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Estudios de estabilidad de

medicamentos
Tema 18
Tecnologa farmacutica II

Estudios de estabilidad de medicamentos


INDICE
Estabilidad
-.Fsica
-.Qumica
-.Biofarmacutica
Ensayos de estabilidad producto terminado
Tipos
Aspectos cinticos
Diseo de los ensayos

La estabilidad de frmacos incluidos en formulaciones depende


de dos aspectos diferenciados
1.- Alteraciones de carcter qumico que puede sufrir el p.a.
(afectan a la dosis, formacin de productos txicos)

2.- Cambios de naturaleza fsica o modificaciones galnicas


que puede experimentar la formulacin
(afectan a las propiedades organolpticas o la BD)

Los estudios de estabilidad farmacutica estn relacionados con el


perodo de validez de la formulacin (fecha de caducidad) que es el
tiempo para el cual se garantiza el 90% de la dosis incluida.
Se trata de buscar formulaciones cuyo perodo de caducidad sea lo ms
largo posible para rentabilizar el proceso de fabricacin (industrial).

Estudios de estabilidad de medicamentos


FACTORES
Humedad
Temperatura
pH
Luz
Aire (O2)

CAMBIOS QUMICOS
Hidrlisis
Oxidacin
Fotodegradacin
Polimerizacin

CAMBIOS FSICOS
Caractersticas organolpticas
Biodisponibilidad
(cantidad y/o velocidad)

DOSIS

CINTICA DE DEGRADACIN

M0

lnM

lnM0

-K

M = Mo K. t

Velocidad constante

lnM = lnMo K1. t

Velocidad depende de la concentracin

Cintica de degradacin de un producto


Permite obtener un periodo de validez provisional
Si cintica de orden cero

Si cintica de primer orden

M = Mo K. t

M = M 0 e K1t

0,9 Mo = Mo K. t90%
K. t90% = Mo-0,9 Mo
T90% = 0,1/K

0,9M 0 = M 0 .e K1t

0,9 = e K1t

Ln0,9 = K1t

T90% = Ln 0,9 K1
T90% = 0,105 K1

ESTABILIDAD FSICA
(De especial inters en formas slidas)
Efecto de
Humedad
Temperatura
Luz
Sobre las siguientes caractersticas galnicas:
Aspecto
Peso
Dureza
Friabilidad
Disgregacin
Mediante las siguientes tcnicas:
Difraccin de rayos X, Calorimetra diferencial, Microscopa electrnica
de barrido, Porosimetra, etc.
Permiten conocer las modificaciones estructurales
que se producen durante el almacenamiento

ESTABILIDAD BIOFARMACUTICA
Ensayos de disolucin in vitro
-. Permiten comprobar si la cantidad y velocidad de cesin del
frmaco desde la forma farmacutica se ha modificado en el
transcurso del tiempo.
-. De particular relevancia para formulaciones de liberacin
controlada

a.- Dosis elevadas de frmaco con liberacin programada


b.- Modificaciones en la formulacin que afectan a la velocidad de
liberacin (aumentando o disminuyendo)

Elevado riesgo de intoxicacin o ineficacia

Estudios de estabilidad de medicamentos


Objetivo
Proporcionar evidencia documental de cmo la calidad de un
medicamento vara con el tiempo bajo la influencia de diversos
factores experimentales como temperatura, humedad y luz y
establecer un tiempo de caducidad y unas condiciones de
almacenamiento recomendadas.
ICH

Zonas climticas
Zonas climticas del mundo en funcin de la temperatura y
humedad ambientales
Zona I
Moderado

T 21C
Humedad 45%

Zona II
Mediterrneo

Zona III
Caliente/seco

T 25C
Humedad 60%

T 30C
Humedad 35%

Zona IVa
Caliente/hmedo

T 30C
Humedad 70%

Zona IVb
Caliente/muy hmedo

T 30C
Humedad 75%

Condiciones estudios a largo plazo en funcin de las zonas


climticas

Zona Climtica

Condiciones ensayo estabilidad a largo plazo


T

% Humedad

Zona Climtica I
(clima moderado)

21C 2C

45% RH 5% RH

Zona Climtica II
(subtrpico y
mediterrneo)

25C 2C

60% RH 5% RH

Zona Climtica III


(caluroso-seco)

30C 2C

35% RH 5% RH

Zona Climtica IVa


(caluroso-hmedo)

