activacin celular y lesin tisular local.
Otro mecanismo diferente pero tambin mediado por linfocitos T es el que producen
las clulas CD8+, denominadas linfocitos T citotxicos (CTL), que median la
linfocitotoxicidad. En estos casos los linfocitos lisan las clulas diana que expresan los
antgenos de clase I y el antgeno extrao asociado a ellas.
Esta parte se extender fundamentalmente en la patogenia inmunolgica de las
reacciones del tipo I y algo en las del tipo IV, o sea, en las reacciones mediadas por
clulas, dado que las enfermedades producidas por inmunocomplejos y las citolticas se
explican en los captulos correspondientes.
CLULAS INFLAMATORIAS
Diferentes clulas estn implicadas en las reacciones inflamatorias; algunas residen en
los tejidos, pero otras aparecen en la circulacin como respuesta a seales producidas
en el propio tejido. Existen en el tejido interacciones entre las diferentes clulas
inflamatorias que amplifican el grado de inflamacin.
Mastocitos y basfilos
Son clulas residentes en tejidos como piel, conjuntiva, intestino y aparato
respiratorio. Contienen grnulos metacromticos de color rojo prpura, con
mediadores en su interior (mediadores preformados), como aminas bigenas del tipo
de la histamina, proteasas neutras como la triptasa, la quimasa y la carboxipeptidasa,
y proteoglicanos como la heparina y la condroitina, responsables de la metacromasia
frente a colorantes bsicos. Hay otras enzimas del tipo de la hidrolasas cidas, como la

b-glucuronidasa y la hexosaminidasa, que intervienen en la reacciones inflamatorias

oxidativas, como la peroxidasa y la superxidodismutasa.
Los mastocitos son activados por el alrgeno que forma puente entre receptores Fc IgE
de alta afinidad (FceRI); cuando se produce la agregacin de este tipo de receptores,
se inicia la liberacin de mediadores contenidos en sus grnulos, como la triptasa.
Tambin se sintetizan de novo mediadores lipdicos (leucotrienos del tipo LTC4 y
prostaglandinas como PGD2) a partir de los fosfolpidos de la membrana, que
contribuyen a una respuesta broncoconstrictora y al incremento en las secreciones
bronquiales.
Los mastocitos estn superficialmente localizados en el epitelio respiratorio para
responder al alergeno inspirado. Hay un aumento de mastocitos en los lavados
broncoalveolares de pacientes asmticos y en el lavado nasal de pacientes con rinitis
alrgica. Los mastocitos en la mucosa bronquial (Mct) tienen grnulos secretores que
contienen triptasa, a diferencia de los mastocitos del tejido conjuntivo (Mctc) (piel y
submucosas), que contienen mayor cantidad de triptasa y, adems, quimasa.
Es interesante el hecho de que estas clulas expresan mRNA para TNF-a e IL-4, y
receptores para C3a y C5a, lo que les confiere un papel importante en la regulacin de
la inflamacin, por activacin del crecimiento y la diferenciacin de otras clulas.
Los basfilos son clulas circulantes, granulocitos, de origen distinto al de los
mastocitos y su contenido en proteasas es muy bajo. La estructura interna de los
grnulos vara y depende, sobre todo, del tratamiento histolgico: algunas veces
parecen cristaloides, pero otras revelan estructuras laminares concntricas e incluso
pueden parecer uniformemente densos. Los grnulos contienen grandes cantidades de
heparina e histamina, as como numerosas enzimas (descarboxilasa, histidinadeshidrogenasa y lipoamida deshidrogenasa). Al contrario que el neutrfilo y el
eosinfilo, los basfilos no contienen peroxidasa en sus grnulos. Los mediadores
liberados o sintetizados por los basfilos incluyen histamina, leucotrienos (LTC4, LTD4 y
LTB4), PAF y enzimas diversas.
Los basfilos no son importantes en el asma, pero ejercen un papel importante en la
rinitis, tras el enfrentamiento con el alergeno, durante la respuesta semirretardada.
sta es una forma particular de respuesta inflamatoria, que se produce por liberacin
de mediadores con actividad quimiotctica para eosinfilos, neutrfilos, monocitos,
macrfagos, y linfocitos. Estas clulas comienzan a infiltrar el lugar de la inflamacin,
las polimorfonucleares primero y las mononucleares despus. Una lesin tpica de fase
tarda contiene aproximadamente un 30 % de linfocitos, 30 % de neutrfilos, 10 % de
monocitos, 30 % de eosinfilos y unos pocos basfilos.
Macrfagos
Son activados por el antgeno a travs de receptores para el Fc de la IgE de baja
afinidad (FceRII) o para el Fc de la IgG. Los macrfagos activados liberan una variedad
de mediadores que depende de la intensidad y la naturaleza del estmulo: LTB4,
prostaglandinas, tromboxanos y PAF. Tambin liberan citocinas: IL-1, IL-8, IL-10, GM
CSF y TNF-a, que desempean un papel importante en la inflamacin crnica y en la

