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Estrs oxidativo y Desarrollo Teraputico de Enfermedades Pulmonares

Abstracto:
El estrs oxidativo tiene muchas implicaciones en la patognesis de enfermedades pulmonares. En esta revisin, ofrecemos una visin general de especies reactivas de
oxgeno (ROS) y (RNS) especies y antioxidantes de nitrgeno, cmo se relacionan con la funcin fisiolgica normal y la fisiopatologa de diferentes enfermedades
pulmonares, y las estrategias teraputicas. La produccin de ROS / RNS a partir de fuentes endgenas y exgenas se discute primero, seguido por los sistemas
antioxidantes que restauran el equilibrio oxidativo y la homeostasis celular. Tambin se discute la contribucin de desequilibrio oxidante / antioxidante en la patognesis
de la enfermedad pulmonar. Se proporciona una visin general de las estrategias teraputicas, tales como aumentar la bioactividad de NO, bloqueando la produccin de
ROS / RNS y sustitucin de antioxidantes deficientes. Las limitaciones de las estrategias y los fracasos de los ensayos clnicos actuales se abordan a continuacin,
seguido por la discusin de enfoques experimentales novedosos para el desarrollo de terapias antioxidantes mejoradas.

Introduccin
El desequilibrio Oxidante/antioxidante ha sido implicado en la
patognesis de enfermedades que afectan a todos los sistemas
de rganos, incluyendo el pulmn y la vasculatura pulmonar.
El campo ha evolucionado significativamente de las primeras
investigaciones que definen la fuente de exceso de produccin
de especies reactivas del oxgeno (ROS), identific los
sistemas antioxidantes, tanto enzimticos y no enzimticos, y
estableci los daos de estrs oxidativo en estructuras
celulares. Estos primeros estudios fueron seguidos por el
descubrimiento del xido ntrico (NO) como una molcula
de sealizacin biolgica, y el emergente campo de la biologa
redox, el estudio de las especies reactivas de oxgeno y
nitrgeno como molculas de sealizacin a travs de
modificaciones especficas, reguladas y dirigidas. Numerosos
ensayos clnicos han probado diferentes estrategias para
proteger contra el estrs oxidativo o restaurar la actividad
fisiolgica de NO en el pulmn y las enfermedades vasculares
pulmonares, aunque los resultados han sido en general
decepcionantes. Este artculo de revisin destacar el principal
oxidante y sistemas antioxidantes en el pulmn; proporcionara
un marco para comprender la sealizacin redox regulada;
revisar los ensayos clnicos destinados a restaurar la
bioactividad NO, compactar ROS o antioxidantes deficientes
repletos de una variedad de enfermedades pulmonares;
especular sobre la razn de las respuestas clnicas insuficientes
generales; y proporcionar una visin general de nuevas
estrategias teraputicas actualmente bajo investigacin
diseada para superar las limitaciones con las terapias
actuales.
Informacin general de ROS / antioxidantes en la
produccin de pulmn ROS / RNS de fuentes endgenas y
su papel en las enfermedades pulmonares
Los sistemas oxidantes-antioxidantes endgenos tienen un
papel importante en las enfermedades pulmonares. Especies de
radicales reactivos son ubicuos en la naturaleza, producidos a
partir de fuentes endgenas y exgenas. Orgnulos celulares
como las mitocondrias y peroxisomas son fuentes importantes
de oxgeno reactivo (ROS) y especies de nitrgeno (RNS). En
la cadena de transporte de electrones mitocondrial, los
electrones son desapareados se generan por la fosforilacin
oxidativa, lo que reduce el oxgeno molecular, lo que lleva a la
produccin de anin superxido (O2-).
El superxido se reduce rpidamente a perxido de hidrgeno
(H2O2). Los peroxisomas son orgnulos celulares que
contienen oxidasas y catalasas. Estas enzimas juegan un papel
clave en las vas metablicas normales que contribuyen a la
catlisis de ROS y RNS subproductos, que implican a los

peroxisomas como una fuente principal de estrs oxidativo.


