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ENCEFALOPATA MITOCONDRIAL, ACIDOSIS LCTICA Y

EPISODIOS STROKE LIKE (MELAS)


1. DEFINICIN:
El sndrome MELAS es un desorden neurodegenerativo progresivo,
caracterizado por miopata mitocondrial (M), encefalopata, (E),
acidosis lctica (LA) y episodios tipo stroke-like (S). En su origen
aparece un amplio espectro de mutaciones, tanto en la codificacin
proteica como en la sntesis gentica, localizndose el fallo, en el 80%
de los casos, en una transicin del nucletido adenina en la
posicin 3243 por un nucletido de guanina, lo que provoca una
mutacin del ADNmt, que afecta concretamente al ARNt codificante
de leucina.
El sndrome MELAS es un desorden multisistmico de herencia
materna causado por mutaciones en DNA mitocondrial, tiene una
incidencia de 16.3/100 000 casos, la causa de este sndrome es la
sustitucin de A por G en el gen tRNALeu en el nuclotido 3243,
mutacin que se presenta hasta en el 80% de los pacientes.
2. FISIOPATOLOGIA:
La cadena respiratoria est formada por 4 complejos proteicos
(numerados del I al IV), por los que van a transitar los electrones desde
el NADH y FADH2 hasta su incorporacin al oxgeno para formar agua; y
dos complejos transportadores que se encargan del transporte de
electrones entre los complejos proteicos.
Todos los complejos proteicos tienen en comn el poseer un centro
metlico, que en el caso de los complejos I, II y III es sulfofrrico
mientras que en el complejo IV es de cobre.
El trnsito de los electrones a travs de los diferentes complejos
proteicos de la cadena respiratoria genera un potencial REDOX que
se utiliza para crear un gradiente de protones entre el espacio
intermembrana y la matriz mitocondrial, en el que los protones
pasan a dicho espacio. El retorno a la matriz de los protones a
favor de gradiente a travs de la ATP sintasa, produce cambios
en la configuracin espacial de sta, lo que posibilita la fosforilacin
del ADP y produccin de ATP.
Los COMPLEJOS I, III Y IV atraviesan la membrana mitocondrial
interna y participan en el paso de protones desde la MATRIZ
MITOCONDRIAL AL ESPACIO INTERMEMBRANA, mientras que el
COMPLEJO II SLO CONTACTA CON LA MATRIZ MITOCONDRIAL e
interviene en el Ciclo de Krebs aportando la enzima succinato
deshidrogenasa, que facilita el paso de succinato a fumarato y la
consiguiente reduccin del FAD+ a FADH2. Cada complejo cumple con
otras funciones. As el complejo IV recibe y almacena los
electrones cedidos por el complejo III, para entregarlos
adecuadamente al oxgeno y formar agua, mientras el complejo III
posibilita
la
interrelacin
con
los
otros
complejos
transportadores dependientes de la CoQ y CytC-cardiolipina.
Como decamos anteriormente, la cadena respiratoria se completa
con dos complejos trasportadores, uno dentro de la membrana
interna, de naturaleza lipdica: CoQ y que se encarga del
transporte de electrones desde los complejos I y II al III y otro,

de naturaleza proteica con centro frrico, ubicado en el espacio


intermembrana:
CytC-cardiolipina,
que
se
encarga
del
transporte de electrones desde el complejo III al IV.
CUANDO LA CESIN DE ELECTRONES ENTRE LOS COMPLEJOS NO
ES ADECUADA, SE PRODUCEN ROS (radicales libres).

3. DIAGNOSTICO:
Se debe realizar una historia clnica detallada y una exploracin
completa.
MANIFESTACIONES CLNICAS:
El sndrome MELAS es caracterizado por retraso en el
crecimiento, epilepsia parcial o generalizada y episodios de
stroke-like manifestados con hemipleja y hemianopsia.