comunicacin entre las diferentes clulas inflamatorias. Los macrfagos derivan de los
monocitos de la sangre. En las vas respiratorias estn presentes en la mucosa y en la
submucosa. En enfermos asmticos hay un aumento de macrofgos en los lavados
broncoalveolares como consecuencia del enfrentamiento con el alrgeno.
Los macrfagos actan como clulas presentadoras de antgeno y ejercen un
importante papel en la iniciacin de las respuestas inflamatorias.
Neutrfilos
No hay datos convincentes de que estas clulas tengan un papel importante en la
reaccin de fase semitarda (LPR).
Los neutrfilos son activados por anticuerpos IgG, linfocinas, pptidos quimiotcticos,
tromboxano A2, LTB4 y PAF. Una vez activados, secretan enzimas, como las lisocimas,
la hidrolasa cida, la mieloperoxidasa y la elastasa, que lesionan el tejido en el sitio de
la inflamacin.
Linfocitos
Entre los linfocitos T CD4+ existen los siguientes tipos: Th0, Th1 y Th2, clasificados
segn el tipo de linfocinas que secretan.
Los Th1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b. Las clulas Th2 expresan IL-4 e IL-5. Las
citocinas IL-3, IL-6, GM-CSF y TNF-a son producidos por ambos tipos de linfocitos. En
general, puede decirse que las clulas Th2 son buenas cooperadoras con los linfocitos
B en la sntesis de anticuerpos, sobre todo los IgE, y las Th1 son las que intervienen en
las reacciones de hipersensibilidad retardada. Algunos mediadores inflamatorios
influyen en el perfil de las citocinas en un momento determinado. As, la PGE2 y los
agentes que elevan el cAMP intracelular favorecen la produccin de IL- 5 e inhiben la
secrecin de las Th1.
Los linfocitos T reconocen el antgeno en la superficie de las clulas presentadoras
(clulas dendrticas o clulas Bque migran del epitelio a los ganglios linfticos para
contactar con los linfocitos T.
Los linfocitos se activan por la unin de la IgE a receptores Fc de baja afinidad o por la
unin del alergeno va receptores para el antgeno. Aunque el papel de los linfocitos B
est ampliamente reconocido en la sntesis de IgE y como clulas presentadoras del
alergeno a los linfocitos T, en un estudio reciente se ha demostrado el papel de las
clulas T CD4+ en el asma: las CD4+ predominan en las biopsias de los asmticos.
Hay pruebas de que estos linfocitos estn en un estado de activacin, puesto que
expresan receptores de IL- 2.
Estas clulas se encuentran implicadas en la respuesta de fase tarda por medio de la
secrecin de un tipo especfico de linfocinas, tales como IL-3, IL-4, IL-5 y GM-CSF, que
son importantes en el reclutamiento de los eosinfilos y en el mantenimiento de los
mastocitos en los tejidos de las vas respiratorias.