Algunas de las principales fuentes enzimticas de ROS y RNS
incluyen flavoprotenas que producen H2O2 y xantina oxidasa
y las sintasas de xido ntrico que producen O2- y NO. Un
nmero de otras enzimas celulares importantes tales como
nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH) oxidasa,
lipooxigenasas, xido ntrico sintasa endotelial desacoplado
(eNOS), y citocromo P450, contribuyen a la produccin de
ROS / RNS que juegan un papel en las enfermedades
pulmonares. La produccin no enzimtica de especies
reactivas se produce tambin a travs de la oxidacin
catalizada por metales, tales como la reaccin de Fenton (Fe2 +
+
H2O2 Fe3+ + OH- + OH) o reacciones termodinmicas de
NO con O2- para formar peroxinitrito (ONOO-)
La produccin de ROS / RNS de fuentes exgenas y su papel
en las enfermedades pulmonares
La produccin de especies reactivas de fuentes exgenas tales
como las toxinas ambientales y dieta promueven la aparicin
de enfermedades pulmonares. Ejemplos clsicos de la lesin
pulmonar causada por las toxinas ambientales incluyen la
exposicin al paraquat (un herbicida de uso general) y el
consumo crnico de etanol. En intoxicacin por paraquat se ha
demostrado que induce el estrs oxidativo y la expresin
aumentada de transportador de cistina/glutamato, NRF-2
disfuncin mitocondrial regulada, y la inflamacin en el
pulmn. Mientras fenoles dietticos (es decir, resveratrol) han
demostrado que inhiben el estrs oxidativo inducido por
paraquat-, fenoles (curcumina y resveratrol) tambin puede
regular el estrs oxidativo y la inflamacin mediante la
activacin del factor nuclear potenciador-kappa-light-chain de
clulas B activadas (NF-kB) y protena activadora 1 (AP-1). El
consumo crnico de etanol se asocia con una mayor incidencia
de sndrome respiratorio agudo (SDRA), donde un mecanismo
propuesto es la regulacin de la actividad del canal de sodio
epitelial (ENAC) a travs de la modificacin de cistena
inducida por ROS en los pulmones. Otros ejemplos incluyen la
induccin de estrs oxidativo por numerosas toxinas del medio
ambiente debido a la interrupcin en el metabolismo del
citocromo P450 (CYP). El sulfuro de mostaza inhibe la CYP
NADPH reductasa; partculas de escape diesel inducen CYP y
NADPH quinona oxidorreductasa expresin-1, y el factor
nuclear eritroide-2 relacionados factor de 2 (Nrf2)
translocacin nuclear; y arsnico, asbesto, y el tabaco
carcingenos que elevan expresin y la actividad CYP. Estos
cambios afectan a las respuestas inmunes/inflamatorias
pulmonares o contribuyen al desarrollo de cncer de pulmn.
Sistemas antioxidantes

Existen antioxidantes como sistemas enzimticos o no


enzimticos que ayudan a restablecer el equilibrio oxidativo
para mantener la homeostasis celular. Superxido dismutasas
presentes en el citoplasma (SOD1), mitocondrias (SOD2), o
compartimentos extracelulares (SOD3) catalizan la
dismutacin de O2- en oxgeno (O2) y H2O2. Las catalasas,
presentes en el citoplasma y peroxisomas, catalizan an ms la
descomposicin de H2O2 en O2 y agua, mientras
peroxirredoxinas catalizan la reduccin de H2O2. Otra clase
de enzimas en los sistemas de tiorredoxina y glutatin incluye
reductasas y peroxidasas que desintoxican compuestos tales
como ROS y perxidos de lpidos. Estas enzimas se han
demostrado tener funciones de proteccin importantes en
enfermedades pulmonares. Antioxidantes no enzimticos,
presentes de forma endgena o por la ingesta alimentaria, son
compuestos de peso molecular pequeos que eliminan los
radicales libres. De importancia para la hipertensin, SDRA,
asma, fibrosis qustica, enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC), las infecciones y el cncer son: El glutatin
(GSH), un tripptido cisteinil; cido rico, una oxipurina
producida a partir de la xantina/xantina oxidasa; cido
ascrbico (vitamina C), un catalizador redox monosacrido; y
tocoferoles/tocotrienoles (vitamina E), vitamina soluble en
grasa que protege las membranas de los radicales de la
peroxidacin de lpidos.
Funcin fisiolgica - oxidantes y antioxidantes en la

Homeostasis
Sistemas oxidantes-antioxidante endgeno tienen funciones
fisiolgicas importantes en la homeostasis celular y la
adaptacin celular al estrs ambiental. La produccin de ROS
como parte de la explosin respiratoria en las clulas
inflamatorias se ha reconocido desde hace tiempo para
proteger contra la invasin de organismos; las personas con
enfermedad
crnica
granulomatosa
estn
inmunocomprometidas debido a defectos en los leucocitos
para generar O2- a travs de la NADPH oxidasa (gp91phox o
NOX2). El papel del NO como una molcula de sealizacin
biolgica tambin ha sido claramente establecida, con un
papel en el mantenimiento del tono vascular, la
neurotransmisin y la funcin inmune normal. La acumulacin
de nuevos datos implica un papel clave para ROS en vas de
sealizacin importantes en varios procesos incluyendo la
proliferacin, la diferenciacin, la funcin inmune, y
vasoregulacin. Los ejemplos incluyen ROS y 4-hidroxi-2nonenal (HNE) inducida por la proliferacin celular vascular y
la angiognesis, la regulacin de H2O2 madre de mdula
derivada de la mdula y la funcin de clulas progenitoras, la
regulacin de ROS/RNS de la funcin de neutrfilos y
monocitos, y la sealizacin de ROS que regulan tono de los
vasos pulmonares, la funcin vascular de kinasa modulada y
remodelado vascular inducida por estiramiento mecnico.
Funcin
fisiopatolgica
desequilibrio-oxidantes
/antioxidante en la patognesis de la enfermedad
La fisiopatologa del estrs oxidativo se produce cuando hay
un desequilibrio en los sistemas oxidantes-antioxidante. Una
acumulacin de molculas altamente reactivas causa un dao
generalizado a ADN, lpidos, protenas e hidratos de carbono.
Existen mtodos bien establecidos para medir el estrs

