Inflamacin Crnica de Bajo Grado.

2. Sesin de integracin 2015-2

Dr. Octavio Rodrguez Corts,

Inmunologa Mdica,
Escuela Superior de Medicina, IPN.

Introduccin.
INFLAMACIN.
Del. Latn inflammatio y ste del griego
empyresis
Empyresis: rgano hinchado y caliente

Rubor
Calor
Hinchazn
Dolor
Aulus Cornelius Celsus

Introduccin.

John Hunter (1728-1793). Mdico ingls.

Virchow.
Inflamacin, proceso celular cuya funcin es:
1. Mecanismos de defensa.
2. Proceso reparativo.

Introduccin.
Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas
plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el
tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso
infeccioso o dao tisular.

Inflamacin aguda e inflamacin crnica

INFLAMACIN
AGUDA

INFLAMACIN
CRNICA

Infeccin
Dao tisular

Infeccin
Dao tisular
Obesidad
Ateroesclerosis

Introduccin.
Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas
plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el
tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso
infeccioso o dao tisular.
Dao tisular

Infeccin

Traumatismo

Introduccin.

Rubor
Calor
Hinchazn
Dolor

Inflamacin aguda
Microorganismo, virus, etc.
(Dao tisular)

Mediadores inflamatorios
(TNF-)

6-12h

Extravasacin de leucocitos y
plasma (inflamacin)

Actividad microbicida

Clulas: fagocitos
residentes tisulares,
epiteliales
Macrfagos, mastocitos,
dendrticas, epitelio

Inductores
PAMPs
DAMPs

Sensores

LPS
PG
Glucanos
Material gentico viral
Fosforilcolina

(PRRs)

TLR-4
NLR
CLR
RIG
PCR

Efectores:
TNF-, IL-1, IL-6,
IL-8, IL-12, IFN-I

INFLAMACIN
AGUDA

Efectos locales y sistmicos de las citocinas pro-inflamatorias.

Endotelio vascular.
TNF-, IL-1

IL-8

Respuesta inmunolgica innata. Estallido respiratorio

TLR-4

NADPHox

O2

SOD

O2Hidrolasas
cidas

H2O2

Mf
Arg

Fagolisosoma

O2-

iNOS

H2O2

MPO

OCl-

Cl-

Citrulina +
NO

ROS
(O2-, H202, OCl-)

RNS
(ONOO-)

-ONOO

H2O2/O2-

Respuesta inmunolgica innata. Protenas de fase aguda.

Complemento.

IL-6 en hgado:
PCR, MBL

Lisis celular (MAC)

Opsonizacin( C3b, C5b)

Inflamacin, reclutamiento de neutrfilos y

activacin de mastocitos ( C3a, C5a)

Inflamacin aguda
Microorganismo, virus, etc.
(Dao tisular)

Mediadores inflamatorios
(TNF-)

6-12h

Extravasacin de leucocitos y
plasma (inflamacin)

Actividad microbicida

Conexin entre la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.

Inicio de la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.

Fases de activacin de la respuesta adaptativa celular

Activacin de linfocitos T.

Tercera seal. Influencia de la inflamacin en la

activacin de linfocitos T

IL-4

Perfiles de activacin celular de la respuesta inmunolgica

adaptativa.

Efecto de la respuesta adaptativa en la innata.

MHC-II/ TAP/Procesamiento y
presentacin de Ag

IL-12
IFN-

IFN-

Arg

iNOS

Mf

Citrulina +
NO

-ONOO

H2O2/O2-

24 48 h

2 10 das

1 12 meses
Nature 2008 453:314

Inflamacin aguda e inflamacin crnica

INFLAMACIN
AGUDA

Infeccin
Dao tisular

Microorganismos
patgenos, virus,
gusanos, toxinas,
crecimiento
tumoral

Microorganismos de la
biota, virus no lticos,
proliferacin acelerada
homeosttica

TNF-

DAMPs: patrones moleculares a peligro (danger)

La respuesta innata se activa frente al peligro.

Inflamacin aguda e inflamacin crnica

INFLAMACIN
AGUDA

INFLAMACIN
CRNICA

Infeccin
Dao tisular

Infeccin
Dao tisular
Obesidad
Ateroesclerosis

Moo. Extracelulares.
Infeccin de curso agudo

Eliminacin de moo.
Generacin de memoria.
Regulacin negativa de la respuesta
inmunolgica

TIEMPO

Moo. intracelulares.
Infeccin de curso crnico

NO se logra la eliminacin de moo.

Generacin de memoria.
NO regulacin negativa adecuada de la
respuesta inmunolgica
Hipersensibilidad

TIEMPO

La infeccin con Brucella induce formacin de granulomas.

Inflamacin crnica y formacin de granulomas.

Inflamacin crnica y formacin de granulomas.

Inflamacin crnica y formacin de granulomas.

Inflamacin aguda e inflamacin crnica

INFLAMACIN
AGUDA

INFLAMACIN
CRNICA

Infeccin
Dao tisular

Infeccin
Dao tisular
Obesidad
Ateroesclerosis

Complicaciones de la obesidad.
Resistencia a
la Insulina

Infartos

DMT2

OBESIDAD

Hipertensin

Sx. metablico
Ateroesclerosis

Hotamisligil GS. 2006

OBESIDAD

Ingesta
calrica

Genticos
Ambientales

Obesidad

IMC > 30

Gasto
energtico

Obesidad.
400, 000, 000 de adultos con obesidad.