Eosinfilos
Los eosinfilos son clulas tisulares fundamentales en los procesos alrgicos, sobre
todo en la fase tarda. Una de sus caractersticas morfolgicas ms relevante es que
poseen grnulos citoplasmticos, los cuales estn constituidos por una parte ms
densa o ncleo y una zona menos densa o matriz.
Los eosinfilos tienen receptores para el Fc de la IgG FcgRII (CD32) y bajo un estmulo
determinado expresan RI (CD64).
La activacin de los eosinfilos a travs de estos receptores origina una serie de
cambios asociados principalmente con la citotoxicidad. Poseen receptores para el Fc de
la IgE que son los ya citados del tipo II (CD23) o de baja afinidad. Recientemente se
ha descrito que pueden expresar receptores de alta afinidad al igual que los mastocitos
y los basfilos (FceRI), as como receptores para la IgA. Los receptores de IgE de baja
afinidad estn ms restringidos a eosinfilos de baja densidad e implican procesos de
citlisis. Los de alta afinidad podran estar implicados en las reaciones de defensa
frente a parsitos.
Otro tipo de antgenos que expresan los eosinfilos son las molculas de adhesin LFA1, que participan en interacciones celulares y en la adhesin de los leucocitos al
endotelio.
Tambin expresan MAC-1, implicado en la adhesin de neutrfilos y monocitos. El
tercer antgeno que expresan es el p150-95, que parece tener una funcin similar a
MAC-1, pero su distribucin celular es diferente.
Otra clase de antgenos expresados por los eosinfilos y que inicialmente fueron
identificados sobre los linfocitos T son los VLA-4 o antgenos de aparicin tarda. Estas
molculas interaccionan con molculas de adhesin de clulas vasculares (VCAM-1) y
con molculas de adhesin intercelular ICAM-1 e ICAM-2 en clulas endoteliales, lo que
explica el trfico hacia los tejidos, de manera conjunta, con la accin favorecedora
de .los factores quimiotcticos para los eosinfilos, del tipo del PAF, el LTB4 y las
quimiocinas como el RANTES y, sobre todo, la eotaxina. La presencia de estas
molculas en el foco inflamatorio es imprescindible, ya que su falta inhibe la
emigracin de los eosinfilos al foco inflamatorio.
Estas clulas expresan tambin receptores para IL-2 y la molcula CD4+, que unen IL2 y un factor quimiotctico, respectivamente. Estos factores quimiotcticos son
importantes para los eosinfilos, lo que explicara su reclutamiento selectivo en el foco
inflamatorio en el asma y en otros procesos alrgicos.
Plaquetas
Las plaquetas estn implicadas en diferentes estadios de la reaccin alrgica cuando se
agregan y son activadas. Se activan directa o indirectamente, en el ltimo caso, por
adenosindifosfato liberada bajo la activacin de las clulas endoteliales vasculares.

Entre los mediadores de las plaquetas activadas estn los tromboxanos, la serotonina,
el PAF, y una gran variedad de enzimas que lesionan los tejidos. Tienen receptores
para el fragmento Fc de la IgE de baja afinidad, para el de la IgG, para el PAF, para la
protena C reactiva y para la trombina.
Clulas endoteliales
Las clulas de las vnulas endoteliales, adems de actuar como APC, son importantes
en un proceso de inflamacin: la adhesin celular, uno de los primeros pasos para la
migracin de las cluas al foco inflamatorio. Esta accin se debe a la vasodilatacin que
produce el xido ntrico formado en las propias clulas endoteliales y a la expresin
endotelial de diferentes molculas como selectina E, VCAM-1 e ICAM-1, que favorecen
la adhesin celular inducida por accin del TNF. Las clulas endoteliales activadas
segregan quimiocinas del tipo IL-8 y otras que atraen monocitos, como la protena
quimiotctica de monocitosis (MCP-1).

Autoinmunidad
El mecanismo central de la respuesta inmunitaria adaptativa reside en la reordenacin
de segmentos de los genes responsables de reconocer los antgenos, lo que hace
posible la generacin de una amplia diversidad de anticuerpos y de receptores de las
clulas T (TcR). El carcter aleatorio de este mecanismo determina que se generen
numerosos anticuerpos y TcR capaces de reconocer eptopos propios, lo que hace
necesario la existencia de controles que reduzcan la tendencia hacia la autoinmunidad
inherente al sistema. Cuando se produce un fallo grave en estos controles, aparecen
las denominadas enfermedades autoinmunes. Existen, adems, numerosas situaciones
en las que se detectan respuestas autoinmunes que son consecuencia y no causa de
enfermedad. Por otra parte, y gracias a la disponibilidad de tcnicas muy sensibles
para la deteccin de autoanticuerpos y de clonacin de clulas T, se ha demostrado que
los repertorios B y T de los individuos contienen algunas clulas autorreactivas.
Los grandes avances que se han producido en el conocimiento de los procesos
moleculares que intervienen en la respuesta inmunitaria no pueden ocultar el hecho de
que la ciencia se halla an lejos de comprender el funcionamiento global del sistema
inmunitario. La tolerancia a lo propio o su fallo, las enfermedades autoinmunes, son,
ambos, fenmenos dependientes del funcionamiento integrado del sistema inmunitario,
lo que explica que se siga an sin comprenderlos y proliferen las hiptesis que intentan
suplir la ignorancia.Suele considerarse que la historia de la Autoinmunidad comienza a
partir de la observacin negativa de Ehrlich (1904) de que el sistema inmunitario
normal no produce anticuerpos contra antgenos propios. Esta importante
comprobacin le permiti acuar el trmino horror autotoxicus, que describe muy
grficamente la resistencia del sistema inmunitario a producir autoanticuerpos.
De hecho, cada vez que se intenta producir antisueros con cualquier finalidad, se
comprueban los resultados de Ehrlich: cuanto ms similar es el inmungeno a los
antgenos propios del animal, ms difcil es obtener un buen antisuero. El horror
autotxico fue adoptado por los inmunlogos como dogma de fe, lo que condujo a
ignorar durante mucho tiempo la existencia de enfermedades
autoinmunes.ENFERMEDADES AUTOINMUNESFISIOPATOLOGA. Las respuestas