oxidativo en los estados de enfermedad, que se muestran, por


ejemplo, por el aumento de productos de la peroxidacin
lipdica, oxidacin del ADN y la formacin de carbonilo de
protenas en el tejido pulmonar. Mientras que la peroxidacin
de lpidos puede ser un marcador de exceso de la produccin
de ROS, lpidos oxidados son tambin potentes molculas de
sealizacin. Isoprostanos, por ejemplo, son subproductos de
la peroxidacin lipdica de la membrana que provocan
broncoconstriccin y las vas respiratorias hiper-respuesta en
el asma, y potente vasoconstriccin en la hipertensin arterial
pulmonar y lesin pulmonar aguda. Ciertos ROS altamente
reactivos estn asociados con oxidativo indiscriminado o
estrs nitrosativo, tales como radical hidroxilo (HO ) o
ONOO-. En contraste, el H2O2, NO, y O2- tienen
relativamente ms larga vida media y objetivos celulares
especficos que les permitan funcionar como molculas de
sealizacin. Aumento o Sostenimiento de la produccin de
estos ROS / RNS promueve alteraciones en la sealizacin
celular responsable de la progresin de la enfermedad. Estas
especies pueden regular la funcin de la enzima incluyendo
quinasas y fosfatasas, la protena G o receptores de tirosina
quinasa, la funcin del canal de iones, y factores de
transcripcin, lo que resulta en un impacto en numerosas vas
aguas abajo.
Descripcin general de la sealizacin redox regulada
Redox vas de sealizacin regulada se reconoce cada vez ms
como un importante mecanismo para regular la funcin
celular. Como las molculas de sealizacin, ROS y RNS
tienen objetivos especficos que imparten sus propiedades de
sealizacin y determinar sus efectos biolgicos. Es bien
establecido que NO activa la guanilato ciclasa mediante la
unin al resto hemo, lo que lleva a un aumento de monofosfato
de guanosina cclico (cGMP) - vasorrelajacin dependiente. El
NO tambin puede conducir a la vasorrelajacin a travs de
mecanismos de cGMP-independientes, por ejemplo, mediante
la inhibicin de los efectos de la serotonina o agonistas alfaadrenrgicos en sus respectivos G-receptores acoplados a
protena para embotar la vasoconstriccin. Tanto ROS y RNS
puede modificar directamente los residuos de cistena
reactivos, lo que representa un mecanismo importante para
sealizacin
redox
regulada.
Modificaciones
postraduccionales incluyen la formacin de disulfuro de
bonos, reduccin, oxidacin, nitrosilacin y glutationilatcion,
que altera la funcin de protenas. Importante para las
enfermedades pulmonares es S-glutationilacin que desacopla
eNOS que regula el tono vascular y S nitrosilacion causadas
por el humo o inflamacin de la va area en el asma crnica.
Consecuencias aguas abajo incluyen la modulacin de una
serie de vas de transduccin de seal celular que perturban la
homeostasis celular. Especies de oxgeno o de nitrgeno
reactivos suelen tener objetivos especficos que son regulados
con fuerza. Las reacciones tambin son generalmente rpidas,
reversibles y se producen en el tejido especfico y
compartimentos celulares. Rutas relevantes para enfermedades
pulmonares incluyen la regulacin de la quinasa y la actividad
fosfatasa en factores de crecimiento y receptores de factores
de crecimiento que afectan a la proliferacin celular del
msculo liso o endotelina-1 que media la vasoconstriccin
pulmonar; la regulacin de factores de transcripcin tales
como el factor nuclear kappaB (NFkB), tumor p53 supresor y

el factor 1-alfa inducible por hipoxia (HIF-1) que controlan


la expresin de genes implicados en la inflamacin vascular
pulmonar y la remodelacin; y la regulacin de los
adaptadores moleculares y acompaantes tales como la
protena de choque trmico 90 (HSP90) interacciones con
eNOS que contribuyen a la disfuncin endotelial asociada a la
hipertensin pulmonar.
NADPH y enzimas GSH-dependientes tambin juegan un
papel importante en la sealizacin redox regulado en las
enfermedades pulmonares. ROS producido por lipoxigenasas
y NOX regular las respuestas pro-inflamatorias en la
inflamacin de las vas respiratorias alrgica, mientras
NADPH: quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) su regulacin
positia es un proceso dependiente de Nrf2 relevante a los
oxidantes derivados de macrfagos implicados en la
patognesis de estrs oxidativo inducido por el ozono, de las
vas respiratorias la inflamacin, y el enfisema. Peroxidasas
GSH, S-transferasa, y GSH reductasa modular y NADP
homeostasis que, cuando se altera, induce las vas de
sealizacin que promueven la inflamacin de las vas
respiratorias en la EPOC y el asma.
Las estrategias para restablecer el equilibrio redox en la
enfermedad humana
Mltiples ensayos clnicos han probado una variedad de
terapias diseadas para restaurar en desequilibrio
oxidante/antioxidante. Estos enfoques estratgicos en trminos
generales se pueden clasificar como agentes que restauran la
bioactividad de NO en la fijacin de NO deficiente ;
bloquear la produccin de NO en el contexto de exceso de
NO ; reemplazar los antioxidantes deficientes, en particular
GSH y no enzimticos antioxidantes como las vitaminas y
micronutrientes;
o
compactar
ROS
(Figura
1).
Proporcionamos ejemplos importantes de ensayos que
representan cada una de estas categoras de enfoques
teraputicos, la mayora de los cuales han finalmente haba
limitado o nulo xito en el tratamiento de pulmn o
enfermedad vascular pulmonar. Proponemos que hay una serie
de problemas generales con los enfoques teraputicos actuales
relacionadas con la dosis y la vida media de antioxidantes
entregados; la orientacin del tratamiento al tejido adecuado o
compartimento celular; la seleccin de los pacientes sobre la
base de la enfermedad en lugar de estado antioxidante; y la
interrupcin de la funcin fisiolgica de los oxidantes.