30C 2C

65% RH 5% RH

Zona Climtica IVb


(caluroso-muy hmedo)

30C 2C

75% RH 5% RH

PLANIFICACIN DE LOS ESTUDIOS DE


ESTABILIDAD
Preformulacin
Influencia de todos factores
que afectan a la estabilidad
qumica
Compatibilidad con
excipientes.
Estabilidad durante las
fases de fabricacin

Producto terminado
Estabilidad qumica
Estabilidad fsica
Estabilidad biofarmacutica
Periodo de caducidad

Estabilidad acelerada
Estabilidad a largo plazo (tiempo real)
Estabilidad en uso

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


TIPOS
Acelerada
Conseguir un incremento de la velocidad de degradacin qumica y los cambios
fsicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamiento extremas
Objetivo: predecir el periodo de validez en condiciones normales reduciendo el
tiempo de ensayo.

Tiempo real (largo plazo)

El objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas de


conservacin del producto una vez comercializado. Duracin mnima 12 meses que
deben continuarse el tiempo suficiente para cubrir el periodo de validez propuesto.

En uso

Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir o son multidosis.


Periodo de validez una ver reconstituido o una vez abierto el envase

ENSAYO DE ENVEJECIMIENTO QUMICO ACELERADO


-. Se basa en la relacin que se establece entre la temperatura y
la constante de velocidad de degradacin de un producto
(definida por la ecuacin de Arrhenius)

k = A exp(-Ea/RT)
ln k = ln A Ea/RT

k :Constante de velocidad de degradacin


A :constante
Ea: energa de activacin de la reaccin qumica
T: temperatura en grados kelvin (t C + 273.16C).
-R: constante universal de los gases. Su valor es
8,3143 JK-1mol-1

-. Si se conoce el valor de K para varias temperaturas se puede


obtener, mediante un anlisis de regresin lineal, el valor de K
para la temperatura ambiental (25C).
-. Conocido el valor de K se puede calcular el tiempo de
caducidad o tiempo que garantiza el 90% de la dosis

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


Periodo de validez provisional
Es aquel que se establece al otorgarse la inscripcin en el registro a
partir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a
tiempo real (mximo 2 aos)
Periodo de validez definitivo
Es aquel que se aprueba en la etapa postregistro para confirmar o
ampliar el periodo de validez provisional a partir de los resultados
obtenidos en los estudios de estabilidad a largo plazo (mximo 5
aos)

PLANIFICACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD


PRODUCTO TERMINADO
Desde 1998 normativa ICH que unifica los requisitos respecto a los estudios de
estabilidad exigidos en las zonas climticas I y II
(Unin Europea, Estados Unidos y Japn).
Normativa actualizada peridicamente de forma consensuada en las reuniones
correspondientes de la Comisin (ICH).
La normativa actual

ICH Q1A R(2)(20 de Febrero de 2003)

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASO GENERAL

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


FRECUENCIA DEL ANLISIS

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


ENSAYOS EN CONDICIONES INTERMEDIAS
Los ensayos de estabilidad en condiciones intermedias se realizarn en el
caso de que se detecten cambios significativos en la formulacin durante
los 6 primeros meses del ensayo acelerado (exigencia de la EMA para la
aprobacin de la comercializacin de un producto).
Cambios significativos
-Reduccin de la cantidad de frmaco 5%
-Aparicin de productos de degradacin en % al permitido
-No cumplimiento de las especificaciones establecidas para el tipo de
formulacin (pH, dureza, friabilidad, punto de fusin)
-No cumplimiento de las especificaciones respecto a test de disolucin in
vitro
Condiciones de almacenamiento recogidas en la gua ICH, intermedias entre
las de los estudios de estabilidad acelerada y los estudios a largo plazo.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PRODUCTO TERMINADO


Requisitos de estabilidad exigidos para el registro y comercializacin
de un nuevo medicamento:
1.- Resultados del ensayo de estabilidad acelerada.
2.- Datos parciales del ensayo de estabilidad a largo plazo.
Realizados con al menos tres lotes (al menos dos lotes obtenidos a
escala de planta piloto o superior).

BIBLIOGRAFA

-. European Medicines Agency. ICH Topic Q 1 A (R2) Stability Testing


of new Drug Substances and Products. 3 February 2003.

-. Aulton M.E., Taylor MG The design and manufacturing of


medicines. 2013. 4 Edicin. Ed. Elsevier.