autoinmunes originan lesiones tisulares y sntomas clnicos por varios mecanismos,

pero tres son los ms frecuentes: a) autoanticuerpos dirigidos contra antgenos de la
membrana celular, con accin citxica mediada por complemento y clulas fagocticas
portadoras de receptores de Fc y de C3 (p. ej., anemia hemoltica autoinmune); b)
citotoxicidad celular directa, mediada por linfocitos CD8+ y, en ocasiones, CD4+, que
reconocen especficamente pptidos presentados por las consiguientes molculas de
HLA (p. ej., la destruccin de las clulas b de los islotes pancreticos en la diabetes
insulinodependiente), y c) acumulacin en el suero, y luego en algunos tejidos, de
inmunocomplejos formados por autoanticuerpos unidos a autoantgenos ubicuos (p.
ej., anticuerpos anti-DNA en el LES).
ETIOLOGA.
Aunque en muchos casos existen datos de los mecanismos fisiopatolgicos de
determinadas enfermedades autoinmunes, su causa sigue muchas veces sin
conocerse. Slo se sabe de la existencia de un componente gentico ligado al sistema
HLA, que se comenta ms adelante. Los factores ambientales, que sin duda
intervienen, aparecen por el momento desdibujados: virus, bacterias y txicos son los
ms frecuentes invocados.
Estas posibilidades se comentan a propsito de las hiptesis de la autoinmunidad.
Existe una creciente lista de enfermedades consideradas autoinmunes (tablas
6-1 y 6-2). Witebsky propuso unos criterios que deban cumplir las enfermedades para
que se las pudiera considerar autoinmunes: 1. Demostracin de autoanticuerpos o
reactividad celular frente a los antgenos propios relevantes.2. Transmisin de la
enfermedad del sujeto enfermo a uno sano mediante la infusin de suero o la
transfusin de linfocitos.En los seres humanos esta segunda condicin se cumple en
contadas circunstancias: la transmisin maternofetal de enfermedades por
autoanticuerpos debido al transporte placentario de IgG causante de la miastenia
grave y del hipertiroidismo neonatales.3. Induccin de la enfermedad mediante
inmunizacin forzada del animal de experimentacin con el o los
autoantgenosimplicados en la enfermedad humana.
Tabla 6-1 Enfermedades autoinmunes no especficas de rgano

ENFERMEDA
D

Lupus
eritematoso
diseminado

RGANOS
AUTOANTGENOS MECANISMO
DIANA

LESIN

Rin, serosas,

DNAa, histonas,

Depsito de

Fiebre, artritis,

articulaciones,
piel

fosfolpidos

inmunocomplejos,

poliserositis,

activacin de

glomerulonefritis

polimorfonucleare
s

CONSECUENCIA
FINAL

Insuficiencia renal
crnica

y macrfagos

No se conocen,
Artritis
reumatoide

Articulaciones,
serosas, tejido aunque hay factor
subcutneo
reumatoide y
anticuerpos

Activacin de
linfocitos
T y macrfagos de

Anquilosis articular
con
Artritis
invalidez
permanente

la sinovial articular

antinucleares

Hipertensin y

Nuclolo
Piel, esfago,

Centrmero

Desconocido

Fibrosis

Citocinas (?)