Figura 1: Los enfoques teraputicos para restaurar el equilibrio redox. 1) Aumentar bioactividad de NO
catalizada por la sintetasa del xido ntrico; 2) la produccin de bloques de ROS mitocondrial producido
por la cadena de transporte de electrones, la NADPH oxidasa, la xantina oxidasa o desacoplado NOS; 3)
Scavange oxidantes txicos mediante la sustitucin enzimtica deficiente y antioxidantes NO
enzimticos, tales como SOD, catalasa, GSH, cido ascrbico, tocoferol y carotenoides.

Estrategias para aumentar bioactividad de NO


Basado en el papel de disregulacin de NO en la enfermedad
vascular pulmonar y la promesa en estudios en animales, una serie de
enfoques teraputicos se han desarrollado para restaurar homeostasis
de NO en el pulmn y circulacin pulmonar NO inhalado
incluyendo (iNO), inhibidores de la fosfodiesterasa, y recombinante
SOD1. ONi se ha estudiado en la hipertensin pulmonar como
vasodilatador pulmonar selectivo, en el SDRA para mejorar la
relacin ventilacin-perfusin, y en recin nacidos prematuros para
prevenir la enfermedad pulmonar crnica. Mientras ONi hace
disminuir la necesidad de terapia de rescate con soporte vital
extracorpreo en recin nacidos a trmino con hipertensin pulmonar
persistente, no mejora la mortalidad. Esta sigue siendo la nica
indicacin actualmente aprobada por la FDA para el iNO. iNO no
logr mejorar los resultados clnicos significativos en otros entornos
clnicos. Tratamiento con ONi para SDRA en pacientes adultos y
peditricos no mostr ningn cambio en los das libres de ventilacin
o los resultados de mortalidad, y en los bebs prematuros, iNO no
pudo influir en el desarrollo posterior de la displasia broncopulmonar
(DBP).
Otra estrategia es el uso de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), tales como
sildenafil, para bloquear el desglose de cGMP, la mejora de la
actividad del segundo mensajero de NO responsable de la relajacin
del msculo liso en las vas respiratorias y la vasculatura. El
sildenafil es un tratamiento aprobado para adultos con hipertensin
arterial pulmonar, aunque su uso en la hipertensin pulmonar
peditrica no se recomienda debido a preocupaciones de seguridad.
La SOD1 recombinante humana tambin ha sido probado como un
medio para aumentar la biodisponibilidad de NO al evitar la
inactivacin del NO por O2-. En los bebs prematuros, SOD
recombinante humano fue ineficaz a mejorar al 28 dia la mortalidad
de infantes, aunque modestamente disminuido despus del desarrollo
de la enfermedad de las vas respiratorias reactivas y posiblemente
disminucin de la retinopata de la prematuridad. En general, a pesar
de la prdida abundante que demuestra la investigacin de la
bioactividad NO en una serie de ajustes, la utilidad clnica de las
terapias actuales disponibles ha sido muy limitado y puede requerir
estrategias

Estrategias para bloquear ROS / RNS produccin


Aunque algunas enfermedades vasculares pulmonares se
asocian a la produccin deficiente NO, otras enfermedades se
caracterizan por la sobreproduccin de ROS o NO, dando
lugar a estrs oxidativo y nitrosativo. Numerosos estudios de
laboratorio de pulmn y la enfermedad vascular pulmonar
demuestran proteccin cuando se realiza la ablacin
produccin de ROS / RNS, por lo tanto esta es otra estrategia
que tambin ha sido considerado en el campo de la
investigacin clnica. Una variedad de inhibidores estn
disponibles que bloquean la produccin de ROS / RNS a
travs de NOX, xantina oxidasa, NOS, o mitocondrias. En el
mbito clnico, el shock circulatorio humano se caracteriza por
el exceso de produccin de NO por la NOS inducible, lo que
contribuye a la hipotensin refractaria-catecolamina. Un
estudio controlado aleatorio multicntrico evalu un inhibidor
de la xido ntrico sintasa no especfico, 546C88 para poner a
prueba su capacidad para mejorar la hipotensin y el rgano
de perfusin. Desafortunadamente, esta estrategia no slo no
protegi, pero en realidad aument la mortalidad en esta
poblacin de pacientes.
Estrategias para compactar oxidantes