Las pruebas bioqumicas no siempre son informativas, y la


obtencin de resultados normales no descarta la presencia
de una enfermedad mitocondrial y por ello, en ocasiones, se
requieren pruebas dinmicas que pongan de manifiesto la alteracin
del metabolismo energtico

A. ESTUDIOS BIOQUMICOS INICIALES:


1. ANLISIS BASAL DE METABOLITOS - LACTATO, PIRUVATO
Y
CUERPOS
CETNICOS
(HIDROXIBUTIRATO
Y
ACETOACETATO) EN SANGRE:
- El
signo
bioqumico
fundamental
es
la
hiperlactacidemia.
La relacin lactato/piruvato se suele encontrar
aumentada en pacientes con defectos de la cadena
respiratoria mitocondrial; si se halla descendida, se
debe sospechar defectos del complejo piruvato
deshidrogenasa.
- DETERMINACIN DE CPK, COQ10, ALFA-TOCOFEROL,
URATO,
AMONIO,
BIOTINIDASA,
AMINOCIDOS
(ALANINA)
Y
CARNITINA
(LIBRE,
TOTAL
Y
ACILCARNITINAS) EN PLASMA Y/O SUERO:
Estas determinaciones se pueden realizar en la
primera fase del estudio, ya que nos permitirn
confirmar la presencia de una hiperlactacidemia
verdadera e iniciar el diagnstico diferencial con
otras entidades que pueden causar hiperlactacidemia
(deficiencia de biotinidasa, acidemias orgnicas).
La determinacin de timidina en sangre es un test
diagnstico que se debe realizar en pacientes con
sntomas neurogastrointestinales (MNGIE), cuando se
sospecha un dficit de timidina fosforilasa.
- ANLISIS
DE
METABOLITOS
EN
LQUIDO
CEFALORRAQUDEO (LCR):
Es recomendable realizarlo cuando los metabolitos
sricos son normales y/o el cuadro clnico es de
afectacin central: se puede cuantificar protenas,
glucosa, lactato, piruvato, aminocidos y folato. En
algunas entidades, su estudio es muy importante
para orientar el diagnstico (enfermedad de KearnsSayre).
2. PRUEBAS DINMICAS:
-

PRUEBA DE SOBRECARGA DE GLUCOSA:


Tras administrar 75 gr. de glucosa, se determina en
condiciones basales y una hora post-sobrecarga la
concentracin de lactato, piruvato, cuerpos cetnicos
y aminocidos en sangre y el perfil de cidos
orgnicos en orina. EL FUNDAMENTO DE ESTA
PRUEBA ES EL DE REVELAR DEFECTOS DEL
METABOLISMO ENERGTICO MITOCONDRIAL que en
condiciones basales no se observan, y que se
manifiestan principalmente con AUMENTO DEL
LACTATO Y DE LA ALANINA TRAS LA SOBRECARGA.
Los Pacientes Con Enfermedad Mitocondrial Pueden
Mostrar Un Aumento De Lactato superior a los lmites
de referencia por edad (2-2,5 mmol/L), dato que nos

indicar la necesidad de continuar con otros estudios


diagnsticos.
PRUEBA DE ESFUERZO, CON DETERMINACIN DE CPK,
LACTATO, PIRUVATO Y AMINOCIDOS (ALANINA)
BASAL Y POST-ESFUERZO Y CIDOS ORGNICOS EN
ORINA BASAL Y POST-ESFUERZO: Es una prueba ms
difcil de estandarizar, especialmente respecto al tipo
e intensidad de ejercicio a realizar, ya que el umbral
anaerbico de cada paciente es diferente.

3. ESTUDIO DEL METABOLISMO ENERGTICO EN CLULAS


MONONUCLEARES: Determinacin de la funcin de la cadena
respiratoria mitocondrial en clulas mononucleares por medio
del anlisis del consumo de oxgeno (polarografa). Esta prueba
tiene la ventaja de que valora el metabolismo energtico
en fresco, pero su realizacin e interpretacin es difcil, por lo
que su utilizacin est restringida a laboratorios con amplia
experiencia en el tema.
B. EXMENES CLNICOS COMPLEMENTARIOS:
1. ESTUDIOS OFTALMOLGICOS:
- Fondo de ojo: deteccin de posible atrofia ptica o
retinitis pigmentaria. Estas alteraciones pueden aparecer
hasta en el 75% de los casos, dependiendo de la etapa
evolutiva. - Agudeza visual y campimetra. Se aconseja ante
la sospecha de un LHON (atrofia ptica de Leber).
- Motilidad ocular: Se explora detenidamente en la CPEO
(oftalmopleja externa progresiva crnica) y en el sndrome
de Kearns-Sayre.
2. ESTUDIOS NEUROFISIOLGICOS:
- Electromiografa
y
Velocidad
de
Conduccin:
determinar
si
existe
afectacin
perifrica,
neuroaxonal o desmielinizante, de motoneurona
anterior y muscular.
- Potenciales Evocados Auditivos y Visuales: En la
mayora de los casos se hallan afectados y permiten un
seguimiento de la evolucin de la enfermedad en controles
sucesivos.
- Electrorretinografa:
se
debe
realizar
siempre,
especialmente cuando se sospecha una retinitis
pigmentaria (puede detectar la retinopata antes que sea
visible en el fondo de ojo, especialmente en el NARP
(sndrome de neuropata, ataxia y retinitis pigmentaria) y en
el sndrome de Kearns Sayre.
- Electroencefalograma con registro de vigilia y sueo:
objetiva las lesiones en el SNC, la existencia de anomalas
electroencefalogrficas y epilepsia. Con la poligrafa
registramos las mioclonas especialmente en el MERRF