generalizada

Esclerodermia
glomrulos DNA-topoisomerasa I

fibrosis pulmonar
Rigidez cutnea
Malabsorcin
intestinal

Sp100

Insuficiencia renal

Aminoacil-tRNA
Polimiositis

Msculo

Debilidad muscular
Desconocido

Miositis

sintetasas

progresiva

Artritis, miositis,
Enfermedad
mixta
de tejido
conjuntivo

Serosas,
articulaciones,

U1-RNP y otras
snRNP

rin, msculo

diferentes de Sm

serositis y

Mejor pronstico
que

Desconocido
glomerulonefritis,
en general leves

los cuadros
anteriores

Sialoadenitis
Infiltracion de las

SSB/La y SSA/Ro,
Sndrome de
Sjgren

Glndulas
salivares

protenas de la
edicin
del RNA

glndulas
exocrinas

Buen pronstico la

asociacin a LES

forma primaria

Desconocido

cirrosis biliar
primaria

Tabla 6-2 Enfermedades autoinmunitarias especficas de rgano

RGANO/CLULA
MECANISMO LESIN/DFICI
SNTOMAS
AUTOANTGENO
ENFERMEDAD
DIANA
LESIONAL
T
DOMINANTES

GAD, protenas
Clulas

del

Linfocitos T
38 kD
citotxicos

pncreas

Dficit de insulina

Hiperglucemia

Diabetes tipo I
(juvenil)

Hipotensin,

Enfermedad de

hiperpotasemia

Addison

insulina,
(CD8+) (?)
glucolpido

Clulas parietales

ATPasa-Na+/H+

gstricas

Factor intrnseco

perniciosa

Anticuerpos y
Destruccin de
clulas T (?) clulas productoras
de
glucocorticoides
y mineralcorticoides

Bocio por
infiltracin
Peroxidasa tiroidea
Tiroides
y tiroglobulina

Anticuerpos y
clulas T (?)

linfoctica de grado

Hipotiroidismo de
moderado a
grave:

variable. Atrofia del obesidad, lentitud,

tejido
anemia y
tiroideo
tendencia

Tiroiditis de
Hashimoto
Mixedema
primario

a la hipotermia

Tirotoxicosis
Tiroides

Receptor de TSH

Anticuerpos

Bocio por
hiperplasia

Hipertiroidismo:
prdida
de peso,
taquicardia,

autoinmune
o enfermedad de
Graves-Basedow

nerviosismo

Bloqueo de la
transmisin
Receptores
Tejido muscular

Anticuerpos
de acetilcolina

del impulso
nervioso en

Parlisis con
fatigabilidad

Miastenia grave

muscular

la placa motora

Epidermis

Protenas,

Anticuerpos Desprendimiento de
la

Formacin de
ampollas

desmosomas
Protenas

Pnfigo
Penfigoide

epidermis de su
capa

epidrmicas
Pnfigo:

formacin
hemidesmosomas

basal

de ampollas
dermoepidrmica
s

Formacin de
placas
Sustancia blanca

Protena bsica
Clulas T

del SNC

de la mielina

de tejido
inflamatorio
en la sustancia
blanca

Parlisis y
prdidas de
sensibilidad
localizadas,
problemas de
equilibrio

del SNC

(p. ej., induccin de tiroiditis autoinmune experimental en ratones y conejos mediante

inyeccin de tiroglobulina con coadyuvante de Freund). En estos modelos animales se
tiene que cumplir el requisito de transmisibilidad mediante clulas y/o anticuerpos.
4. La existencia en animales de enfermedades espontneas semejantes a la humana y
en las que se haya demostrado su naturaleza autoinmune. Ejemplo: la cepa de ratones
NOD (non-obese diabetic) constituye un modelo bastante fidedigno de la diabetes
insulinodependiente humana, y en esta cepa la naturaleza autoinmune de la
enfermedad est bien demostrada. Otros ejemplos son las varias cepas de ratones con
enfermedades similares al lupus humano (ratones NZB, MRL/lpr; v. ms adelante).
En muchos casos se llega a un grado razonable de certeza de que una enfermedad es
autoinmune por la existencia de evidencia indirecta: a) presencia de infiltrados de
linfocitos activados y/o depsitos de inmunoglobulina y complemento en el tejido
afecto; b) deteccin de autoanticuerpos cuyo ttulo sigue una evolucin paralela a la
enfermedad; c) demostracin de clulas T autorreactivas activadas entre los linfocitos
circulantes; d) generacin de lneas y clonas de clulas T autorreactivas a partir del
tejido afectado, y e) demostraciones in vitro de la capacidad de los autoanticuerpos o
de los linfocitos autorreactivos citados de reaccionar con los antgenos o las clulas
diana de la enfermedad.
AUTOINMUNIDAD SECUNDARIA.