Numerosos estudios han abordado el problema del estrs


oxidativo mediante la entrega de terapias antioxidantes
enzimticos o no enzimticos. La N-acetil cistena (NAC) es
quizs el mejor antioxidante estudiado, utilizado por ms de
40 aos y que poseen mltiples efectos antioxidantes. Acta
como un poderoso eliminador directo de los radicales libres,
repone tiendas agotadas de GSH y tambin imparte efectos
antiinflamatorios. A pesar de estos posibles efectos
beneficiosos, los ensayos clnicos utilizando NAC inhalada o
intravenosa no han demostrado beneficio en la mortalidad de
muchas enfermedades como el asma, SDRA, sndrome de
respuesta inflamatoria sistmica o sepsis. Sin embargo, en
algunos estudios, las posibles mejoras en los resultados
clnicos secundarios se observaron con NAC, como una
recuperacin ms rpida en ALI, la mejora de la oxigenacin y
disminucin de la ventilacin, y exacerbaciones menos
frecuentes en la EPOC. Por el contrario, otros estudios han
expresado su preocupacin por los efectos depresores
cardiacos de NAC, sobre todo en pacientes con sepsis. La
utilidad de la NAC en la lesin pulmonar sigue siendo
incierto, sin indicaciones claras para su uso. El barrido de
antioxidantes puede ser aumentado mediante la modificacin
de la nutricin, en especial vitaminas, oligoelementos y
aminocidos especficos que tienen efectos antioxidantes, ya
sea directos, servir como precursores o cofactores para las
enzimas antioxidantes, o apoyar la funcin inmune. Las
deficiencias en varias vitaminas antioxidantes incluyendo zinc
y selenio, y los aminocidos se han observado en estado
crtico pacientes adultos y peditricos, y el grado de
deficiencia a menudo se correlaciona con la gravedad de la
enfermedad, como es el caso de la deficiencia de selenio en la
sepsis grave.
Aunque estos factores dietticos son prometedores, los
objetivos de fcil acceso y fcilmente modificables, los
resultados en los ensayos clnicos han sido en general
desalentadores. Por ejemplo, aunque el meta-anlisis inicial
evaluar mltiples pequeas de ECA de suplementos de
micronutrientes combinacin antioxidante sugiri una mejora
en los resultados, sobre todo los que estn en alto riesgo de
muerte, un estudio posterior controlado aleatorio amplio
mostr dao con la suplementacin con glutamina temprano y
ninguna mejora con antioxidantes en estado crtico pacientes
enfermos. Curiosamente, en este estudio, el subgrupo de
pacientes asignados al azar para recibir el selenio no eran
deficientes en selenio, como se describe en varios otros
estudios.
Por qu han fallado los antioxidantes para curar la enfermedad
pulmonar?
A pesar de abundantes pruebas de que el estrs oxidativo no es mero
epifenmeno de procesos de enfermedad, estos estudios ponen de
relieve la falta de eficacia con el enfoque teraputico actual
antioxidante en numerosos ensayos clnicos. Hay una serie de razones
por las que estas terapias no lograron mejorar los resultados en las
enfermedades pulmonares humanas. Estos se refieren a la seleccin
de la dosis apropiada, la orientacin del antioxidante en el tejido
apropiado o compartimento celular, impacto sobre la funcin
fisiolgica de ROS/RNS, o en su defecto para dar cuenta de factores
genticos o epigenticos o la seleccin de la poblacin de pacientes
apropiada. Vamos a revisar cada una de estas limitaciones y retos de
abajo.
Dosis insuficiente de antioxidantes

La capacidad para administrar la dosis apropiada de antioxidante con


una vida media adecuada plantea el primer desafo. En primer lugar,
se sabe poco sobre los niveles teraputicos especficos de
antioxidantes en la que basar regmenes de dosificacin. En segundo
lugar, debido a la necesidad de aumento compensatorio en
antioxidantes durante los momentos de alta carga oxidativa, un nivel
"teraputico" es probable que sea un objetivo dinmico en funcin del
estado de enfermedad. La orientacin para la ingesta de algunas
vitaminas o nutrientes antioxidantes se proporciona en forma de
cantidades diarias recomendadas. Sin embargo, estos "derechos de
emisin" son pocas probabilidades de alcanzar un nivel
verdaderamente teraputico durante la enfermedad crtica, debido a
los requisitos ms altos debido a las demandas metablicas, absorcin
impredecible de antioxidantes enterales, volumen alterado de la
distribucin debido a la fuga capilar, y el aumento de la produccin
general de ROS / RNS durante la enfermedad crtica. Un tercer
desafo en la entrega de los antioxidantes es la corta vida media de los
antioxidantes endgenos y exgenamente suplementados, como es el
caso con SOD1 recombinante. Esto presenta un desafo significativo
en el desarrollo de terapias enzimticas antioxidantes de modo que
puedan ser no slo es segura y eficaz pero tambin dosificado
adecuadamente.
La entrega de tejido inadecuada
Otra consideracin en antioxidantes en la entrega adecuada es
asegurar la entrega al compartimento de tejido donde se produce
estrs oxidativo. Por ejemplo, es poco probable que la sustitucin de
SOD1 por va intravenosa, con una vida media de slo unos pocos
minutos para restaurar eficazmente y adecuadamente SOD en el
tejido pulmonar. Adems, SOD1, debido a su carga negativa, no se
une a las superficies celulares o bien penetrar tejido, mientras que
SOD3 o la protena quimrica SOD2/3, que estn cargados
positivamente, se unen a la superficie de la clula y la matriz
extracelular que mejora el contenido de tejido y la vida media, que
ofrece una ventaja potencial en ciertos contextos de enfermedades.
Sincronizacin inadecuada de entrega
Adems de la entrega de una dosis antioxidante teraputica y dirigida
a un compartimento especfico de tejidos vulnerables, la entrega de la
terapia antioxidante durante una ventana teraputica es igual de
importante. Mecnicamente, los antioxidantes son ms propensos a
ser beneficiosa si se inicia antes en el curso, antes del desarrollo de
dao tisular irreversible se produce.
La alteracin de la funcin fisiolgica de ROS/RNS
Aunque los antioxidantes proporcionan beneficios al mitigar el dao
causado por el estrs oxidativo, la interferencia con las amplias
funciones fisiolgicas de ROS o RNS de antioxidantes puede ser
daino. ROS modula las funciones tanto fisiolgicas y
fisiopatolgicas en la fagocitosis y la defensa inmune. Por ejemplo,
en un modelo de ratn del sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica, NOX2 result ser de proteccin contra la inflamacin,
lesin pulmonar y mortalidad, mientras que un modelo de ratn de E.
coli peritonitis mostr aumento de la morbilidad y la mortalidad en
los ratones suplementados con vitamina C, GSH y NAC. En
contraste, en un modelo de ratn de la gripe A neumona, la
inhibicin NOX2 result en una disminucin de los ttulos virales,
disminucin de la inflamacin de las vas respiratorias, y la
disminucin de la produccin de ROS con disminucin de la
mortalidad.
ROS / RNS tambin juegan un papel clave en el crecimiento de las
clulas, lo que representa la evidencia reciente de que la terapia
antioxidante puede aumentar el riesgo de cncer en los dos estudios
en humanos y animales. En el beta caroteno y la Retina Eficacia Trial