(sndrome de epilepsia mioclnica y fibras rojo rasgadas), y


podemos evaluar si las mioclonas son de origen central o
bien espinal. El ritmo de base se va deteriorando con la
evolucin de la enfermedad.
3. NEUROIMAGEN:
- La
resonancia
nuclear
magntica
craneal
convencional (rnm): nos pone de manifiesto las lesiones
hiperintensas en ncleos de la base y tronco en el
sndrome de Leigh. Las lesiones vasculares agudas
especialmente de los lbulos occipitales son
caractersticas del MELAS (encefalomiopata mitocondrial
con acidosis lctica y episodios de strokelike). La atrofia
cerebral y/o cerebelosa puede aparecer con carcter
evolutivo en el curso de la enfermedad. La presencia
de anomalas difusas de la sustancia blanca central
son caractersticas del Kearns-Sayre y del dficit del
Complejo-II de la cadena respiratoria.
- La RNM craneal con espectroscopa: valora adems la
presencia de cido lctico, el grado de mielinizacin y
la prdida neuronal. Esta tcnica determina adems la
concentracin de colina, creatina y acetil-L-aspartato, que
es un buen marcador de la viabilidad celular.
- La realizacin del TAC craneal se recomienda si se
sospecha la presencia de calcificaciones (KearnsSayre y MELAS).
- *Con la aplicacin de estas pruebas, se detecta una
frecuencia de alteraciones en el 80% de los
pacientes, dependiendo del tiempo de evolucin de la
enfermedad.
4. TEST DE EVALUACIN COGNITIVA:
- En las formas clnicas con posible deterioro cognitivo es
importante realizar un estudio neuropsicolgico por
medio del Test de WISC-R y otros, o bien en nios
menores de 6 aos por medio de un test de desarrollo
(Baby-Bender, Llevant).
5. ESTUDIOS EN OTROS RGANOS O SISTEMAS:
- La
determinacin
del
metabolismo
energtico
muscular se puede evaluar con Resonancia magntica
y espectroscopia con 31P, midiendo la relacin
fosfocreatina (PCr)/ fosfato inorgnico (Pi) en reposo, con el
ejercicio y durante la recuperacin. En pacientes con
enfermedad mitocondrial, la relacin PCr/Pi es baja
en reposo, desciende mucho con el ejercicio y presenta
una recuperacin muy lenta.
- Estudio ORL: se debe descartar una hipoacusia y
realizar una audiometra, valorando la necesidad de colocar
audfonos o implantes cocleares si la lesin es de origen
coclear (MERRF, MELAS, NARP, Kearns-Sayre).

Estudio endocrinolgico: Abarca varios aspectos, de los


que destacamos:
_ Somatometra en cada control ante cualquier anomala se
realizaran los estudios pertinentes.
_ El estudio de una posible diabetes y del hipoparatiroidismo
se realiza siempre que los signos clnicos lo aconsejen
(Pearson, Kearns-Sayre, MELAS etc.).
_ El Test de ACTH: para valorar la respuesta de cortisol
se suele realizar al principio del seguimiento del paciente. Si
el paciente se descompensa, se recomienda analizar el
cortisol en ese momento para poder aplicar si se precisa,
tratamiento con corticoides.
_ Estudio nefrolgico: Es preciso realizar una funcin renal
completa, que incluya determinaciones en orina de 24 horas
y exploracin de la filtracin glomerular y de todas las
funciones tubulares. Con estas pruebas, se puede
detectar un sndrome de Fanconi u otras anomalas
ms sutiles que pasaran desapercibidas con estudios
ms sencillos (Kearns-Sayre, Pearson, MELAS).