Despus de procesos que destruyen cantidades importantes de tejido, tal como ocurre
en un infarto de miocardio, se detectan autoanticuerpos contra antgenos de dicho
tejido. Este tipo de respuestas no se traducen, en general, en enfermedad, por lo que
se catalogan como respuestas autoinmunes secundarias sin otro significado. No es
excepcional, sin embargo, que estas reacciones autoinmunes secundarias lleguen a
producir signos clnicos. El caso ms conocido es el del denominado sndrome de
Dressler (pericarditis que se observa semanas o meses despus de un infarto o de
cualquier otra forma de lesin de miocardio grave).
CARACTERSTICAS GENERALES.
En la prctica, todos los tejidos y todos los sistemas son potencialmente sustrato de
respuestas autoinmunes que originan un gran nmero de enfermedades. Sin embargo,
con independencia de las caractersticas propias que les confiere la lesin de cada
tejido, las enfermedades autoinmunes poseen los rasgos generales que se describen a
continuacin.
Componente hereditario en la etiologa.
Las enfermedades autoinmunes son ms frecuentes en determinadas familias y existe
un grado importante de concordancia entre gemelos univitelinos (35-50 % en la
diabetes insulinodependiente, 70 % en el LES). Al menos el 50 % de la predisposicin
a la autoinmunidad conferida por los factores genticos se sita en la regin que
contiene los genes del CMH, concretamente en la regin de clase II. El resto recae en
otros genes de los que se conocen ya, en algunos casos, sus coordenadas
cromosmicas, pero an no se han identificado.
Una cuestin importante es la del mecanismo por el que las protenas HLA predisponen
a la autoinmunidad. La respuesta habitual es que los alelos de clase II que confieren la
susceptibilidad son aquellos particularmente eficaces en la presentacin de los
autoantgenos correspondientes (o, mejor dicho, de sus pptidos) a las clulas T.
Otra posibilidad, que no excluye la previa, es que dichos alelos determinan por su
papel en la seleccin tmicaun repertorio de clulas T con una alta frecuencia de
clulas capaces de reconocer al autoantgeno en cuestin. Sin embargo, el hecho de
que varias enfermedades autoinmunes comparten los mismos haplotipos
predisponentes sugiere que los alelos del sistema HLA tienen un efecto general sobre

la regulacin de la respuesta inmunitaria. En esta direccin apuntan algunos trabajos

que han detectado polimorfismos en los genes reguladores situados proximales a los
genes estructurales de HLA-DQ y de TNF (tambin situado en la regin HLA). Estos
genes reguladores polimrficos de confirmarse su existencia podran determinar los
umbrales de estmulo requerido para la activacin de las clulas T y as facilitar o
dificultar las respuestas autoinmunes.
Carcter crnico pero remitente.

Casi todas las enfermedades autoinmunes estn precedidas de un perodo preclnico

durante el cual ya se detectan autoanticuerpos. El curso remitente y variable, influido
a veces por factores hormonales, sugiere de nuevo un problema de regulacin de
una respuesta que no se frena hasta la eliminacin del autoantgeno.
Predominio en el sexo femenino.
En la especie humana es un hecho que, salvo la diabetes tipo I y la espondilitis
anquilosante, todas las dems enfermedades autoinmunes idiopticas crnicas son
mucho ms frecuentes en las mujeres. En los modelos animales de lupus se ha
demostrado que los andrgenos protegen a las hembras del desarrollo del sndrome
autoinmune lpico, lo que implica, por lo tanto, de manera directa a las hormonas
sexuales en la modulacin de la respuesta autoinmune.
Aparente normalidad de las dems funciones del sistema inmunitario.
Esta caracterstica es especialmente cierta en el caso de las enfermedades
autoinmunes especficas de rgano