(intercalacin), los hombres y mujeres con alto riesgo de cncer de


pulmn que recibieron beta-caroteno y vitamina A tuvieron una
mayor incidencia de cncer de pulmn en comparacin con los que
recibieron placebo. En un modelo de ratn de cncer de pulmn, los
ratones suplementados con NAC y vitamina E mostraron un aumento
de la progresin tumoral y disminucin de la supervivencia debido a
la prdida de la expresin de ROS inducida del gen de supresin
tumoral p53. Estos ejemplos demuestran los posibles efectos
perjudiciales sobre importantes procesos fisiolgicos debido al
exceso de eliminacin de ROS.
La falta de consideracin de los factores individuales
La sugerencia de dao potencial con antioxidantes en algunos
pacientes no implica necesariamente que la terapia antioxidante en la
enfermedad pulmonar debe ser abandonada, ms bien, que podemos
necesitar para poner en prctica un enfoque ms individualizado para
el uso de antioxidantes. Este enfoque requiere el conocimiento de las
variaciones genticas individuales en las enzimas antioxidantes, la
regulacin epigentica, y potencialmente perfiles de biomarcadores
que identifican a los pacientes especficos vulnerables al estrs
oxidativo y guan tratamientos especficos para cada paciente.
Polimorfismos y las variaciones genticas en numerosas enzimas
antioxidantes se han descrito. Muchas de estas variaciones alteran la
expresin gnica antioxidante, funcin de la protena antioxidante o
distribucin de las protenas, y el desarrollo y la progresin impacto
de las enfermedades respiratorias. Por ejemplo, en bebs prematuros,
ciertas variaciones en las isoformas de SOD y catalasa son de
proteccin contra el desarrollo del sndrome de dificultad respiratoria
neonatal. En la EPOC, los polimorfismos en los genes relacionados
con la funcin antioxidante de GSH y todas las isoformas de SOD
alteran la susceptibilidad a la EPOC y las enfermedades de impacto
progresin. Las variaciones genticas en las enzimas antioxidantes
tambin se han implicado en la susceptibilidad al asma y la lesin
pulmonar aguda. Curiosamente, un polimorfismo en particular puede
tener el efecto opuesto en riesgo, dependiendo del estado de
enfermedad. Por ejemplo, los polimorfismos en SOD3, tales como el
polimorfismo de nucletido nico R213G, que desplaza la
distribucin de SOD3 desde el tejido a los fluidos extracelulares,
disminuye el riesgo para la EPOC al tiempo que aumenta el riesgo de
enfermedad vascular pulmonar. El conocimiento de los
polimorfismos especficos y variaciones genticas permitira a los
mdicos a los pacientes vulnerables objetivo en particular con la
terapia antioxidante especfica del paciente, en lugar de grandes
poblaciones con una enfermedad particular. Sin embargo, la
viabilidad de un estudio a gran escala que utiliza este enfoque ms
selectivo es difcil, hay pequeos estudios que apoyan la nocin de
que las personas con susceptibilidad gentica al estrs oxidativo
tienen ms probabilidades de beneficiarse de la terapia antioxidante
especfica. Esto fue demostrado por un estudio del SDRA en el que la
NAC no ofrece un beneficio global de mortalidad, sin embargo, en
pacientes seleccionados con un polimorfismo de nucletido nico en
GSH-S-transferasa, NAC mejora la mortalidad.
Nuevos enfoques experimentales
Hay numerosos enfoques prometedores actualmente bajo
investigacin que estn diseados para restaurar ms eficazmente la
bioactividad de NO, bloquear el exceso de la produccin de ROS /
RNS, compactar ROS / RNS, o frente a las variaciones individuales
en los niveles de antioxidantes para mejorar el tratamiento de cncer
de pulmn y enfermedades vasculares pulmonares. Muchas de estas
terapias an se estn probando en el laboratorio en modelos aimales
pertinentes, pero ser la base para el desarrollo de nuevos
medicamentos y el diseo del estudio para el tratamiento de bebs,
nios y adultos con una amplia gama de enfermedades pulmonares.
Esta revisin tiene como objetivo poner de relieve estos conceptos

generales, aunque no es capaz de citar la multitud de investigaciones


importantes en este campo.