C. DIAGNSTICO HISTOLGICO:
Actualmente, la investigacin histolgica de los trastornos
mitocondriales se basa en la utilizacin de distintas tcnicas:
1. Morfolgicas, como el mtodo del tricrmico modificado
de Gmori.
2. Histoqumicas, como la tincin para la succinato
deshidrogenasa, citocromo c oxidasa y tincin simultnea
de ambas.
3. Estudios con fluorescencia, con cationes lipoflicos
fluorescentes (rodamina 123 y JC-1) y el rojo Nilo, para
diferenciar las FRR del acmulo de lpidos.
4. Estudios inmunohistoqumicos, utilizando distintos
anticuerpos contra subunidades de los complejos de la
cadena respiratoria y anticuerpos anti-ADN, en los estudios
de deplecin del ADNmt.
5. Tcnicas de hibridacin in situ, con sondas especficas,
para valorar distintas mutaciones en el ADNmt a nivel de
fibra.
A
nivel
de
cerebro
existen
varios
hallazgos
caractersticos:
1. Microcefalia y dilatacin ventricular, asociadas a veces
con agenesia del cuerpo calloso, desplazamiento ectpico
de las olivas y cavitacin de los ganglios basales.
2. Lesiones simtricas bilaterales de los ganglios de la base,
tlamo, tronco y cerebelo, caractersticos del sndrome de
Leigh. A nivel microscpico, existe una prdida de neuronas,
desmielinizacin, astrocitosis y proliferacin vascular
3. Encefalomalacia multifocal, usualmente a nivel del
cortex cerebral posterior, caracterstica de los
pacientes con MELAS

4. Encefalopata espongiforme, predominantemente en la


sustancia blanca, tpica de pacientes con KSS.
D. DIAGNSTICO BIOQUMICO:
Las biopsias ms frecuentes son la de piel (cultivo de
fibroblastos) y la de msculo, aunque se puede plantear la
obtencin de otros tejidos tanto en biopsia como en necropsia
(hgado, rin, endocardio, tejido cerebral).
- Biopsia de piel: Se obtiene para cultivo de fibroblastos, y
se debe iniciar el cultivo en un plazo mximo de dos das. La
biopsia de piel se recoge en medios especiales (medio
HANS), y hasta el momento del cultivo en laboratorios
especializados, se debe procesar a temperatura ambiente
(conservacin y envo).
- Biopsia de msculo. Es el tejido que hoy en da aporta
ms informacin. Se practicar siempre que sea posible en
fresco para poder realizar los estudios bioqumicos el mismo
da de su obtencin (especialmente si se sospecha una
deficiencia del complejo-V). Si esto no es posible, se
recomienda dividirla en dos partes: una, de al menos 100
mg, se congelar inmediatamente a 80C (para estudios
de actividad enzimtica y DNA) y la otra se procesar en el
Laboratorio de anatoma patolgica para estudios
histolgicos (tambin se congela a 80C).
E. Estudios bioqumicos del metabolismo energtico en
msculo, fibroblastos, hgado, y otros tejidos:
- En fresco: determinacin de la actividad de las enzimas
que intervienen en la fosforilacin oxidativa mitocondrial,
mediante mtodos polarogrficos que valoran la oxidacin
de sustratos; de la sntesis de ATP y del consumo de
oxgeno. Un descenso de cualquiera de estos
parmetros es muy indicativo de enfermedad
mitocondrial. La utilizacin de estos mtodos en biopsia
muscular es limitado, pues se requiere gran cantidad de
tejido, a fin de aislar mitocondrias y que la extraccin se
realice en el centro especializado donde se har el estudio.
- En muestra congelada: determinacin de las actividades
enzimticas del metabolismo del piruvato y de la cadena
respiratoria
mitocondrial,
mediante
mtodos
espectrofotomtricos en homogenado de tejido enriquecido
en la fraccin mitocondrial. Determinacin de la
concentracin de coenzima CoQ en msculo y otros tejidos.
Este tipo de estudios son los ms frecuentes, y en
algunos casos, son prcticamente diagnsticos
(deficiencias de las actividades enzimticas en varios
tejidos, deficiencia de coenzima CoQ). Preferentemente, se
han de realizar mtodos que midan la actividad de los
complejos individualmente, realizando tambin la valoracin
conjunta de las actividades de los complejos I+III (NADHcitocromo c reductasa) y II+III (succinato-citocromo c