ENSANUT, 2012

WHO. 2011

Tejido adiposo blanco.

Composicin celular del tejido adiposo.

Adipocinas: sensibilizacin vs. proteccin.

Mastocitos.
Tincin c/ triptasa.

rgano para la reserva y almacenamiento de energa.

Productor de hormonas y adipocinas.

De esta forma, las clulas sensibles a la insulina , como el adipocito, capta glucosa y
controla la glicemia.
(Nelson y Cox, 2009; Gmez y Urdampilleta, 2012; Rang et al., 2008; imagen () modificada de Saltiel y Kahn, 2001)

Inflamacin y obesidad.

Inflamacin crnica de
bajo grado en obesidad
(metainflamacin).
Desregulacin
inmunolgica.

Hotamisligil GS. 2006

Inflamacin y obesidad.

RT-PCR
mRNA
Tejido adiposo

Bazo

Inflamacin y obesidad.
Adipocitos tratados con mrTNF-

Glicemia en ratones tratados con anti-TNF-

fa/fa ratas diabticas. 3d tto

Western Blot

Inflamacin y obesidad.

JCI. 1995

Tejido adiposo

Tejido adiposo

y la
Inmunologa,
ap?

Inflamacin y obesidad.

cul es la relacin entre las citocinas proinflamatorias y

la IR?

El TNF-, la IL-6 y las cidos grasos saturados inducen un estado de RI.

Inflamacin y obesidad.
Pro-inflamatorios: Itgax, Tnfa, Il6, Nos2, Apoe

Anti-inflamatorios: Il10, Ym1/Chi3l3, Arg1,

Mrc2, Mgl1, Mgl2

Inflamacin y obesidad.

Macrfagos activados en forma alternativa: M2

Quitinasa 3 like 3
Chi1l3

MRC-2: Receptor de manosa C tipo 2

MGL-1: Macrophage galactose Nacetilgalactosamine-specific lectin 1 y2.

IL-10

Inflamacin y obesidad.
Modelo

Hipertrofia de
adipocitos

Lumeng, Bodzin y Saltiel, JCI. 2007

La
obesidad
induce
inflamacin

la
inflamacin
induce
obesidad?

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

ER: sitio del plegamiento ( folding )de las protenas y almacn citoplasmtico de Ca2+

Protenas con un
folding adecuado

Protenas SIN un
folding adecuado

Qu situaciones hacen entrar en estrs al R.E?:

Estados fisiolgicos que incrementen la demanda del plegamiento proteico.
Estmulos que alteren este proceso.
Fluctuaciones en energa y nutrientes.
Hipoxia
Infecciones virales
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

Lumen R.E

BiP

BiP

PERK

IRE1

BiP

ATF6

Citosol

UPR: Unfolding Protein Response

Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

UPR (unfolding-protein response): ATF-6, IRE-1, PERK

Supervivencia
celular

Protenas con un
folding adecuado

Mejorar el folding
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

y la inflamacin?

TNF-
IL-1
IL-6

Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

Alteraciones de Ca2+ en el RE tambin participan en la generacin de metainflamacin.

Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

Las citocinas pro-inflamatorias generan estrs del R.E

TNF-, IL-1 e IL-6

Metainflamacin
Inflamacin crnica
de bajo grado:
Resistencia a la
insulina

Sntesis proteica
o
Almacenamiento de Ca2+

Activacin de NF-B
Estrs del R.E.

Hipertrofia de adipocitos, hipoxia, necrosis: inflamacin

Inflamacin y obesidad.
Resistencia a la
insulina
Sistema
Inmunolgico

TNF-
Adipocinas
Citocinas
proinflamatorias

Tejido
adiposo

Inflamacin y obesidad.

LEPTINA
Supresores del apetito

Tejido adiposo

Leptina

SACIEDAD

Estimulantes del apetito

Inflamacin y obesidad.

LEPTINA
J Immunol, 2001.

MAPKKK
Monocitos productores de
TNF- e IL-6 (FACS)

Receptor de
leptina

Cuantificacin de TNF- e
IL-6 en cultivo de
PBMNC-MLR
(ELISA)

Inflamacin y obesidad.
Resistencia a la
insulina
Sistema
Inmunolgico

TNF-
Leptina (otras)

Citocinas
proinflamatorias
(TNF-)

Tejido
adiposo

Inflamacin y obesidad.

Resistencia
a la
Insulina

Leptina

TNF-

Macrfagos

DMT2

OBESIDAD

IL-1
IL-6

TNF- e IL-6
Sx.
metablico

Lf.T

IFN

Inflamacin y obesidad.

JAMA, 2001.

[pg/dL]
1.018

1.019 a
1.757

>1.757

[mg/dL]
< 0.14

0.15 a 0.48

> 0.48

188 mujeres Dx.

con DMT2 , con
362
controles
compatibles
en
sexo,
edad
y
estatus
alimentario.

Respuesta inmune
metablicas

alterada

en

alteraciones

Otros

Hiperglicemia

Hiperinsulinemia

Clulas fagocticas

Hiperlipidemia

Adipocinas

tendra por qu alterarse la funcin de las clulas

fagocticas?

Ya leyeron los artculos?

Listos para el segundo

parcial?

Muchas gracias por su atencin!

octaviordzc@yahoo.com.mx