Aumentar bioactividad de NO.


Nuevos enfoques para aumentar NO bioactividad una gran
promesa en el tratamiento de enfermedades pulmonares y
vasculares. Estos enfoques incluyen agentes que mejoran la
entrega o la biodisponibilidad de NO , mejorar la
sealizacin NO cGMP-dependiente, o mejorar la actividad
de eNOS.
Una de las preocupaciones con NO entregado en forma de gas
es su alta reactividad con O2 en la fase gaseosa y con O2cuando en la mileau extracelular e intracelular lquido. la
bioactividad de entrega de NO mediante el uso de Snitrosotioles permite la entrega especfica de esta importante
forma bioactiva de NO. Esta ampliamente se ha hecho en el
entorno de laboratorio usando S-nitrosotioles tales como Snitrosocistena, mientras que un agente teraputico potencial
es nitrito de etilo, un gas que en gran parte funciona como un
donante de S-NO. Tambin hay un inters significativo en el
uso teraputico de nitrito para aumentar NO bioactividad.
iNO aumenta la formacin de nitrito, nitrato y S-nitrostioles,
mientras que el nitrito tambin es una formacin de
precursores de promover S-nitrosotioles, lo que puede explicar
sus efectos beneficiosos. Adems de los nuevos inhibidores de
la PDE5, activadores de la guanilato ciclasa tambin estn
bajo investigacin para prolongar la actividad biolgica de
NO. Estrategias que aumenten la eNOS funcionan para
generar NO incluyen la administracin de suplementos de
sustrato o cofactores esenciales, L-arginina, Lcitrulina o
tetrahidrobiopterina (BH (4)). La modulacin de BH (4), un
cofactor esencial en el acoplamiento NOS, tambin se ha
explorado en la que BH (4), BH (4) anlogos y
suplementacin sepiapterina se utiliza para aumentar la
produccin de NO e inhibir la vasoconstriccin inducida por
hipoxia, endotelial pulmonar disfuncin, y la restauracin de
la angiognesis en la hipertensin pulmonar persistente.
Adems, la inhibicin de la arginasa es otra estrategia para
mejorar la disponibilidad L-arginina para eNOS.
Bloquear produccin de ROS/RNS
Otras estrategias para bloquear selectivamente ROS / RNS
produccin por isoformas enzimticas especficas estn siendo
desarrollados experimentalmente. Inhibidores de NOX, tales
como inhibidor de NOX4, se han utilizado para atenuar las
transcripciones de genes implicados en la remodelacin
vascular mediada por la hipoxia y la fibrosis pulmonar en
roedores, y apocinina se ha usado para inhibir la activacin de
la transcripcin redox factores de NFkB y AP-1 y la
produccin de citoquinas pro-inflamatorias TNF-, IL-1, IL6 y en modelos animales experimentales de la inflamacin de
las vas respiratorias en asma. Los estudios tambin han
demostrado que los inhibidores de la xantina oxidasa, tales
como alopurinol, reducen la produccin de nitrotirosina en las
vas respiratorias de los pacientes con EPOC, aunque xido
ntrico exhalado se increment. Potencialmente un inhibidor
especfico NOS2 puede tener beneficio en estados
inflamatorios asociados con estados nitrosativos y prevenir los

problemas observados con el inhibidor de la NOS en general


se ha descrito anteriormente en el ensayo Triumph.
Compactar oxidantes aumentando antioxidante endgeno
Defensas
Un nuevo enfoque es la induccin de antioxidantes catalticos
endgenos, SOD y catalasa, como una terapia antioxidante.
Este enfoque ha sido estudiado en sujetos humanos sanos que
recibieron una composicin de extractos de cinco plantas
medicinales (Protandim). Cada ingrediente ha sido reportado
para aumentar la SOD y la actividad catalasa, mientras que la
disminucin de TBARS en plasma, una indicacin de la
disminucin de la peroxidacin lipdica. El estudio de
Protandim evalu los efectos aditivos de la composicin de
cinco ingredientes, y se demostr que despus de 30 das de
suplementacin TBARS se redujo en un 40%, y SOD despus
de 120 das de eritrocitos aument en un 30% y catalasa se
increment en un 54%. En protandim funcionaba mediante el
aumento de las defensas antioxidantes endgenas Nrf2. El
factor nuclear (derivado de eritroide 2) -como 2, Nrf2, es un
regulador maestro de la respuesta antioxidante-elemento
humano (ARE), que acta como un factor de transcripcin de
los genes de un nmero de enzimas antioxidantes. En
condiciones normales, Nrf2 reside en el citoplasma unido a
Kelch como-ECH-protena asociada a 1 (Keap1) y Cullin3, y
en ltima instancia es ubiquinado y degradado. Como una
respuesta de estrs, residuos de cistena en Keap1
interrumpidos, causando Nrf2 para ser lanzado y trasladar en
el ncleo para unirse a ARE. Cuando se activa Nrf2, los genes
relacionados con antioxidantes implicados en varias
enfermedades pulmonares relacionadas, tales como la
inflamacin pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensin
pulmonar, mal agudo de montaa, y el cncer de pulmn se
expresan. Adems de Protandim, otros agentes teraputicos
aprobados tambin pueden aumentar la activacin de Nrf2.
Las terapias dirigidas
Una mayor comprensin de la fisiopatologa de las enfermedades
pulmonares relacionadas con el estrs oxidativo ha dado lugar al
desarrollo de terapias que tienen potencial para ser ms eficaz y
eficiente por la orientacin compartimentos pulmonares y tipos
celulares especficos. La administracin de agentes teraputicos por
inhalacin para efectos localizados en el pulmn ha sido durante
mucho tiempo un mtodo convencional. En cuanto a dirigir la entrega
de pulmn de antioxidantes, tanto SOD3 recombinante en aerosol y /
3 protena quimrica novela SOD2 entregado intratraquealmente en
roedores mostraron proteccin contra la hiperoxia o hipoxia aguda.
Los recientes progresos en el desarrollo de sistemas vectores de
inhalacin incluyen micro y nanopartculas que muestran
aumentaron, estables o sufrieron liberacin de frmaco encapsulado
en el pulmn, que ofrecen la promesa de la aplicacin de estas
tecnologas al antioxidante entrega al pulmn. Por otra parte, los
avances en la biotecnologa farmacutica ha permitido el desarrollo
de otros sistemas de administracin de pulmn apuntado que se
pueden administrar por va sistmica y terapias antioxidantes
novedosos con la mejora de las capacidades de orientacin en el
pulmn. Protenas anticuerpo conjugado y nanopartculas que se
dirigen a ICAM-1 o PECAM-1 receptores en el endotelio pulmonar