reductasa). Por ltimo, conviene normalizar los resultados


de la actividad de cada complejo por la actividad de citrato
sintasa, que es un indicador del nmero de mitocondrias y
permite corregir la actividad enzimtica en funcin del
grado de proliferacin mitocondrial.
Los dficits aislados de los complejos I, III y IV pueden
ser debidos a mutaciones en genes nucleares,
especialmente si la historia familiar es compatible con un
patrn de herencia autosmico recesivo. Sin embargo,
tambin pueden ser debidos a mutaciones en genes
del ADNmt codificantes de protenas, tanto en
pacientes sin historia familiar como en pacientes con
evidencias de herencia materna. El dficit de complejo II
es bastante infrecuente, y el patrn de herencia es
siempre mendeliano. Los dficits combinados de los
complejos I, III y IV (todos ellos con alguna subunidad
codificada por el ADN mitocondrial) se asocian,
frecuentemente, a alteraciones de la sntesis proteica
mitocondrial y se relacionan, en la mayora de los casos,
con alteraciones del ADNmt. Puede tener un origen
primario (mutaciones en los ARNt, ARNr y deleciones
nicas del ADNmt) o secundario, por alteraciones en genes
nucleares que regulan la comunicacin intergenmica
(deleciones mltiples y deplecin del ADNmt).
F. DIAGNSTICO GENTICO:
El primer paso es investigar la presencia de mutaciones del ADN
mitocondrial, que aunque codifica muy pocas protenas de la
cadena respiratoria, es responsable de un elevado nmero de
deficiencias de actividad de la misma. Para su estudio, se deben
escoger los tejidos ms afectados, ya que en ellos es ms
probable que puedan detectarse proporciones sustanciales de
mitocondrias mutadas. Se investiga la existencia de:
- Mutaciones puntuales.
- Deleciones.
- Duplicaciones.
- Deplecin del ADNmt.
*Cuando existe una sospecha clnica de un sndrome concreto
(sndromes MERRF, MELAS, NARP, Leigh, Pearson, sordera no
sindrmica), es posible realizar un despistaje previo de la
presencia de las alteraciones genticas ms frecuentes en
el ADNmt asociadas a los mismos. En el caso de que estas
mutaciones resulten negativas ser necesario, en la mayora
de los casos, realizar una biopsia muscular, a fin de realizar
otros estudios, bioqumicos e histolgicos que orienten el
diagnstico y el futuro estudio gentico.

4. PRONOSTICO: En cuanto al pronstico de la enfermedad, la edad


media del fallecimiento es alrededor de los 34 aos, y las causas de
mortalidad ms frecuentes las mdicas (fracaso cardiopulmonar,
embolismo pulmonar, fracaso renal, alteraciones metablicas) frente a
las complicaciones neurolgicas (estatus epilptico).
5. TRATAMIENTO:
- La conducta mdica debe estar dirigida a mejorar la
calidad de vida de los pacientes.
- El tratamiento metablico a estos pacientes incluye:
creatina, coenzima Q, riboflavina, nicotinamida,
tiamina, vitamina E, vitamina C y L-carnitina.
- El tratamiento de este cuadro se basa por una parte en
medidas
preventivas
de
la
acidosis
lctica
desencadenada en situaciones de elevado gasto energtico
o precipitadas por frmacos y, por otra parte, en un
tratamiento farmacolgico paliativo con coenzimas
respiratorias o frmacos que suplen el dficit en la
fosforilacin oxidativa.
- Tambin est en estudio el empleo de bicarbonato
intravenoso y corticoides en la fase aguda del ictus.

Dado el carcter crnico, degenerativo y grave de la


enfermedad, con compromiso multisistmico, los
pacientes afectos, a menudo, precisan ingreso en una
Unidad de Medicina Intensiva para el correcto manejo
de
cuadros
de
insuficiencia
respiratoria,
anormalidades
metablicas
y
alteraciones
neurolgicas que complican el curso de las miopatas
mitocondriales.