ha sido utilizado para entregar los inhibidores de NOx, SOD y


catalasa para proteger contra el estrs oxidativo en la vasculatura
pulmonar. Otras estrategias de administracin de frmacos modernos
utilizan transportistas redox-sensibles para atacar y liberar frmacos
dentro microambientes redox.
Aprovechamiento de la medicina personalizada
Como se mencion anteriormente, muchos estudios de terapias
antioxidantes pacientes seleccionados grandes grupos de pacientes
que eran todos vulnerables al estrs oxidativo de una enfermedad
pulmonar, pero es plausible que un enfoque ms personalizado y
orientado a la terapia antioxidante utilizando conoce variaciones
genticas en antioxidantes, los cambios epigenticos conocidos y los
perfiles de biomarcadores quiz particulares seran orientar mejor las
terapias especficas del paciente para mejorar los resultados. El
conocimiento de los polimorfismos y las variaciones genticas que
afectan a la expresin antioxidante, funcin y distribucin de tejidos
puede permitir terapia dirigida a las personas adecuadas para repleta
antioxidantes deficientes. Otro enfoque para orientar mejor terapias
antioxidantes es utilizar perfiles de biomarcadores disponibles para
adaptar la terapia especfica. Existen mltiples marcadores
mensurables de tanto estrs oxidativo y la actividad de la enzima
antioxidante. Es evidente que hay ningn beneficio en el aumento de
las defensas antioxidantes si no son deficientes, y no puede ser de
hecho dao, como se discuti anteriormente. Aunque hay retos con
este enfoque, el conocimiento de antioxidantes particulares o
marcadores particulares de estrs oxidativo es probable llegar a ser
clnicamente relevante y guiar la terapia. La aplicacin de xido
ntrico exhalado (ENO) mediciones proporciona un ejemplo de cmo
este enfoque puede ser til. Mediciones no invasivas de eNO reflejan
alteraciones en NO y la inflamacin. En el asma, donde eNO ha
sido ms bien estudiado, elevaciones en eNO se correlacionan con el
grado de inflamacin de las vas respiratorias y la hiperreactividad
bronquial, y ayuda el uso de gua de medicamentos de control del
asma. En la enfermedad de clulas falciformes, eNO se correlaciona
inversamente con el grado de obstruccin severa de las vas
respiratorias y la hipertensin pulmonar, as como las enfermedades
pulmonares inflamatorias incluyendo fibrosis qustica (FQ) y no CF
bronquiectasias relacionadas, displasia broncopulmonar, y
bronquiolitis. Otros biomarcadores de estrs oxidativo pueden ser
evaluados a travs de los condensados del aliento exhalado y esta es
un rea de investigacin activa que pueden guiar a otras terapias
antioxidantes. En conclusin, un desequilibrio entre la produccin de
ROS / RNS y capacidades de barrido a travs enzimticos y no
enzimticos defensas est implicado en diversas pulmn y
enfermedades vasculares pulmonares. El enfoque teraputico para
tratar el estrs oxidativo se ha encontrado con las principales barreras
que proponemos se complica por la prestacin inadecuada del
antioxidante adecuado en la concentracin correcta al tejido
apropiado o compartimento celular. Ahora est claro que desde ROS /
RNS son molculas biolgicas sealizacin crticos esenciales para la
homeostasis celular y la adaptacin al estrs, barrido indiscriminado
de estas molculas puede disminuir los niveles de ROS, pero en
realidad empeora el proceso de la enfermedad mediante la
interrupcin de las funciones celulares normales. Adems, como la
medicina personalizada evoluciona, ser esencial tener en cuenta los
factores genticos o epigenticos individuales que afectan el sistema
oxidante / antioxidante para guiar la terapia ms adecuada. Nuevos
agentes teraputicos traer interesantes oportunidades para aprovechar
los nuevos conocimientos y utilizar terapias especficas dirigidas y de
pacientes en el futuro para el tratamiento de pulmn y las
enfermedades vasculares pulmonares.